1、从作用机制和临床证据看靶向药物的持续治疗专业资料，仅供医药卫生专业人士参考主要内容l抗血管生成治疗药物的作用机制l抗血管生成药物维持跨线的临床证据l抑制剂持续应用的限制主要内容l抗血管生成治疗药物的作用机制l抗血管生成药物维持跨线的临床证据l抑制剂持续应用的限制影响药物疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常l肿瘤内血管系统结构异常1.,.2001;2.,.2011;3.K.,7 2005:.307.5706.58-62:10.1126.1104819l 肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2Week 11Week 13Week 16有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量抗血管生成的关键，在于
2、持续抑制通路l1.2004;2.,.2005;3.,.2006;4.,.2006;5.,.1992;6.,.2003;7.2005;8.,.2005;9.2001;10.,.2002;11.2002;12.,.J 2002，1,.2005;2.2004;3.,.2004;4.2002;5.,.2004;6.,.J 2006;7.O,.J 2000;8.,.J()2000;9.,.J 1998;10.,.2004;11.,.J 1998;12.,.2007;13.,.J 2002;14.,.1997受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68
3、,10增加血管通透性11,12VEGF和其受体相互作用是血管生成的关键调节因素15，高VEGF水平与临床预后不佳相关619贝伐珠单抗精准靶向，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单抗 受体l1.;2.,.1997;3.,l贝伐珠单抗阻止与受体的结合 1,2l贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能抑制肿瘤，提高疗效120l1.,.2005;2.,.2004;3.O,.2009;4.,.2004;5.,.2006;6.,.2007;7.,.2007;8.,.2008;9.,.J 2004;10.,.2005;11.,.2010;12.,.2
4、010;13.,.2007;14.,.J 2002;15.,.2009;16.,.2009;17.,.J 1998;18.,.2010;19.,.J 2008;20.,.J 2009现有血管退化13抑制新生血管13,8现有肿瘤血管的通透性降低1113主要内容l抗血管生成治疗药物的作用机制l抗血管生成药物维持跨线的临床证据l抑制剂持续应用的限制3 研究设计：l维持治疗l卡培他滨 625 2,连续l贝伐珠单抗 7.5 ,d1,q3wl研究前诱导治疗：贝伐 q3w x 6l卡培他滨 1000 2,.d1-14l奥沙利铂 130 2,d1l贝伐珠单抗 7.5 ,d1观察卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用
5、XELOX+贝伐PDPFS1PFS2 组织学确认的mCRC 年龄18岁 WHO PS 0-1 6个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/CR/PR 可进一步接受XELOX+贝伐治疗 转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS22,.2014.388维持组较观察组延长了13研究1061218243036PFS1估计值1.00.80.60.40.20279841810765时间(月)处危险：27817396533618104.18.5未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月)观察维持分层HRp值中位 PFS14.1m95%CI:3.9-4.28.5m95%CI:6.5-1
6、0.3 0.43 95%CI:0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI:0.33-0.48 M,.2014 3504.维持组较观察组显著延长2观察维持分层HRp值中位 PFS28.5m95%CI:7.4-10.411.7m 95%CI:10.1-13.3 0.67 95%CI:0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：061218243036279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.76 M,.2014 3504.2：从随机分组到再次引
7、入治疗进展时的时间由于任何原因不能再次接受方案的患者，2被认为与1相同维持组较观察组显著延长2,.2014.38821.00.80.60.40.20时间(月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68(0.570.82)0.000111.113.92：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括1之后给予包括在内的任何治疗进展的时间l多变量模型中的重要因子：对诱导治疗的反应，异时性/同时性转移是/否进行了原发灶的切除 维持治疗组观察组亚组 事件 事件 (95%
