1、第第14章章 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerosics Drugs苏州卫生职业技术学院药学教研室 向敏动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）是心脑血管疾病的主要病理是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化学基础，防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要则是防治心脑血管病的重要措施。措施。动脉粥样硬化背景动脉粥样硬化背景l据据WHOWHO统计，统计，20102010年全球死于心脑血管疾病年全球死于心脑血管疾病的患者达的患者达16001600多万人，约占全球总死亡人多万人，
2、约占全球总死亡人数的数的1/31/3。l在我国，每年因心脑血管疾病而死亡的近在我国，每年因心脑血管疾病而死亡的近300300万，约占总死亡人数的万，约占总死亡人数的4040，居各种死，居各种死因第一位。因第一位。l虽然心脑血管疾病的病因涉及遗传等多方虽然心脑血管疾病的病因涉及遗传等多方面因素，但动脉粥样硬化面因素，但动脉粥样硬化（Atheroslcerosis,AsAtheroslcerosis,As）一直是心脑血管）一直是心脑血管疾病的最主要的病因。疾病的最主要的病因。第一节第一节 调血脂药调血脂药lAS的主要致病因素是什么？的主要致病因素是什么？血脂紊乱是血脂紊乱是AS的主要致病因子。的主
3、要致病因子。什么是血脂？什么是血脂？血脂胆固醇酯（胆固醇酯（CECE）甘油三酯（甘油三酯（TGTG）胆固醇（胆固醇（CHCH）磷脂（磷脂（PLPL）载脂蛋白载脂蛋白（apoapo)血脂Doi H et al.Circulation 2000;102:670-676;Colome C et al.Atherosclerosis 2000;149:295-302;Cockerill GW et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.血浆脂质代谢紊乱血浆脂质代谢紊乱或或l高密度脂蛋白（HDL）浓度正常l脂蛋白（a）(参与胆固醇的逆转运)
4、增加都称为血浆脂质代谢紊乱都称为血浆脂质代谢紊乱。血浆脂蛋白的血浆脂蛋白的-极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）-低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）-中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）-乳糜微粒（乳糜微粒（CM）浓度正常浓浓度正常浓度度（高脂血症）（高脂血症）WHO高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型分型分型脂蛋白变化脂蛋白变化脂质变化脂质变化CMTC；TG aLDLTCbVLDL、LDLTC；TGIDL TC；TGVLDL TGCM、VLDL TC；TG调脂的原则调脂的原则l 先调饮食：低热量、低脂肪、低胆固醇。l 锻炼身体：控制体重、忌烟。l 调脂药物的辅助治疗：l 凡能降低，T
5、C,TG,apoB等药物或l 提高HDL，apoA的药物均有抗均有抗ASAS作用作用 第一节第一节 调脂药物调脂药物 l 调脂药物的分类调脂药物的分类：l 羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药：他汀类l 胆汁酸结合树脂：考来烯胺、考来替泊l 烟酸类：烟酸l 苯氧酸类：贝特类 （他（他汀类，汀类，statin）药物：洛伐他汀（药物：洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀氟伐他汀（fluvastatin）机制：机制：竞争性抑制竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性还原酶活性一、一、HMG-CoA还原酶抑制
6、药还原酶抑制药乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸鲨烯鲨烯HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇STATINS洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）【药理作用药理作用】1.1.调血脂作用：调血脂作用：HMG-CoAHMG-CoA还还原酶原酶TCTC；肝脏；肝脏LDLLDL受受体表达体表达，LDLLDL廓清廓清，血血TCTC、LDL-CLDL-C；2.2.对血管平滑肌细胞的作用：对血管平滑肌细胞的作用：抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成。迁移和减少胶原纤维合成。OCH3HOOHOCH3HCH3OCH3临床应用临床应用
