1、第十四章第十四章 气（粉）雾剂气（粉）雾剂 喷雾剂喷雾剂 第一节第一节 概述概述一、定义一、定义u气雾剂气雾剂(aerosols)(aerosols)、粉雾剂、粉雾剂(sprays)(sprays)、喷雾剂、喷雾剂(powder(powder aerosols)aerosols)是将药物通过特殊的是将药物通过特殊的给药装置给药装置给药，药物进入给药，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤等体表发挥呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作全身或局部作用用的给药系统。的给药系统。u气雾剂（气雾剂（aerosolsaerosols）借助抛射剂产生的压力将药物借助抛射剂产生的压力将药物喷出喷出u喷
2、雾剂（喷雾剂（spaysspays）借助手动机械泵将药物喷出借助手动机械泵将药物喷出u粉雾剂（粉雾剂（power aerosolspower aerosols）由患者自主吸入或借助由患者自主吸入或借助适宜装置喷出适宜装置喷出二、气雾剂发展二、气雾剂发展u最早应用于杀虫用气雾剂，最早应用于杀虫用气雾剂，19471947年上市；年上市；u5050年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等u19551955年开始用于呼吸道给药。年开始用于呼吸道给药。u近年来比较注目的是用于近年来比较注目的是用于多肽与蛋白质类给药；多肽与蛋白质类给药；u如降钙素制成鼻腔给药系统已经上
3、市，胰岛素的如降钙素制成鼻腔给药系统已经上市，胰岛素的几种肺部、鼻腔等给药系统也已进入临床研究阶几种肺部、鼻腔等给药系统也已进入临床研究阶段段三、气雾剂的肺部吸收特点 吸收速度快吸收速度快 肺部吸收面积巨大肺部吸收面积巨大 肺泡囊是气体与血液交换部位肺泡囊是气体与血液交换部位 肺部结构特点气雾剂主要通过肺部吸收：气雾剂主要通过肺部吸收：吸收速度快吸收速度快速效速效l肺肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺泡囊的数目估计达的数目估计达3 3亿亿4 4亿，总表面积可亿，总表面积可7070100m100m2 2，为体表面积的，为体表面积的2
4、525倍。倍。n肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，这些细胞紧靠着致密的毛细肺泡囊壁由单层上皮细胞构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有或毛细血管壁的厚度只有0.51mm，药物到达肺泡囊即可迅，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效速吸收显效 三、气雾剂的肺部吸收三、气雾剂的肺部吸收 影响吸收的因素：影响吸收的因素：呼吸的气流呼吸的气流 微粒的大小微粒的大小 药物的性质药物的性质沉积率与呼吸量成正比，而与沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸
5、气可获得较大的肺长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。泡沉积率。较粗较粗吸收少且慢；吸收少且慢；太细太细肺沉积率低肺沉积率低 ；较好较好一般在一般在0.5-50.5-5m m 分子量分子量小分子药物吸收快；小分子药物吸收快；脂溶性脂溶性LogPLogP较大的药物吸收迅速；较大的药物吸收迅速；吸湿性吸湿性吸湿性大妨碍药物吸收吸湿性大妨碍药物吸收溶解性溶解性在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收 较好较好 第二节第二节 气雾剂气雾剂（aerosolaerosol）一、一、定义：定义：是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛是含药溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射剂共同封装于具有特殊阀
6、门系统的耐压容器中射剂共同封装于具有特殊阀门系统的耐压容器中制成的制剂。制成的制剂。喷出状态：雾状气溶胶，喷出状态：雾状气溶胶，5050m m 给药途径给药途径:u呼吸道呼吸道u皮肤皮肤u腔道（空间消毒与杀虫）腔道（空间消毒与杀虫）（一）气雾剂的特点（一）气雾剂的特点优点优点不足不足1.1.具速效和定位作用；具速效和定位作用；2.2.可保持清洁无菌状态，增可保持清洁无菌状态，增加稳定性；加稳定性；3.3.使用方便，避免胃肠破坏使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应；和肝首过效应；4.4.定量准确（定量阀门）定量准确（定量阀门）1.1.需特殊装置及设备，成本高；需特殊装置及设备，成本高；2.2.受伤
