1、国家食品药品监督局药品审评中心 原副主任、研究员 孔英梅 化学药品药学研究的技术要求及化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写常见问题分析和申报资料的编写 注册分类：注册分类：幻灯片1 1 注册分类及申报资料项目要求 资料分类资料分类资料资料项目项目注册分类及资料项目注册分类及资料项目 1 12 23 34 45 56 6综述资料综述资料+药药学学研研究究资资料料7 7+8 8+*5 5+*5 5*5 59 9+-+1010+119119+1212+1515+药理毒理药理毒理研究资料研究资料16-2716-27临床研究临床研究资资 料料28322832+幻灯片1.11.1 *5
2、 5的要求的要求 国产原料药：国产原料药：1 1、原料药生产企业的营业执照；、原料药生产企业的营业执照；2 2、药品生产许可证；、药品生产许可证；3 3、药品生产质量管理规范认证证书；、药品生产质量管理规范认证证书；4 4、销售发票；、销售发票；5 5、检验报告书；、检验报告书；6 6、药品标准等。、药品标准等。进口原料药：进口原料药：1 1、进口药品注册证或者医药产品注册证；、进口药品注册证或者医药产品注册证；2 2、口岸药品检验所检验报告书；、口岸药品检验所检验报告书；3 3、药品标准等。、药品标准等。幻灯片1.21.2幻灯片1.1.2.32.3根据国食药监济根据国食药监济20033672
3、003367号文号文 关于原料药合法来源问题：单独申请制剂注册的除关于原料药合法来源问题：单独申请制剂注册的除提交幻灯片提交幻灯片1.21.2中提及证明外，使用国产原料药的申请中提及证明外，使用国产原料药的申请人还应当提供与该原料药生产企业签订的经公证的供人还应当提供与该原料药生产企业签订的经公证的供货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件，使用货协议及该原料药的药品批准证明文件复印件，使用进口原料药的申请人，还应提供与该原料药生产企业进口原料药的申请人，还应提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。或国内合法的销售代理商签订的经公证的供货协议。No.8 No.8 原
4、料药生产工艺的研究资料及文献资料；原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;No.9 No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文确证化学结构或者组份的试验资料及文 献资料；献资料；No.10 No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；质量研究工作的试验资料及文献资料；No.14 No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。幻灯片2幻灯片3据即将试行化学药物的原料药制备据即将试行化学药物的原料药制备和结构确证研究技术指导原则研究的一般内容：和结构确证研究技术指导原则研究的一般内容：1.1
5、.工艺的选择工艺的选择 2.2.起始原料和试剂要求起始原料和试剂要求 3.3.工艺数据的积累工艺数据的积累 4.4.工艺的优化与中试放大研究工艺的优化与中试放大研究 5.5.中间体的要求中间体的要求 6.6.杂质的分析杂质的分析 7.7.工艺的综合分析工艺的综合分析 8.8.三废的处理三废的处理 No.8 No.8 原料药生产工艺原料药生产工艺 1 1、工艺路线有依据；、工艺路线有依据；2 2、操作步骤要具体；、操作步骤要具体；3 3、注意对中试工艺的研究。、注意对中试工艺的研究。幻灯片3.13.1 工艺路线有依据工艺路线有依据1 1、创制的：说明设计的依据和原理；、创制的：说明设计的依据和原
6、理；2 2、仿制的：提供几种不同的文献路线；、仿制的：提供几种不同的文献路线；分析比较各路线的优缺点；分析比较各路线的优缺点；说明不采用路线的原因；说明不采用路线的原因；详述采用路线的理由。详述采用路线的理由。注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。改进依据。幻灯片3.23.2 操作步骤要具体操作步骤要具体 1 1、合成流程图；、合成流程图；2 2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；3 3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；4 4、提供实际操作的一个实例。、提供