8、)对诱导治疗的反应 141/182156/1840.77(0.57 1.04)88/96 83/95 1.03(0.69 1.53)分组异时性转移 48/59 72/881.06(0.65 1.73)同时性转移/原发灶未切108/12393/1071.03(0.72 1.49)同时性转移/原发灶切除73/9674/840.50(0.33 0.77)总体结果 229/278239/2790.85(0.71 1.02)亚组分析在99%,总体在95%00.51.01.52.0 维持治疗组更优观察组更优的患者，维持治疗获益更多3：的亚组分析,.2014.3503 0207:治疗模式,.2014.350
9、3*+任何*无治疗诱导:24周维持再次诱导贝伐使用标准剂量(5 q 2周 或 7.5 q 3 A组;7.5 3q 3周 B组)R首次进展二次进展1分层辅助治疗.基线+*+奥沙利铂疗效为 D,.2014 3503.自维持治疗开始后的1B vs A:HR=1.21;95%CI:0.951.56;log-rank p=0.13C vs A:HR=2.06;95%CI:1.602.66;log-rank p0.001C vs B:HR=1.57;95%CI:1.241.99;log-rank p9个月个月)自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天)自基线的自基线的 (0/1
10、,2)BEV+标准一线化疗(以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础)(n=820)随机 1:1标准二线化疗(以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础)直至PD贝伐珠单抗(2.5 mg/kg/w)+标准二线化疗(以奥沙利铂或以伊立替康为基础)直至PDPD 化疗更换奥沙利铂 伊立替康伊立替康 奥沙利铂PDPD,.2012.3503:人群 a主要分析方法；b根据一线 化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线(9个月,9个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线 (0,1)分层OS估计时间(月)1.00.80.60.40.200612182430364248处危险患者CT 410 293
11、162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月未分层a HR:0.81(95%CI:0.690.94)p=0.0062(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围 045.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围 0.344.0),.2012.3503：人群 估计估计时间时间(月月)1.00.80.60.40.2006121824303642处危险患者处危险患者 410 119 20 6 4 0 0 0 409 189 45 12 5 2 2 0化疗化疗(410
12、)贝伐珠单抗贝伐珠单抗+化疗化疗(409)4.1 5.7 未分层未分层a:0.68(95%:0.590.78)p0.0001(检验检验)分层分层b:0.67(95%:0.580.78)p9个月个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间自末次贝伐珠单抗给药时间(42天天,42天天),基线基线 (0,1)分分层层贝伐珠单抗拥有充分的维持跨线证据贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的患者 贝伐珠单抗+(6 周期)贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗+(6周期)贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐珠单抗+双药化疗(612 周期)贝伐3贝伐珠单抗+卡培他滨贝伐珠单抗5或卡培他滨+贝伐再次诱导直至二次进展102071贝伐珠单抗(24 周)贝伐珠
13、单抗+（18周）联合卡培他滨维持联合厄洛替尼维持贝伐单药维持贝伐珠单抗+双药化疗A贝伐珠单抗+双药化疗B联合化疗跨线主要内容l抗血管生成治疗药物的作用机制l抗血管生成药物维持跨线的临床证据l抑制剂持续应用的限制不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1l1。S,.21.3 505-515.2000；2 A.，11219，3.,11156；4;2005;5.,.2004作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用抑制剂5-6月后使状态发生改变2、3生长因子3K遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：基因稳定4、5连续使用抑制剂治疗5-6个月后，野生型患者发生突变，导致治疗耐药和失败N=24患者(%)(n=9)3例患者出现了多重KRAS突变2种突变1例4种突变2例,.2012;:10.103811219.5-6个月后2012 人群中出现抑制剂耐药的类型和比例，&,2014目前抑制剂尚无持续应用数据30207&贝伐珠单抗无其他维持治疗数据无跨线治疗数据抑制剂 维持治疗研究跨线治疗研究维持治疗研究跨线治疗研究总结l抗血管生成的关键，在于持续抑制VEGF通路。贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤l贝伐珠单抗具有充分的维持跨线临床证据l持续使用EGFR抑制剂，易发生KRAS状态突变，以及其他基因状态变化，从而导致获得性耐药