7、皮肤多次使用可引起不受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激；适和刺激；3.3.有一定危险性和毒性。有一定危险性和毒性。（二）分类（二）分类按用药途径：吸入型、非吸入型、外用型按用药途径：吸入型、非吸入型、外用型u 按相组成：二相气雾剂、三相气雾剂按相组成：二相气雾剂、三相气雾剂u 按给药剂量：定量气雾剂、非定量气雾剂按给药剂量：定量气雾剂、非定量气雾剂 借助抛射剂的压借助抛射剂的压力将内容物呈雾力将内容物呈雾状物喷出，状物喷出，吸入吸入肺部肺部的制剂的制剂借助抛射剂的压力将借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出，内容物呈雾状喷出，用于用于皮肤和黏膜及空皮肤和黏膜及空间消毒的制剂间消毒的制剂借助抛射剂的压
8、借助抛射剂的压力将内容物直接力将内容物直接喷至腔道黏膜喷至腔道黏膜的的制剂制剂按相的组成分类按相的组成分类 二相气雾剂二相气雾剂 在容器内存在着在容器内存在着气体和液体两相气体和液体两相，气相是抛射，气相是抛射剂所产生的气体；液相为药物剂所产生的气体；液相为药物溶于抛射剂中所形成的溶液。溶于抛射剂中所形成的溶液。三相气雾剂三相气雾剂l 二相气雾剂一般为二相气雾剂一般为溶液溶液系统，系统，三相气雾剂一般为三相气雾剂一般为混悬系统或混悬系统或乳剂乳剂系统。系统。三相三相气体气体:抛射剂所产生的气体抛射剂所产生的气体固体固体/液体液体:固体固体/液体药物不溶于抛射剂液体药物不溶于抛射剂液体液体:抛射
9、剂抛射剂/药液药液u按给药途径按给药途径 呼吸道吸入气雾剂呼吸道吸入气雾剂 治疗哮喘、抗心绞痛、降压等治疗哮喘、抗心绞痛、降压等 皮皮肤和黏膜用气雾剂肤和黏膜用气雾剂 清清洁消毒洁消毒 空空间消毒用气雾剂间消毒用气雾剂 用于空间消毒用于空间消毒u按是否定量按是否定量 u定定量气雾剂量气雾剂 用于口腔和鼻腔用于口腔和鼻腔 非非定量气雾剂定量气雾剂 用于局部治疗用于局部治疗u按医疗用途分类按医疗用途分类1呼吸道吸入用气雾剂呼吸道吸入用气雾剂 药物分散成微粒或雾滴，药物分散成微粒或雾滴，经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。经呼吸道吸入发挥局部或全身治疗作用。2皮肤和粘膜用气雾剂皮肤和粘膜用气雾剂3空
10、间消毒和杀虫用气雾剂空间消毒和杀虫用气雾剂二、气雾剂的基本组成二、气雾剂的基本组成u抛射剂抛射剂（喷射药物的动力，有时兼溶剂）（喷射药物的动力，有时兼溶剂）u药物与附加剂药物与附加剂u耐压容器耐压容器u阀门系统阀门系统(一一)抛射剂抛射剂u抛射剂（抛射剂（PropellentsPropellents）是喷射药液的动力是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器中，由阀门系统因此，需装入耐压容器中，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力控制。在阀门开启时，借抛射剂
11、的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。剂用药目的和要求加以合理的选择。u分液化气体和压缩气体两类分液化气体和压缩气体两类，主要是液化气体主要是液化气体u理想的抛射剂理想的抛射剂 适宜的沸点适宜的沸点 常温下蒸气压大于大气压常温下蒸气压大于大气压 无毒、不易燃易爆、无色无臭无毒、不易燃易爆、无色无臭 性质稳定，不与药物容器发生反应性质稳定，不与药物容器发生反应 价廉易得价廉易得 无色无臭无味无色
12、无臭无味 u原理：原理：液化气体常压下沸点低于大气压，液化气体常压下沸点低于大气压，阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂阀门系统开放时，压力突然降低，抛射剂迅速气化，将容器内药液分散成极细的微迅速气化，将容器内药液分散成极细的微粒，通过阀门系统释放，达到作用部位发粒，通过阀门系统释放，达到作用部位发挥疗效。挥疗效。抛射剂分类抛射剂分类（1 1）氟氯烷烃）氟氯烷烃u氟氯烷烃类（氟氯烷烃类（CFCsCFCs）亦称氟里昂）亦称氟里昂(freon)(freon)，是常用，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液