7、实际操作的一个实例。幻灯片3.33.3 每一步操作的文字说明每一步操作的文字说明1 1、反应所用典型设备；、反应所用典型设备；2 2、反应物（起始原料、中间体）；、反应物（起始原料、中间体）；3 3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4 4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PHPH等；等；5 5、各步反应终点的控制措施；、各步反应终点的控制措施；6 6、混合及分离过程；、混合及分离过程；7 7、起始原料及中间体可能纯化过程；、起始原料及中间体可能纯化过程；8 8、收率范围（粗品、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和
8、百分比）纯品，纯品重量和百分比）幻灯片3.3.13.3.1幻灯片3.3.23.3.2工艺数据的积累包括：工艺数据的积累包括：1.1.工艺重要影响参数工艺重要影响参数 2.2.投料量，产品收率投料量，产品收率 3.3.质量检验（外观、溶点、质量检验（外观、溶点、沸点、比旋度、晶型、结晶沸点、比旋度、晶型、结晶 水、有关物质、异购体、含水、有关物质、异购体、含 量）量）4.4.注明样品批号、生产日期注明样品批号、生产日期 、制备地点上述积累工艺、制备地点上述积累工艺 数据分临床研究和生产研数据分临床研究和生产研 究二阶段，可采用表格形究二阶段，可采用表格形 状汇总状汇总幻灯片3.43.4中试工艺的
9、研究中试工艺的研究1 1考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、材料考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、设备、材料 等方面是否有特殊的要求是否适合工艺化生产等方面是否有特殊的要求是否适合工艺化生产2 2确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准3 3验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接 近生产要求近生产要求4 4进一步考核和完善工艺条件。对每一步反应和单元操作进一步考核和完善工艺条件。对每一步反应和单元操作 均应取得基本稳定的数据。均应取得基本稳定的数据。5 5根据中试研究资料制订或修订中间体或
10、成品的质量根据中试研究资料制订或修订中间体或成品的质量 标准，分析方法（必要时分析方法再验证）标准，分析方法（必要时分析方法再验证）6 6根据原材料，动力消耗和工时等进行生产的技术根据原材料，动力消耗和工时等进行生产的技术 经济指标核算经济指标核算7 7提出提出“三废三废”处理方案处理方案8 8提也整个合成路线的工艺流程，各个单元操作提也整个合成路线的工艺流程，各个单元操作 的工艺规程（的工艺规程（SOPSOP）一般中试所采用原料，试剂的规格与工艺化生产时一致一般中试所采用原料，试剂的规格与工艺化生产时一致 No.8 No.8 制剂的处方和工艺制剂的处方和工艺1 1、完整的处方及依据；、完整的
11、处方及依据；临床需要临床需要 原料药理化特性原料药理化特性2 2、详细的处方筛选过程、详细的处方筛选过程3 3、原料药生物学特性、原料药生物学特性 幻灯片44 4、工艺流程图、工艺流程图5 5、辅料的来源及质量标准、辅料的来源及质量标准6 6、合理详细制备工艺，尤其是中试生产、合理详细制备工艺，尤其是中试生产 规模工艺。规模工艺。制剂处方依据制剂处方依据1 1、临床需要、临床需要 急症用药急症用药:硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 长期用药长期用药:糖尿病患者服用控释片糖尿病患者服用控释片 老年用药老年用药 儿童用药儿童用药2 2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。、原料药本身的理化特点，稳定性情
12、况。3、原料药生物学特性、原料药生物学特性 对生物膜的通透性对生物膜的通透性 生理环境下稳定性生理环境下稳定性 吸收、分布、代谢、消除等药物代谢动力吸收、分布、代谢、消除等药物代谢动力 学性质学性质 药物的毒副作用及治疗窗药物的毒副作用及治疗窗幻灯片4.14.1 详细的处方筛选详细的处方筛选1 1、主药与辅料的相互作用研究；、主药与辅料的相互作用研究；2 2、包装材料对主药和辅料的影响；、包装材料对主药和辅料的影响；3 3、筛选方法的建立、筛选方法的建立 优选法优选法 拉丁方设计法拉丁方设计法 平行比较法平行比较法4 4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。、选择辅料的作用，选定辅料的依
