1、第五章消化系统药物Digestive System Agents第五章 消化系统药物 Page 2人体消化系统第五章 消化系统药物 Page 3消化系统药物分类l抗溃疡药l助消化药l止吐药l催吐药l胃肠解痉药l泻药l止泻药l肝病辅助治疗药l胆病辅助治疗药第五章 消化系统药物 Page 4目的与要求l熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替丁西咪替丁的结构、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉雷尼替丁、奥美拉唑的结构、化学名及用途。了解西咪替丁的合成路线。l熟悉止吐药的结构类型和作用机制。熟悉昂丹斯琼的结构、化学名称及用途。了解昂丹斯琼的合成路线。第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer
2、 Agents第五章 消化系统药物 Page 6胃壁细胞的泌酸过程及抗溃疡药物的作用示意图MH2Ca2+H+/K+ATPHClH2第五章 消化系统药物 Page 7胃的解剖图第五章 消化系统药物 Page 8各期胃溃疡的形态特征第五章 消化系统药物 Page 9特殊类型的胃溃疡 第五章 消化系统药物 Page 10临床对抗溃疡药物的要求l1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）l2、治愈率高（现已达90%）l3、防止复发和并发症l4、免除药物的副反应l5、价廉易得第五章 消化系统药物 Page 11第五章 消化系统药物 Page 12抗溃疡药物的分类 l抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分
3、泌药：抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂l抗微生物药物l加强保护因子的药物粘膜保护药第五章 消化系统药物 Page 13抗微生物药物l长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的l1982年发现幽门寄生的螺杆菌(Marshall和Warren)找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡电镜图第五章 消化系统药物 Page 14l有数据显示，我国是胃病大国，近30%的国人患有各种胃炎，总患病人数粗略估计有近3亿，而且其中40%病情严重。l以往的研究已证实：幽门螺杆菌感染是慢性胃炎的最主要病因；超过90%的十二指肠溃疡患者和80%左右的胃溃疡患者，都是因为感染了幽门螺杆菌
4、而患病。l人是幽门螺杆菌的惟一自然宿主，该菌的主要传播途径是经口传播。l 抗生素治疗已被证明能够根治幽门螺杆菌感染。第五章 消化系统药物 Page 15常用抗胃溃疡药物第五章 消化系统药物 Page 16一、H2受体拮抗剂 H2-Receptor Antagonistla.咪唑类 1976年在英国率先上市的西咪替丁，是第一个高活性的H2受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡、上消化道出血，为临床常用的第一代抗溃疡药物。lb.呋喃类 1983年上市的雷尼替丁为第二代抗溃疡药物。用呋喃环代替咪唑环于，活性为第一代的58倍。lc.噻唑类1986年上市的法莫替丁（famotidine）具有噻唑母核。作用强度
5、为cimitidine 的30-100倍，可能是噻唑环上形成了新的胍所致，为第三代H2受体拮抗剂抗溃疡药物。第五章 消化系统药物 Page 17 西咪替丁 Cimetidinel甲氰咪呱、泰胃美TagamentlN-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍lN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine第五章 消化系统药物 Page 18研究历程胍基组胺，有H2受体拮抗作用布立马胺（咪丁硫脲）（Burimamide),选择性好100倍，口服无效甲硫咪脲，8
6、9倍，但易引起粒细胞缺乏和肾损伤可能与分子的硫脲基有关电子等排西咪替丁，1976第五章 消化系统药物 Page 19第五章 消化系统药物 Page 201）碱性：pKa(HB+)6.8，饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解2）水解性:过量稀盐酸中，缓慢水解。3）鉴别反应：理化性质第五章 消化系统药物 Page 21第五章 消化系统药物 Page 22第五章 消化系统药物 Page 23临床作用l治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发；对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效；中断用药后复发率高，需维持治疗l副作用与雌激素受体有亲和作用，停药后可消失l与其它药物的相互作用可抑制肝脏微
7、粒体氧化酶的活性，从而延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等l合成第五章 消化系统药物 Page 24合成OOOSOCl2OHOOClCOHNH2H2OHNNOOKBH4,AlCl3THFHNNOHHClHSNH2HClHNNS(CH3S)2C=N-CNNaOH,EtOHHNNSHNNH2SNCNCH3NH2EtOH,H2OHNNSHNHNNCN第五章 消化系统药物 Page 25盐酸雷尼替丁 Ranitidine hydrochloridelN-甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基 甲基 硫代 乙基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐l甲硝呋胍、呋喃硝
8、胺l双键反式异构体；顺式体无活性第五章 消化系统药物 Page 26雷尼替丁的发现 lGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物l开始时研究四唑衍生物，未能成功l选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性，终于得到了成功第五章 消化系统药物 Page 27临床作用l用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等l较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高l速效和长效l雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小第五章 消化系统药物 Page 28合成OHNHClCH2OONHSNH2ONOHO