13、高于大气压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。水，可作为脂溶性药物的溶剂。u常用的抛射剂常用的抛射剂 F F11 11 F F12 12 F F114114（2 2）碳氢化合物类）碳氢化合物类u丙烷、异丁烷、正丁烷等丙烷、异丁烷、正丁烷等u价廉易得，基本无毒，化学性质稳定价廉易得，基本无毒，化学性质稳定u不含卤素，可用于含水的气雾剂不含卤素，可用于含水的气雾剂u没有环境保护问题，但是易燃易爆没有环境保护问题，但是易燃易爆u主要用于局部用气雾剂主要用于局部用气雾剂u氢氟氯烷烃类与氢氟烷烃类
14、（氢氟氯烷烃类与氢氟烷烃类（HFAHFA）美国安万特公司的美国安万特公司的Nasacort HFANasacort HFA鼻鼻用气雾剂是美国用气雾剂是美国FDAFDA批准的首个以批准的首个以(HFA)(HFA)替代替代CFCsCFCs的糖皮质激素干粉气雾剂，治疗过敏性鼻的糖皮质激素干粉气雾剂，治疗过敏性鼻炎。炎。（3 3）压缩气体）压缩气体 二氧化碳、氮气、一氧化氮二氧化碳、氮气、一氧化氮 化学性质稳定、不与药物反应，不燃烧化学性质稳定、不与药物反应，不燃烧抛射剂用量抛射剂用量u用量越大，蒸气压越高，喷射能力越用量越大，蒸气压越高，喷射能力越强，液滴越细。强，液滴越细。溶液型气雾剂：抛射剂用量
15、溶液型气雾剂：抛射剂用量20%70%20%70%混悬型气雾剂：抛射剂用量混悬型气雾剂：抛射剂用量30%45%30%45%乳剂型气雾剂：抛射剂用量乳剂型气雾剂：抛射剂用量8%10%8%10%一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。到调整喷射能力的目的。喷射能力取决于喷射能力取决于抛射剂用量抛射剂用量及及自身蒸汽压自身蒸汽压c（二）药物与附加剂（二）药物与附加剂u药物药物呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用药、多肽类等u附加剂附加剂潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等潜溶剂、润湿剂、乳化剂
16、、稳定剂、防腐剂等 二相型气雾剂二相型气雾剂溶液型溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂 三相型气雾剂三相型气雾剂混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉乳剂型：应加乳化剂乳剂型：应加乳化剂（三）气雾剂的装置（三）气雾剂的装置u耐压容器耐压容器u玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。玻璃容器：性质稳定，但耐压和耐撞击性差。u金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。金属容器：耐压性强，但对药液不稳定。u阀门系统阀门系统 要求：不与药物和抛射剂起作用，要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉等。耐压，轻便，价廉等。功能：密封和提供药液喷射的通道。功能：
17、密封和提供药液喷射的通道。要求：对内容物惰性，具有并保持要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。适当强度，所有部件需加工精密。阀门系统阀门系统 封杯封杯 外垫圈外垫圈 内垫圈内垫圈 阀杆阀杆 阀室阀室 弹簧弹簧 吸管吸管推动钮推动钮装配装配好的好的阀门阀门系统系统定量阀门系统的结构与组成定量阀门系统的结构与组成：u 封帽封帽 u 阀门杆阀门杆(轴芯轴芯)内孔内孔(出药孔出药孔)膨胀室膨胀室 u 橡胶封圈橡胶封圈 u 弹簧弹簧 u 定量杯定量杯(室室)u 浸入管浸入管 u 推动钮推动钮 三、气雾剂的制备三、气雾剂的制备 Preparation of Aerosols（一）气雾
18、剂的处方设计1.溶液型气雾剂 如果药物能够溶解于抛射剂中可制成溶液型气雾剂 辅助性溶剂既可与抛射剂混溶，又可增加药物溶解度，这类溶剂被称为潜溶剂(cosolvent)，潜溶剂作用是要让药物溶解得到澄明的匀相溶液 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙酸乙酯、丙酮等可作为潜溶剂，但须要注意其毒性和刺激性 乙醇、甘油可用于口腔、吸人或鼻腔用气雾剂 溶液型气雾剂处方设计与给药途径有关 局部麻醉、消炎、喷保护膜、口腔、吸入、鼻腔给药 局部用：抛射剂用量为50-90%口、鼻腔用：抛射剂用量可达99.5%吸入气雾剂需要较高的分散度且药物剂量要小 抛射剂用量越大，喷出的液滴越细 吸入气雾剂的液滴：5-10 m 局