13、据，数量确定。（不同辅料）（不同辅料）（同种作用的辅料）（同种作用的辅料）5 5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。基本性能评价基本性能评价 稳定性评价稳定性评价(影响因素试验影响因素试验)幻灯片4.24.2 制剂辅料的要求（药监注函制剂辅料的要求（药监注函568568号文）号文）1 1、国家标准、国家标准（中国药典、部颁）（中国药典、部颁）2 2、进口辅料、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告附进口许可证、质量标准及口岸检验报告3 3、习用辅料、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准提供依据并制订相应的质量标准4 4、特殊需要、用量较小辅
14、料：指国外药典上收载，、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。和检验结果。5 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。、食品添加剂：提供依据，质量标准。6 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。幻灯片4.2.14.2.1 制剂中试生产规模制剂中试生产规模1 1、基于小试制剂处方和制备工艺、基于小试制剂处方和制备工艺 （仪器设备和操作流程）（仪器设备和操作流程）2 2、放大试验，尽量与大生产接近，、放大试验，尽量与大生产接近，至少以至少以1000
15、010000为计。为计。3 3、连续三批以上产品按全检质量评定。、连续三批以上产品按全检质量评定。4 4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。幻灯片4.34.3 在在No.8 No.8 原料药申报资料中存在的问题原料药申报资料中存在的问题 1 1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文 献参考数据，尤其是分子结构中，有多个献参考数据，尤其是分子结构中，有多个 手性碳的立体异构体。手性碳的立体异构体。2 2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。、关键（外购）中间体无可靠质量标准。3 3、无反应终点控制的方法。、无反应终点控制
16、的方法。4 4、三废处理简单。、三废处理简单。（实例分析存在的问题）。（实例分析存在的问题）。幻灯片5 5 在在No.8 No.8 制剂申报资料中存在问题制剂申报资料中存在问题 1 1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。2 2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。3 3、缺少所研制剂型特点评价。、缺少所研制剂型特点评价。4 4、制剂工艺不合理。、制剂工艺不合理。5 5、缺少中试放大试验考察。、缺少中试放大试验考察。（实例分析存在问题）（实例分析存在问题）幻灯片6 6申报资料申报资料8 原科药生产工艺的研究资料
17、及文献资料；原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）（编写）原料药：原料药：1 1、制备路线及详细依据、制备路线及详细依据 主要文献提供的几种路线主要文献提供的几种路线 各路线的利弊比较各路线的利弊比较 采用路线的采用路线的*立立插入 1 原料药：原料药：2 2详细化学反应式及反应条件和详细化学反应式及反应条件和 工艺流程图工艺流程图 3 3详细操作步骤详细操作步骤 4 4详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据 附：附：化学原料的规格标准化学原料的规格标准 动植物原料的来源、学名、药用或动植物原料的来源、学名、药
18、用或 提取部位提取部位 杭生素的菌种、培养基及其文献杭生素的菌种、培养基及其文献插入 1（续1）插入 1（续2）原料药生产工艺的研究料及文献资料（原料药生产工艺的研究料及文献资料（编写编写）一、工艺路线的选择一、工艺路线的选择1 1制备路线及详细依据制备路线及详细依据主要参数文献提供的几种路线主要参数文献提供的几种路线各路线的利弊比较各路线的利弊比较采用路线的确定采用路线的确定2.2.详细的化学反应及反应条件和工艺流程图详细的化学反应及反应条件和工艺流程图3.3.详细操作步骤详细操作步骤4.4.详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据二、起始原料和试剂要求二、起始原料和试剂要求1.1.