9、HSNH2SNHNO2ONSHNHNNO2HClONSHNHNNO2HClSNHNO2C SSCH3NO2+KOHC SKKSNO2(CH3)2SO4C SSNO2NH2H3CNaOH第五章 消化系统药物 Page 29第五章 消化系统药物 Page 30二、质子泵抑制剂 Proton Pump Inhibitorl质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小l早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中第五章 消化系统药物 Page 31 奥美拉唑 Omeprazolel(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)
10、苯并咪唑l1988瑞典，Astra第五章 消化系统药物 Page 32奥美拉唑的光学活性 l亚砜具 光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性lS体（左旋体）有活性，药用外消旋体NHNSNOOONHNSNOOOSR第五章 消化系统药物 Page 33作用机制l次磺酰胺的前药(prodrug)NSNNHOOOH+(Slowly)Smiles重排NOSNNOOHH奥美拉唑螺环中间体NOSOHNHNO次磺酸H+NOSSNHNOEnzyme+H2O-H2ONONSNO次磺酰胺奥美拉唑与H/K-ATP酶结合物H/K-ATP酶H/K-ATP酶第五章 消化系统药物 Page 34第五章 消化系统药物 Page 3
11、5临床作用特点l比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。l自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位。合成NOHOSOCl2NOClNHNOSHNaOCH3/CH3OHNHNOSNONHNOSNOOm-Cl-C6H4-COOOH第五章 消化系统药物 Page 36S型奥美拉唑（Esomeprazole）的合成第五章 消化系统药物 Page 37其它质子泵抑制剂l吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分NHNSNOOF3CNNaNSNOOO兰索拉唑Lansoprazole泮托拉唑Pantroprazole雷贝拉唑钠RabeprazoleNHNSNOOOHF2C第五章 消化系统药
12、物 Page 38质子泵抑制剂的缺陷l奥美拉唑、泮托拉唑等药物产生不可逆的抑制。l不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌l希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合第二节 止吐药 Antiemtic第五章 消化系统药物 Page 40呕吐反射环 多种神经递质影响止吐药分类止吐药分类(以拮抗的受体分)抗组胺受体止吐药(马来酸硫乙拉嗪）抗乙酰胆碱受体止吐药（盐酸地芬尼多）治疗疗动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药（甲氧氯普安）5-HT3受体拮抗剂（肠道）第五章 消化系统药物 Page 41一、一、5HT3拮抗剂 昂丹司琼（On
13、dansetron)“奥丹西隆”Ondansetron “枢复宁”Zofran命名：（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基-4H-咔唑-4-酮 光学活性：咔唑环上的3位碳具有手性，其中R异构体的活性较大，临床上使用外消旋体。药用：用于对抗癌症病人化疗和放疗引起的恶心呕吐症状，以及手术后的呕吐。NONHNCH3CH358934第五章 消化系统药物 Page 42合成方法第五章 消化系统药物 Page 43作用特点 l强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%l高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2,1、胆碱、G
14、ABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小l癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程l治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗l预防和治疗手术后的恶心和呕吐第五章 消化系统药物 Page 44第五章 消化系统药物 Page 45第五章 消化系统药物 Page 46其他止吐药l盐酸地芬尼多l化学名：，二苯基1哌啶丁醇盐酸盐l英文名：，Diphenyl-1-piperidinebutanol hydrochloridel又名：眩晕停l鉴别：本品与含枸橼酸
15、的醋酐液中，加热显玫瑰红色，叔胺特征反应l有关物质检查：1，1二苯基4哌啶1丁烯l为抗乙酰胆碱受体止吐药（抗胆碱药），改善椎底动脉供血不全，对前庭神经系统有调节作用，对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用等。l副作用小，在抗晕和镇吐的同时无抗组胺、镇静及麻醉强化等作用。NOHHCl第五章 消化系统药物 Page 47l合成ClBrHNNClMg,THFONOMgClNOHH2O,NH4ClHClNOHHCl第五章 消化系统药物 Page 48第三节 促动力药 Prokineticl分类：l1、多巴胺D2受体拮抗剂甲氧氯普胺l2、外周性多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮l3、作用乙酰胆碱的药物必利l4、其
16、它红霉素第五章 消化系统药物 Page 491、甲氧氯普胺l化学名：N-(2-二乙氨基)乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名：胃复安、灭吐灵l白色结晶性粉末；mp.147151，氯仿中溶解，乙醇、丙酮中微溶，水中不溶，溶于酸性溶液。l含有芳伯胺，碱性l盐酸盐溶于水，mp.183 l与硫酸共热显紫黑色，加水有绿色荧光，碱化后消失。含芳伯胺基，可发生重氮化反应，亚硝酸钠永停滴定测含量。l特点：中枢及外周多巴胺D2受体拮抗剂，大剂量止吐，锥体外副作用嗜睡、倦怠。l合成:NHNH2NClOO第五章 消化系统药物 Page 50合成OHOH2NOHOOH2NOHH2SO4CH3OHAc2OE
17、tOHOONHOHO(CH3)2SO4,K2CO3CH3COCH3OONHOOCl2OONHOOClH2NNNHONHOOClNH2ONHOH2NOClN第五章 消化系统药物 Page 512、多潘立酮l较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂。l促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加窦胃和十二指肠疗动，协调幽门收缩，也能增强食道蠕动和食道下端括约肌的张力。对小肠和结肠平滑肌无明显作用。l极性大，不易通过BB屏障，锥体外副作用小于甲氧氯普胺。l吸收迅速，生物利用度15NHNNNHNOOCl第五章 消化系统药物 Page 523、作用乙酰胆碱的药物必利类NHONOH3COH3CONHH2NClOOONF第五章 消化系统药物 Page 53第四节 肝胆疾病辅助治疗药物l自学第五章 消化系统药物 Page 54主要学习内容