19、部气雾剂的液滴：50-100m 制备溶液型气雾剂时注意的问题：1.抛射剂与潜溶剂对药物溶解度与稳定性的影响；2.喷出液滴的大小与表面张力对用药部位的影响；3.抗氧剂、防腐剂、潜溶剂对用药部位的刺激性；4.吸入剂中各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留。2.混悬型气雾剂当药物成分不溶于抛射剂或抛射剂与潜溶剂混合液，或潜溶剂不符合临床用药要求时，可制成混悬型气雾剂 这类气雾剂常需要加入一些表面活性剂或分散剂 混悬型气雾剂成功例子：镇喘药、甾体类激素、抗生素 制备有一定的难度：颗粒变大、聚集、结块、堵塞阀门 水分含量：混悬型气雾剂含水量0.02%微粒粒度：般在微米的数量级 吸入:1-5m，10m。局部:4
20、0-50m 药物的溶解度：为防止药物颗粒长大，一般应选用在抛射剂中溶解度最小的衍生物（如不同的盐基）；衍生物不影响药效的发挥。例：肾上腺素重酒石酸盐与其盐酸盐相比，在抛射剂中溶解度更小、而且在肺部组织中有一定的溶解度，故肾上腺素的重酒石酸盐被用于制备吸入型气雾剂 多晶型药物一般不能用于制备气雾剂 口腔、吸入或鼻腔 用一些表面活性剂，以降低表面张力，有利于药物分散 表面活性剂吐温-85、卵磷脂衍生物、乙醇表面活性剂无毒、可生物降解、对用药部位（如呼吸道、食管和鼻腔粘膜等）无刺激性 局部用气雾剂可选用矿物油或肉豆蔻异丙酯作为分散剂 3.乳剂型气雾剂 药物 抛射剂 表面活性剂（乳化剂）水性/油性介质
21、药物可根据其性质不同溶于水性或油性介质中 抛射剂不能与水混溶，但可以与处方中的油性介质混溶，成为乳剂的内相(O/W型)或外相(W/O型)。组成 当抛射剂作为乳剂的内相时 喷出物为泡沫状 当抛射剂作为乳剂的外相时 喷出物为雾状 抛射剂作为内相乳剂更常用 抛射剂用量 7%-10%抛射剂与水密度相差较大 一般用混合型抛射剂 稳定的泡沫 优点喷射的面积容易控制 快速破裂的泡沫 喷射于皮肤表面后可较快地形成液膜 乳剂型气雾剂处方设计 表面活性剂的选用是关键：可选单一、混合表面活性剂 在泡沫型的配方选非离子型表面活性剂 聚山梨酯类 脂肪酸山梨坦类 脂肪酸酯类 乳剂型气雾剂 局部用 口服用泡沫型气雾剂 儿童
22、和老年病人用 止咳药、补钙剂、抗酸药、维生素将药物溶解于或混悬于植物油中，选用一种食用乳化剂如单硬脂酸甘油酯抛射剂可用碳氢化合物或压缩气体，以获得稳定的泡沫局部用乳剂型气雾剂的典型组成药物溶于脂肪酸、植物油或甘油乳化剂皂类(如三乙醇胺硬脂酸酯)、吐温类、可乳化腊类，其他表面活性剂其他附加剂柔软剂、润滑剂、防腐剂、香料抛射剂12/114、碳氢化合物（二）（二）气雾剂的制备工艺气雾剂的制备工艺避菌环境下配制，各用具、容器须清洁和消毒（1）容器与阀门系统的处理和装配1玻璃瓶的搪塑将玻璃瓶洗净、烘干，并预热到1255，浸入预先配好的塑料粘液中，使瓶颈以下均匀地粘上一层塑料液，倒置后于11610干燥15
23、min，备用。塑料粘液可由高分子材料、增塑剂(如苯二甲酸二丁酿成苯二甲酸二辛酯)、润滑剂(如硬脂酸钙或硬脂酸锌)和色素等组成。2阀门系统的处理将阀门系统中的塑料和尼龙制品洗净后用95的乙醇浸泡、备用不锈钢弹簧先在1%3%的碱液中煮沸10-30min，用水洗至无油腻，然后再用95的乙醇浸泡、备用 橡胶制品用75%的乙醇浸泡24h，干燥、装配（2）药物的配制与分装）药物的配制与分装溶液型气雾剂药物+附加剂 潜溶剂 分装药物+抛射剂；附加剂+潜溶剂 混溶 分装混悬型气雾剂药物微粉化+附加剂 加入部分抛射剂混匀 分装环境的湿度、原辅料、用具和容器的含水量 乳剂型气雾剂药物+附加剂 乳剂 分装（3）填充
24、抛射剂）填充抛射剂 压灌法和冷灌法二种，压灌法较常用 1压灌法压灌法是在药液分装后，将阀门系统安装在耐压容器上，并用封帽扎紧，然后用压装机进行抛射剂的填充。设备简单；损耗较少；对水不稳定的药物可用此法。2冷灌法冷灌法需要先通过冷灌设备将药液冷却至低温(-20左右)，并进行药液的分装，然后将冷却至低温(-30至-60)的液化抛射剂灌装到气雾剂的耐压容器中，封帽扎紧。乳剂型或含水分的气雾剂不适于用此法进行灌装。u制备工艺制备工艺容器和阀门的处理与装配容器和阀门的处理与装配药物的配制与分装药物的配制与分装填充抛射剂填充抛射剂质量检查质量检查包装包装成品成品避菌环境下配制避菌环境下配制半自动灌封机半自
25、动灌封机 全自动灌封机全自动灌封机例例1 1溶液型气雾剂盐酸异丙肾上腺素气雾剂处方：盐酸异丙肾上腺素2.5g 维生素C 1.0g，乙醇 296.5g F12适量 制成1000g制法：将盐酸异丙肾上腺素与维生索C溶于乙醇中，分装于耐压容器中，安装阀门后压入F12，即得。用于治疗哮喘及慢性气管炎，溶液型气雾剂，乙醇作潜溶剂；维生素C作为抗氧剂。u例例2 2 芸香草油气雾剂芸香草油气雾剂u 处方处方 精制芸香草油精制芸香草油 2.5g2.5g 乙醇乙醇 550ml550ml 糖精糖精 适量适量 香精香精 适量适量 F12 1500mlF12 1500ml 制成制成 180180瓶瓶u有松弛支气管平滑