19、化学原料的来说、规格、标准化学原料的来说、规格、标准2.2.动植物原料的来说、学名、药用或提取部位动植物原料的来说、学名、药用或提取部位3.3.抗元素的菌种、培养基及其文献抗元素的菌种、培养基及其文献三、工艺数据的积累（表格形式汇总）三、工艺数据的积累（表格形式汇总）四、工艺的优化与中试放大研究（考虑八个方面）四、工艺的优化与中试放大研究（考虑八个方面）五、中间体的要求：五、中间体的要求：1 1关键中间体关键中间体2.2.新结构中间体新结构中间体3.3.一般中间体一般中间体六、杂志分析六、杂志分析七、工艺的综合分析七、工艺的综合分析八、三废处理八、三废处理插入 1（续2）插入 1（续3）制剂处
20、方及生产工艺物研究资料及文献资料（制剂处方及生产工艺物研究资料及文献资料（编写编写）一、剂型的选择一、剂型的选择 1.1.原料药理化物性及生性及生特学性质考察原料药理化物性及生性及生特学性质考察2.2.临床研究临床研究二、处方研究二、处方研究 1.1.完整处方完整处方 2.2.详细筛选过程详细筛选过程 3.3.适宜辅料选择适宜辅料选择三制备工艺选择三制备工艺选择 1.1.实验定样品的生产工艺建立相应工艺过程控制指标实验定样品的生产工艺建立相应工艺过程控制指标2.2.工艺重现性研究工艺重现性研究3.3.研究数据汇总和积累研究数据汇总和积累4.4.工艺放大研究工艺放大研究必要时可对处方，生产工艺生
21、产设备进行调整必要时可对处方，生产工艺生产设备进行调整5.5.药品包装材料选择药品包装材料选择 文献调研文献调研 制剂与包装材料相客性研究制剂与包装材料相客性研究 加速：长期稳定性研究结果加速：长期稳定性研究结果插入 1（续3）原料药生产工艺的研究资料及文献资料（原料药生产工艺的研究资料及文献资料（编写编写）一、工艺路线的选择一、工艺路线的选择1 1制备路线及详细依据制备路线及详细依据主要参考文献提供的几种路线主要参考文献提供的几种路线各路线的利弊比较各路线的利弊比较采用路线的确立采用路线的确立2.2.详细的化学反应及反应条件和工艺流程图详细的化学反应及反应条件和工艺流程图3.3.详细操作步骤
22、详细操作步骤4.4.详细精制方法及其方法依据详细精制方法及其方法依据二、起始原料和试剂要求二、起始原料和试剂要求1.1.化学原料的来源、规格、标准化学原料的来源、规格、标准2.2.动植物原料的来源、学名、药用或提取部位动植物原料的来源、学名、药用或提取部位插入13.3.抗生素的菌种、培养基及其文献抗生素的菌种、培养基及其文献三、工艺数据的积累（表格形式汇总）三、工艺数据的积累（表格形式汇总）四、工艺的优化与中试放大研究（考虑八个方面）四、工艺的优化与中试放大研究（考虑八个方面）五、中间体的要求：五、中间体的要求：1.1.关键中间体关键中间体 2.2.新结构中间体新结构中间体 3.3.一般中间体
23、一般中间体六、杂质分析六、杂质分析七、工艺的综合分析七、工艺的综合分析八、三废处理八、三废处理插入1（续1）制剂处方及生产工艺的研究资料及文献资料（制剂处方及生产工艺的研究资料及文献资料（编写编写）一、剂型的选择一、剂型的选择 1.1.原料药理化特性及生物学性质考察原料药理化特性及生物学性质考察 2.2.临床需要临床需要 二、处方研究二、处方研究 1.1.完整处方完整处方 2.2.详细筛选过程详细筛选过程 3.3.适宜辅料选择适宜辅料选择 三制备工艺选择三制备工艺选择 1.1.实验室样品的生产工艺，建立相应工艺过程实验室样品的生产工艺，建立相应工艺过程 控制指标控制指标插入22.2.工艺重现性
24、研究工艺重现性研究3.3.研究数据汇总和积累研究数据汇总和积累4.4.工艺放大研究工艺放大研究必要时可对处方，生产工艺生产设备进行调整必要时可对处方，生产工艺生产设备进行调整5.5.药品包装材料选择药品包装材料选择 文献调研文献调研 制剂与包装材料相容性研究制剂与包装材料相容性研究 加速、长期稳定性研究结果加速、长期稳定性研究结果插入2（续1）No.9 No.9 确证化学结构或组份确证化学结构或组份1 1、测试样品的要求：纯度、测试样品的要求：纯度99%99%（按申报生产（按申报生产 工艺所制订）工艺所制订）2 2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯
25、 度（包括提取、精制方法）度（包括提取、精制方法）3 3、测试的方法：元素分析，、测试的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、单晶单晶X-X-射线衍射，热分析（差射线衍射，热分析（差 热、热重）热、热重）4 4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5 5、解析要全面，分析须正确。、解析要全面，分析须正确。幻灯片7 7 元素分析要求元素分析要求1 1、详细说明使用仪器、测试方法及条件、详细说明使用仪器、测试方法及条件 （尤其测试样品的预处理方法条件）（尤其测试样品的预处理方法条件）2 2、除氧外，其余各元素均应测定、除氧外，其余各元
26、素均应测定 （除（除C C、H H、N N外，其他元素测定采用的方法和外，其他元素测定采用的方法和 条件）条件）3 3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，、同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。不可取平均值。4 4、列出计算理论值所依据的分子式、列出计算理论值所依据的分子式 （包括结晶水或结晶溶剂）（包括结晶水或结晶溶剂）5 5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素 分析。分析。幻灯片7.17.1 红外吸收光谱（红外吸收光谱（IRIR）分析要求分析要求1 1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2
27、 2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化）糊法（避免晶型发生变化）3 3、制图要求：基线控制在、制图要求：基线控制在90%90%透光率以上，最强吸透光率以上，最强吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析：归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。有几何构型和立体构象信息尽量解析。有几何构型和立体构象信息尽量解析。注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。成盐等）说明相对应的特
28、征谱带的改变。幻灯片7.27.2 紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求分析要求 1 1、按中国药典规定进行波长校正，并报告、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。测定数据。2 2、供试品制备：、供试品制备：尽量采用易溶中性溶剂；尽量采用易溶中性溶剂；发色团上存在酸性或碱性基因，化合发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加物可增加0.10.1N HCLN HCL、0.1N 0.1N NaOHNaOH的水溶的水溶 液以观察吸收带移动情况。液以观察吸收带移动情况。幻灯片7.37.33 3、制图要求：、制图要求：录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗录制紫外可见
29、区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.01.0。必要时可分段以不同浓度试样溶液录制必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。图谱。4 4、精确计算摩尔吸收系数。、精确计算摩尔吸收系数。5 5、对主要吸收谱带进行归属，如、对主要吸收谱带进行归属，如K K带，带，R R带，带，E E 带，带，B B带等。带等。紫外紫外可见吸收光谱（可见吸收光谱（UV-VISUV-VIS）分析要求分析要求幻灯片7.3(7.3(续续)核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求分析要求 1 1、仪器要求：、仪器要求：200200MHMH2 2以上高分辨率以上高分
30、辨率NMRNMR仪；仪；2 2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件 清楚并说明。清楚并说明。3 3、除、除谱和谱和1313C C谱外，如分子中含谱外，如分子中含F F、P P等应提等应提 供相应的供相应的1919F F、3131P P谱，如分子中含活泼氢，谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的应提供氘交换的谱。谱。幻灯片7.47.44 4、对复杂化合物、对复杂化合物、1313C C谱不能对谱不能对H H、C C原子明确归属原子明确归属 时，须进行时，须进行谱中各种去偶谱，谱中各种去偶谱，H-HCOSYH-HCOSY相关谱，相关谱，DeptDept谱谱H-C
31、H-C cosy cosy谱，以达合理明确对全部谱，以达合理明确对全部H H、C C原原 子的解析归属。子的解析归属。5 5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的 质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数 据一并比较。据一并比较。6 6、结构式中每一个、结构式中每一个C C、H H均应标明序号。均应标明序号。核磁共振谱（核磁共振谱（NMRNMR）分析要求分析要求幻灯片7.4(7.4(续续)质谱（质谱（MSMS）分析要求分析要求 1 1、尽量获得分子离子峰，当、尽量获得分子离子峰，当EIEI法未出现分子