26、肌作用，适用于慢性支气管炎有松弛支气管平滑肌作用，适用于慢性支气管炎和支气管哮喘等。和支气管哮喘等。u2 2、混悬型气雾剂、混悬型气雾剂u例例1 1 麻黄碱重酒石酸气雾剂麻黄碱重酒石酸气雾剂u 处方处方 麻黄碱重酒石酸麻黄碱重酒石酸(15 m)5g)5g 三油酸山梨坦三油酸山梨坦 5g5g F12 495g F12 495g F114 495g F114 495gu例例2 2 沙丁胺醇气雾剂沙丁胺醇气雾剂u 处方处方 沙丁胺醇沙丁胺醇 26.4g26.4g 油酸油酸 适量适量 F12 F12 适量适量 F11 F11 适量适量 共制共制 10001000瓶瓶 治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆
27、性气治疗及预防支气管哮喘，治疗伴有可逆性气道阻塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解道阻塞，可用于慢性支气管炎的维持治疗，缓解急性支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。急性支气管炎痉挛和预防运动诱发哮喘。q混悬型气雾剂要注意：混悬型气雾剂要注意：q水分应在水分应在 0.03%0.03%以下，通常控制在以下，通常控制在0.005%0.005%以下，以免以下，以免遇水药物聚结；遇水药物聚结；q药物粒径应小于药物粒径应小于5 5 m，不得超过，不得超过10 m；q在不影响生理活性的前提下，选用在抛射剂中溶解度在不影响生理活性的前提下，选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变最小
28、的药物衍生物，以免药物在储存过程中药物微晶变粗；粗；q尽量使抛射剂和混合固体的密度相等；尽量使抛射剂和混合固体的密度相等；q添加适当助悬剂。添加适当助悬剂。u3 3、乳剂型气雾剂、乳剂型气雾剂u例例 大蒜油气雾剂大蒜油气雾剂u 处方处方 大蒜油大蒜油 10ml10ml 聚山梨酯聚山梨酯80 30g80 30g 油酸山梨坦油酸山梨坦 35g35g 十二烷基磺酸钠十二烷基磺酸钠 20g20g 甘油甘油 250ml250ml F12 962.5ml F12 962.5ml 加蒸馏水至加蒸馏水至 1000ml1000ml u主要功效主要功效 u一、降低胆固醇及血脂，增强血管弹性及降低血压，减低血一、降
29、低胆固醇及血脂，增强血管弹性及降低血压，减低血小板凝集并能减少心脏病发作。小板凝集并能减少心脏病发作。u二、具有强力杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物二、具有强力杀菌作用，尤其适用肺，胃部的感染及微生物感染。感染。u三、能调节血糖，降低糖尿病发作，并减少三、能调节血糖，降低糖尿病发作，并减少30%30%的直肠癌及的直肠癌及50%50%胃癌的发作。胃癌的发作。u四、与脂肪结合，清肠，去毒，清血液，消除身体内的杂质四、与脂肪结合，清肠，去毒，清血液，消除身体内的杂质u五、有效的去除粉刺，降低感染。五、有效的去除粉刺，降低感染。u六、适用于发烧，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。六、适用于发烧
30、，止痛，咳嗽，喉痛及鼻塞等感冒症状。安全、漏气检查安全、漏气检查 装量与异物检查装量与异物检查 泄漏率检查泄漏率检查 每瓶总揿次检查每瓶总揿次检查 每揿主药含量检查每揿主药含量检查 雾滴雾滴 粒粒 分布检查分布检查 喷射速率检查喷射速率检查 喷出总量检查喷出总量检查 微生物限度检查微生物限度检查 四、四、气雾剂的质量评定气雾剂的质量评定(一一)安全安全、漏气检查、漏气检查u401水浴中水浴中1小时，或小时，或55水浴中水浴中0.5小时。小时。(二二)装量与异物检查装量与异物检查(三三)喷射总次和喷射剂量检查喷射总次和喷射剂量检查u取供试品取供试品4瓶，检查喷射总次，每瓶不得少于标示揿次。瓶，检
31、查喷射总次，每瓶不得少于标示揿次。u另取另取1瓶，进行喷射剂量检查，试喷瓶，进行喷射剂量检查，试喷5次后，正式揿压次后，正式揿压10次次或或20次，计算平均每揿含药量，检查喷射总次，应为规定次，计算平均每揿含药量，检查喷射总次，应为规定的的80%120%。(四四)喷射试验和喷射总量检查喷射试验和喷射总量检查u1、非定量阀门气雾剂：取供试品非定量阀门气雾剂：取供试品4瓶，分别揿压阀门喷射瓶，分别揿压阀门喷射数秒后，擦净，精密称定，置数秒后，擦净，精密称定，置251水浴中半小时，取水浴中半小时，取出，擦干，掀压阀门持续准确喷射出，擦干，掀压阀门持续准确喷射5分钟，擦净，分别精分钟，擦净，分别精密称