32、离子峰法未出现分子离子峰 时，可试用其他电离流，如时，可试用其他电离流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、LD LD等。等。2 2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的 产生进行解释，提供离子裂解图。产生进行解释，提供离子裂解图。3 3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥 发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应 的有机酸，游离碱进行质谱。的有机酸，游离碱进行质谱。4 4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。、高分辨质谱可提供
33、确证化合物分子式有力的依据。幻灯片7.57.5单晶单晶X-X-射线衍射、粉末射线衍射、粉末X X射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）1 1、测试仪器项：单晶测试仪器项：单晶X X射线四园衍射仪（国际通用射线四园衍射仪（国际通用 ）2 2、测定波长：、测定波长：CuKaCuKa （绝对构型测定必用）绝对构型测定必用）3 3、衍射的衍射的Q Q角范围：不低于角范围：不低于5757（CuKaCuKa）幻灯片7.67.64 4、解析要求、解析要求 晶体学参数晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据结构数据 结构图：分子相对构型图结构图：分子相对构型图
34、 手性化合物的绝对构型图手性化合物的绝对构型图 分子立体结构投影图分子立体结构投影图 体视图体视图 晶胞内分子排列图晶胞内分子排列图 溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图单晶单晶X-X-射线衍射（射线衍射（SXRDSXRD）幻灯片7.6(7.6(续续)差热分析（差热分析（DSCDSC）1 1、仪器型号仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）扫描温度范围）2 2、提供完整的差热分析曲线图：、提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（纵坐标为热流率（dpdp/dtdt）横坐标为温度（横坐标为温度（）气体，一般为氮气气体，一般为
35、氮气 流速，流速，4040ml/minml/min 3 3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差 热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。幻灯片7.77.7 热重分析（热重分析（TGTG）1 1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）温度范围）2 2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。吸附水和结晶溶剂等。3 3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。、供试品与对照品应在同一仪
36、器和相同条件下测定。4 4、提供完整热分析曲线图、提供完整热分析曲线图 纵坐标为重量（纵坐标为重量（mgmg）或重量百分数或重量百分数 横坐标为温度（横坐标为温度（0 0C C）气体，一般为氮气气体，一般为氮气 流速：流速：4040ml/minml/min5 5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶 水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）终止温度和热失重量等）幻灯片7.87.8 结构确证综合解析结构确证综合解析遵循简明扼要、有机、合理、深入为原则遵循简明扼要、有机、合理、深入
37、为原则简明扼要：简洁的语言给出不同方法对药物结构简明扼要：简洁的语言给出不同方法对药物结构 确证的结果，避免过多基本理论解说和繁杂推导确证的结果，避免过多基本理论解说和繁杂推导有有 机：对不同方法所得的同一药物结构不同机：对不同方法所得的同一药物结构不同 方向信息的综合、归纳以求获得药物方向信息的综合、归纳以求获得药物 较完整的结构信息较完整的结构信息合合 理：对数据进行合理的归属、解析、不牵强附理：对数据进行合理的归属、解析、不牵强附 会。会。深深 入：现有解析结果基础上，据相间关系入：现有解析结果基础上，据相间关系 获得与药物结构有关的更深层次的信息获得与药物结构有关的更深层次的信息 以求
38、对药物结构完整的认识。以求对药物结构完整的认识。幻灯片7.97.9 在在No.9 No.9 结构确证申报资料中存在问题结构确证申报资料中存在问题 确证用样品无来源，无纯度。确证用样品无来源，无纯度。测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C C、H H 归属不全，与分子结构吻合不上。归属不全，与分子结构吻合不上。测试结果无对照品对照，亦无文献依据测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其自圆其 说，亦无说清楚。说，亦无说清楚。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。无专业人员合理综合解析，
39、甚至错误解析。对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致 研究。研究。（实例分析存在的问题）（实例分析存在的问题）幻灯片8 8插入 2申报资料申报资料9 9 确认化学结构或者组分的试验资料及确认化学结构或者组分的试验资料及文献资料（编写）文献资料（编写）一、单体：一、单体：（一）药物的命名、化学结构式、分子式、分（一）药物的命名、化学结构式、分子式、分 子量供确证化学结构用样品的来源、纯子量供确证化学结构用样品的来源、纯 度及其检查纯度的方法（附图）度及其检查纯度的方法（附图）供确证化学结构用对照品的来源、纯供确证化学结构用对照品的来源、纯 度及其检查纯度
40、的方法（附图）度及其检查纯度的方法（附图）（二）研究方案的制订（二）研究方案的制订 （三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法 1 1物理常数物理常数 2 2元素分析元素分析 测试方法测试方法 测试元素齐全性测试元素齐全性 测定数据列表并与对照品和理测定数据列表并与对照品和理 论值进行比较论值进行比较 分析和结论分析和结论 测试单位原始报告书的复印件测试单位原始报告书的复印件 一、单体：一、单体：插入 2（续1）3 3红外吸收光谱红外吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 2000 2000年版二部附录）年版二部附录）样品
41、制备方法（参考药典会编样品制备方法（参考药典会编 的的“药品红外光谱集药品红外光谱集”）本品与对照品比较的清晰的原图复印件本品与对照品比较的清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表吸收峰（cm-1）振动类型基团吸收峰强度备注 解析解析插入 2（续2）一、单体：一、单体：（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法插入 2（续3）一、单体：一、单体：（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法 4 4紫外紫外可见吸收光谱可见吸收光谱 仪器型号及测试条件仪器型号及测试条件 仪器校正和检定（参考中国药典仪器校正和检定（参考中国药典 2000 2000年版二部附录）年版二部附录）样品溶液的制
42、备样品溶液的制备 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c碱性溶液碱性溶液 一、单体：一、单体：（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法插入 2（续4）4 4紫外可见吸收光谱紫外可见吸收光谱 本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 摩尔吸收系数摩尔吸收系数 测定数据列表测定数据列表化合物Maxi mumMinimum吸收带归宿备注 max min 解析解析 5 5核磁共振谱（核磁共振谱（HNMR HNMR H-H-H-H-cosycosy）仪器型号仪器型号 测定条件（包括测试溶剂）测定条件（包括测试溶剂）活泼氢氘取代测试
43、活泼氢氘取代测试 本品与对照品或文献图谱比较的清晰的本品与对照品或文献图谱比较的清晰的 原图复印件原图复印件 测定数据列表测定数据列表质子序号化学位移（ppm）峰形质子数相应质子归属偶合常数备注本品文献 解析（从低场到高场）解析（从低场到高场）一、单体：一、单体：插入 2（续5）（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法 5.5.核磁共振谱核磁共振谱 （1313CNMR DEPT.CNMR DEPT.1313C-C-H-H-cosy coloccosy coloc）仪器型号仪器型号 测定条件（包括溶剂、内标）测定条件（包括溶剂、内标）本品与对照品或文献图谱比较的本品与对照品或文献图谱比较
44、的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表碳序号化学位移（ppm）碳原子数DEPT谱（碳类型）归属备注 解析解析 一、单体：一、单体：插入 2（续6）（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法 6 6质谱（质谱（MSMS）仪器型号仪器型号 测定条件测定条件 裂解途径裂解途径 本品与对照品或文献图谱的比较的本品与对照品或文献图谱的比较的 清晰的原图复印件清晰的原图复印件 测定数据列表测定数据列表质荷比（m/2）相对丰度（%）备注 分子离子峰 M+1解析解析 一、单体：一、单体：（三）确证化学结构的方法（三）确证化学结构的方法插入 2（续7）一、单体：一、单体：（三）确证