32、重，然后再置密称重，然后再置251水浴中，按上法重复操作水浴中，按上法重复操作3次，次，以以g/s为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种为单位计算每瓶的平均喷射速率，均应符合各该品种项下的规定。项下的规定。u2 2、具定量阀门气雾剂：取供试品、具定量阀门气雾剂：取供试品4 4瓶，分别试喷数次，擦瓶，分别试喷数次，擦净，精密称定，喷射净，精密称定，喷射 1 1次擦净，再精密称定，前后二次重次擦净，再精密称定，前后二次重量之差即为量之差即为1 1次喷量，按上法连续测出次喷量，按上法连续测出3 3次喷量后，不计重次喷量后，不计重量连续喷射量连续喷射 1010次；再按上法连续测出次；再按上法连
33、续测出3 3次喷量，再不计重次喷量，再不计重量连续喷射量连续喷射1010次，最后再按上法测出次，最后再按上法测出4 4次喷量。次喷量。u计算每瓶前后计算每瓶前后1010次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异次喷量的平均值与标示喷量比较，其差异限度均应在标示喷量的限度均应在标示喷量的 20%20%以内。以内。u3 3、喷射总量：取供试品、喷射总量：取供试品4 4瓶，喷尽，数次，每瓶喷出量瓶，喷尽，数次，每瓶喷出量不得少于标示装量的不得少于标示装量的85%85%。(五五)喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定u取供试品取供试品1 1瓶，在瓶，在5cm5cm处垂直向清洁干燥的载玻
34、片喷射处垂直向清洁干燥的载玻片喷射1 1次次，用，用2ml2ml四氯化碳小心次洗载玻片上的喷射物，吸干多余四氯化碳小心次洗载玻片上的喷射物，吸干多余的四氯化碳，待干后，盖上盖玻片，在显微镜下检视的四氯化碳，待干后，盖上盖玻片，在显微镜下检视2525个视野，计数粒子应在个视野，计数粒子应在5 5 m m左右，大于左右，大于1010 m m粒子不得超过粒子不得超过1010个。个。(六六)有效部位的药物沉积量有效部位的药物沉积量(体外体外)和药效和药效(体内体内)的评的评价价u1 1、体外评价、体外评价uRF%=26阶台药物沉积量阶台药物沉积量/药物装量药物装量 100uOE%=(药物装量药物装量-
35、喷雾装置中药物剩余量喷雾装置中药物剩余量)/药物装量药物装量 100 uRF吸入沉积分数吸入沉积分数(respirable fraction，RF%)；uOE呼出率呼出率(out efficiency，OE%)。u2 2、体内评价、体内评价u模型动物为雄性豚鼠，禁食模型动物为雄性豚鼠，禁食12h12h以上，自由饮水，通过以上，自由饮水，通过测定不同时间点血药浓度来评价药效。测定不同时间点血药浓度来评价药效。第三节第三节 喷雾剂（喷雾剂（spaysspays）一、概述一、概述定义：定义：是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时节助手动泵
36、的压力、高压气体、超声振动或其他，使用时节助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。以局部应用为主可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。以局部应用为主，喷射雾滴较大，不是加压包装。，喷射雾滴较大，不是加压包装。u特点特点：u局部治疗为主、雾滴较大，制备方便，成本较低。局部治疗为主、雾滴较大，制备方便，成本较低。u常见以常见以鼻腔、体表鼻腔、体表喷雾给药喷雾给药u如抗组胺药物（治疗鼻腔充血、过敏等如抗组胺药物（治疗鼻腔充血、过敏等 ）；抗菌药等（治）；抗菌药等（治疗烫伤或晒伤疗烫伤或晒伤 ）；含抗
37、菌剂、除臭剂的喷雾剂（治疗口臭、）；含抗菌剂、除臭剂的喷雾剂（治疗口臭、喉炎）喉炎）二、喷雾剂的应用适用于溶液、乳液、混悬液或凝胶喷射给药可用于鼻腔、口腔、喉部、眼部、耳部和体表等不同的部位，其中以鼻腔和体表的喷雾给药比较多见。含抗菌剂、除臭剂和芳香剂的喷雾剂可用于治疗口臭、喉痛和喉炎等；可用于运动员伤痛、浅表真菌感染等，也可以用做全身治疗，如通过鼻粘膜毛细血管使药物吸收进人体内。u分类：分类：u 按使用方法：单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂按使用方法：单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂u 按雾化原理：喷射喷雾剂和超声喷雾剂按雾化原理：喷射喷雾剂和超声喷雾剂u 按用药途径按用药途径:吸入和外用喷雾剂吸入和外
38、用喷雾剂u 按分散系统：溶液型、乳剂型和混悬型按分散系统：溶液型、乳剂型和混悬型u 按定量与否：定量和非定量喷雾剂按定量与否：定量和非定量喷雾剂二、喷雾装置二、喷雾装置u喷雾用阀门系统（手动泵）喷雾用阀门系统（手动泵）u容器容器 塑料瓶塑料瓶（白色不透明，质轻但强度高，便于携带）（白色不透明，质轻但强度高，便于携带）玻璃瓶玻璃瓶（棕色透明，强度差）（棕色透明，强度差）要求：要求：无毒、无刺激，性质稳定，无毒、无刺激，性质稳定，不与药物相互作用不与药物相互作用u新型喷雾装置：新型喷雾装置：u1.1.智能型喷射雾化器：智能型喷射雾化器：如如HaloliteHalolite喷雾喷雾器器u2.2.超声
39、波雾化器：具有雾化效果好，体积超声波雾化器：具有雾化效果好，体积小、重量轻、便于携带、药物降解小等优小、重量轻、便于携带、药物降解小等优点点u3.Respimat3.Respimat喷雾器：是将特定的药物制剂喷雾器：是将特定的药物制剂与给药系统结合为一体的喷雾器。与给药系统结合为一体的喷雾器。三、处方设计三、处方设计u溶液型：药液应澄清溶液型：药液应澄清u乳剂型：乳滴分散均匀乳剂型：乳滴分散均匀u混悬型：药物粒子分散均匀且保持稳定混悬型：药物粒子分散均匀且保持稳定u必要时加入适当附加剂，如溶解、抗氧剂、稳定必要时加入适当附加剂，如溶解、抗氧剂、稳定剂等剂等制备工艺制备工艺配液配液 灌装灌装 装
40、上手动泵装上手动泵u一般避菌环境下配制，注意污染；一般避菌环境下配制，注意污染；u烧伤等创面用喷雾剂应无菌环境下配烧伤等创面用喷雾剂应无菌环境下配制制【实例实例】鲑降钙素鼻喷雾剂鲑降钙素鼻喷雾剂处方：处方：u鲑降钙素鲑降钙素 0.275mg 0.275mg 氯化钠氯化钠 1.5mg 1.5mg 枸橼酸钠枸橼酸钠 20mg20mgu苯扎氯铵苯扎氯铵 0.2mg PVP-K30 20mg 0.2mg PVP-K30 20mg 柠檬酸柠檬酸 20mg 20mg uTween 80 60mg Tween 80 60mg 注射用水注射用水 2ml2ml【制备制备】精密称取鲑降钙素与所有辅料，分别溶于适量
41、的注精密称取鲑降钙素与所有辅料，分别溶于适量的注射用水，溶解后，将两溶液混匀，加注射用水至所需配量，射用水，溶解后，将两溶液混匀，加注射用水至所需配量，测测PHPH值（值（3.7-4.13.7-4.1）。用）。用0.22m0.22m滤膜过滤器过滤，灌装，滤膜过滤器过滤，灌装，充氮气，加泵阀。充氮气，加泵阀。【实例实例】莫米松糠酸酯喷雾剂莫米松糠酸酯喷雾剂处方：处方：u 莫米松糠酸酯莫米松糠酸酯 3g3gu Tween 80 Tween 80 适量适量u 水（含防腐剂和增稠剂）水（含防腐剂和增稠剂）适量适量适应症：用于治疗季节性鼻炎和常年性鼻炎，对过敏性鼻炎适应症：用于治疗季节性鼻炎和常年性鼻炎
42、，对过敏性鼻炎有预防作用。有预防作用。四、喷雾剂的质量控制四、喷雾剂的质量控制 中国药典二部附录规定喷雾剂应标明：每瓶的装量 主药含量 总喷次 每喷主药含量和贮存条件 喷雾剂检查项目：每瓶总喷次 每揿喷量 每喷主药含量、装量 微生物限度 对于烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂进行无菌检查 第四节第四节 粉雾剂粉雾剂（powder aerosols powder aerosols）一、概述一、概述u定义：定义：是指或一种以上的药物，经特殊的给药装是指或一种以上的药物，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局置给药后以干粉形式进入呼吸道，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效
43、、部作用的一种给药系统，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。毒副作用小等特点。u根据给药部位的不同，可经鼻用粉雾剂和经口腔根据给药部位的不同，可经鼻用粉雾剂和经口腔用（肺吸入）粉雾剂。用（肺吸入）粉雾剂。PIPI可有效地用于低剂量和可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂为呼吸道粘膜吸收制剂一、粉雾剂的定义 吸入型粉雾剂(powder aerosol for inhalation)和非吸入型粉雾剂。吸入型粉雾剂系指微粉化药物
44、或药物与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，用特制的干粉吸入装置(dry powder inhaler,DPI)，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。非吸入型粉雾剂系药物或药物与载体以胶囊或泡囊形式，采用特制干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂。二、吸入型粉雾剂与气雾剂相比的特点1.粉雾剂不含抛射剂，无环保问题和毒副作用；2.气雾剂受阀门系统限制，剂量较小，一般最大剂量约为1mg；粉雾剂既可用于低、高剂量的药物，如色甘酸钠(用量20mg以上)，只能用粉雾剂；3.气雾剂要求病人在用药时吸气必须与揿压阀门的动作同步，大约有30%的患者不能正确使用气雾剂、而粉雾剂大多由病人自己吸气而吸入，顺应性