45、化学结构的方法（三）确证化学结构的方法插入 2（续8）7 7单品单品X-X-射线衍射射线衍射 粉末粉末X-X-射线衍射射线衍射 测试仪器测试仪器 测试条件测试条件 测试数据列表测试数据列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9热重分析热重分析 10 10其它其它（四）文献资料（四）文献资料（五）综合解析：通过四谱及有关的试验（五）综合解析：通过四谱及有关的试验，以简明扼要、有机、合理，深入原则综，以简明扼要、有机、合理，深入原则综合分析这些结果所提供的信息，确定被测合分析这些结果所提供的信息，确定被测样品的结构。样品的结构。No10No10和和No11No11质量研究工作和质量标准建立质量
46、研究工作和质量标准建立 按现行版中国药典质量标准格式规范进行按现行版中国药典质量标准格式规范进行 主要研究项目：主要研究项目：性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定幻灯片9 9原料药质量标准项目原料药质量标准项目 1 1、药品名、药品名 8 8、含量测定、含量测定 2 2、有机药物结构式、有机药物结构式 9 9、类别、类别 3 3、分子式分子量、分子式分子量 10 10、剂量、剂量 4 4、来源、来源 11 11、注意事项、注意事项 5 5、性状、性状 12 12、贮存、贮存 6 6、鉴别、鉴别 13 13、制剂、制剂 7 7、检查、检查 14 14、检验用对照品、检验用对照品幻灯片9
47、.19.1 制剂质量标准制剂质量标准 项目项目 1 1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定 或规格项的表示而定）或规格项的表示而定）2 2、来源与含量限度、来源与含量限度 3 3、处方、处方 以以10001000计计 4 4、制法、制法 5 5、性状、性状 6 6、鉴别、鉴别 7 7、检查、检查 8 8、含量测定、含量测定 9 9、类别、类别 10 10、规格、规格 11 11、贮存、贮存 12 12、检验用对照品、检验用对照品幻灯片9.29.2 性状：药物特性和质量的表征性状：药物特性和质量的表征 1 1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情
48、况、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用溶剂可采用 极性不同与工艺相关的极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂尤其精制溶剂).).3 3、物理常数：熔、物理常数：熔 点：范围点：范围3-4 3-4，熔矩，熔矩22 比旋度：光学活性化合物的固有特性及比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。定影响。药典规定：药典规定：20200 0C C，589um589um 吸收系数：吸收系数：其其 它：液体药物它：液体药物:凝点、沸程、相对凝点、沸程、相对 密度
49、、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羟值等皂化值、羟值等 幻灯片9.39.3 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性 1 1、化学方法、化学方法:选择功能团的专属的化学反应。选择功能团的专属的化学反应。如如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反显色反应，沉淀反应，盐类的离子反 应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。2 2、色、色 谱谱 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法（法（T TR R值）如：氧氟沙星与左值）如：氧氟沙星与左 氧氟沙星氧氟沙星;TLCTLC（RfRf值或颜色）如：大环值或颜色
50、）如：大环 丙酯类丙酯类1111种抗生素的分离。种抗生素的分离。幻灯片9.49.4 鉴别：药物的真伪定性鉴别：药物的真伪定性3 3、光谱法：、光谱法：IRIR（首选）首选）“药品红外光谱集标准药品红外光谱集标准”（原料药）对照品标准图。（原料药）对照品标准图。UVUV法：若专属性较差时，可采用二个特定波法：若专属性较差时，可采用二个特定波 长的吸收比值提高专属性长的吸收比值提高专属性 如：如：V Vb2b2在在267267、375375、444444nmnm有吸收有吸收 A375nm/A267nm=0.31-0.33A375nm/A267nm=0.31-0.33 A444nm/A267nm=0