45、好。应用：吸入型粉雾剂主要用于治疗哮喘和慢性气管炎；非吸入型粉雾剂常见用于咽炎和喉炎等的治疗。吸入型粉雾剂吸入型粉雾剂具有以下一些优点：具有以下一些优点：1 1无胃肠道降解作用；无胃肠道降解作用；2 2无肝脏首过效应；无肝脏首过效应；3 3药物吸收迅速，给药后起效快；药物吸收迅速，给药后起效快；4 4大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；它方法的应用来提高；5 5小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药：6 6药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；药物吸收后直接进入体
46、循环，达到全身治疗的目的；7.7.可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8 8顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；人；9 9起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。小。影响粉雾剂疗效的因素影响粉雾剂疗效的因素：1 1粉末的特性及处方组成，不同的给药部位对微粒粉末的特性及处方组成，不同的给药部位对微粒大小的要求不同，如肺吸入粉雾剂要求主药粒径应小大小的要求不同，如肺吸入粉雾剂要求主药粒径应小于于5 5m m，而鼻用粉雾剂粒径则应为，而鼻用粉雾剂粒径则应
47、为3030150150m m；含药；含药粉末应具备一定的流动性，以保证填充和吸入时剂量粉末应具备一定的流动性，以保证填充和吸入时剂量的准确性，并在使用时可最大限度的雾化。的准确性，并在使用时可最大限度的雾化。2 2吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给药装置，需长期用药的宜选用多剂量贮库型装置，主药装置，需长期用药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。3.3.患者的生理、病理状态，患者的年龄、性别、身患者的生理、病理状态，患者的年龄、性别、身高、体形及粘液分泌状况均与疗效有密切关系，
48、并应高、体形及粘液分泌状况均与疗效有密切关系，并应对患者进行粉雾剂正确使用的培训。对患者进行粉雾剂正确使用的培训。二、吸入粉雾剂的组成二、吸入粉雾剂的组成（一）药物与附加剂（一）药物与附加剂u一般要求一般要求u粒径粒径10um,10um,大多在大多在5um5um左右，；左右，；u粉雾剂需注意防止吸潮（阴暗处保存），粉雾剂需注意防止吸潮（阴暗处保存），u必要时加入适宜附加剂必要时加入适宜附加剂常用载体常用载体：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等；：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等；常用润滑剂常用润滑剂：硬脂酸镁和胶体二氧化硅等：硬脂酸镁和胶体二氧化硅等 （二）给药装置（二）给药装置(1)胶囊型吸人粉雾
49、剂给药装置。胶囊型吸人粉雾剂给药装置。如：如：1)Spinhaler使用时胶囊被金属刀片刺破，在吸人过使用时胶囊被金属刀片刺破，在吸人过程中胶囊随刀片旋转，粉末从胶囊壁上的孔中释放程中胶囊随刀片旋转，粉末从胶囊壁上的孔中释放出来，进入相对较宽的气道中，当气体流速达出来，进入相对较宽的气道中，当气体流速达35L/min时，胶囊壁发生强烈颤动而使释药完全。时，胶囊壁发生强烈颤动而使释药完全。2)Rotahaler。该装置最初用于沙丁胺醇，后又用于。该装置最初用于沙丁胺醇，后又用于倍氯米松二丙酸酯倍氯米松二丙酸酯(BDP)的给药。该装置较为简单，的给药。该装置较为简单，通过装置的转动，胶囊分为两部分
50、，药物粉末从中通过装置的转动，胶囊分为两部分，药物粉末从中释放进人给药室中，在气流的作用下进入患者的口释放进人给药室中，在气流的作用下进入患者的口腔。腔。3)ISF Haler。ISF Haler是由是由ISF公司研制的一种螺公司研制的一种螺旋式吸人器，使用时用小针将胶囊两端刺破，吸人旋式吸人器，使用时用小针将胶囊两端刺破，吸人时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过小孔进入吸入气流中。该吸入器常用于色甘酸钠的小孔进入吸入气流中。该吸入器常用于色甘酸钠的给药。给药。4)Berotec Haler。Berotec Haler用于非诺特罗的给用于非诺