7、q1 1高脂蛋白血症：（高脂蛋白血症：（用于各种原发性和继发性高用于各种原发性和继发性高胆固醇血症）胆固醇血症）aa型、型、bb和和型；型；型糖尿病和肾型糖尿病和肾病综合征致高病综合征致高ChCh血症。血症。q2 2预防心脑血管急性事件：预防心脑血管急性事件：用于冠心病一级和二用于冠心病一级和二 级预防，明显级预防，明显发病率和死亡率。发病率和死亡率。q3 3肾病综合征：肾病综合征：调血脂及调血脂及肾小球膜细胞增殖，肾小球膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。延缓肾动脉硬化。q4 4抑制血管成形术后再狭窄。抑制血管成形术后再狭窄。不良反应不良反应 l胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛。胃肠反应、肌痛、皮肤潮
8、红、头痛。l约约1%1%致转氨酶致转氨酶,与剂量有关与剂量有关,停药停药 2 23 3个月可恢复。个月可恢复。l1%1%发生肌病综合征，肌痛、发生肌病综合征，肌痛、CPK(CPK(肌酸磷肌酸磷酸激酶酸激酶),),严重者可因严重者可因横纹肌溶解横纹肌溶解（辛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀）西立伐他汀）而致急性肾衰，甚至死亡。而致急性肾衰，甚至死亡。不宜不宜与贝特类合用与贝特类合用。l拜斯亭事件？拜斯亭事件？拜斯亭事件：拜斯亭事件：20012001年年8 8月月8 8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有313
9、1例，其他例，其他国家有国家有2121例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等适、发热、恶心、呕吐等 。l 洛伐他汀：洛伐他汀：作用稳定，作用稳定，2 2周显效，周显效，4646周达最佳疗周
10、达最佳疗效效l 辛伐他汀：辛伐他汀：作用较洛伐他汀强作用较洛伐他汀强1 1倍，尚能延缓倍，尚能延缓ASAS病病变进程，减少心脏事件和不稳定心绞痛发生变进程，减少心脏事件和不稳定心绞痛发生l 普伐他汀：普伐他汀：降脂、抗炎降脂、抗炎l 氟伐他汀：氟伐他汀：调脂、抑制血小板聚集、改善胰岛素调脂、抑制血小板聚集、改善胰岛素抵抗抵抗l 阿伐他汀：阿伐他汀：与氟伐他汀相似，但降与氟伐他汀相似，但降TGTG作用强，大作用强，大剂量对纯合子家族性高剂量对纯合子家族性高ChCh血症有效血症有效常用的他汀类药物常用的他汀类药物（二）苯氧酸类（二）苯氧酸类代表药：吉非贝齐；苯扎贝特；非诺贝特等代表药：吉非贝齐；苯
11、扎贝特；非诺贝特等吉非贝齐吉非贝齐（gemfibrozil)【药理作用【药理作用】1.1.作用于过氧化物酶增殖激活受体，作用于过氧化物酶增殖激活受体，脂蛋白脂脂蛋白脂肪酶肪酶口服口服TGTG、VLDLVLDL；中等度；中等度TCTC、LDL-CLDL-C，HDLHDL。2.2.抗血小板聚集、抗凝、抗血小板聚集、抗凝、血浆粘度，血浆粘度，纤溶酶活纤溶酶活性。性。【临床应用【临床应用】TG/VLDLTG/VLDL升高升高为主的高脂血症为主的高脂血症【不良反应【不良反应】胃肠反应；肝损害胃肠反应；肝损害 （三）（三）影响胆固醇吸收的药物影响胆固醇吸收的药物 胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂考来烯胺考来烯
12、胺和和考来替泊考来替泊cholestyraminecholestyramine又称消胆胺，强碱又称消胆胺，强碱性阴离子交换树脂，性阴离子交换树脂，亲水但不溶于水亲水但不溶于水colestipolcolestipol又又称降胆宁，弱称降胆宁，弱碱性阴离子交碱性阴离子交换树脂，亲水换树脂，亲水且不溶于水且不溶于水【药理作用及机制【药理作用及机制】l 降低降低TCTC和和LDL-CLDL-C，对，对TGTG、VLDLVLDL影响小，对影响小，对HDLHDL几无几无影响影响在肠道中通过离子交换与胆汁酸结合：在肠道中通过离子交换与胆汁酸结合：l 减少食物中脂类吸收；减少食物中脂类吸收；l 阻滞胆汁酸在肠
13、道重吸收和利用阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用(阻滞肝肠循阻滞肝肠循环环)；l 促肝中促肝中ChCh转化为胆汁酸；转化为胆汁酸；l 肝细胞表面肝细胞表面LDLLDL受体受体，活性，活性。血浆血浆TC20%TC20%LDL-C25%LDL-C25%l HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性增强，宜与他汀类合用还原酶活性增强，宜与他汀类合用应用及不良反应应用及不良反应l用于用于aa、bb及杂合子家族性高脂蛋白血及杂合子家族性高脂蛋白血症。症。降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡长期用药降低心肌梗塞死亡24%24%和非致命心和非致命心肌梗塞肌梗塞1
14、9%19%，是目前，是目前最安全的降胆固醇药物最安全的降胆固醇药物。对纯合子家族性高对纯合子家族性高ChCh血症无效。血症无效。l病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂溶性维生素吸收。溶性维生素吸收。依折麦布【药理作用【药理作用】是胆固醇抑制吸收剂，为是胆固醇抑制吸收剂，为处方处方药药【临床应用【临床应用】1.1.本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，2.可降低总胆固醇（TC）、(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B
15、)。【不良反应【不良反应】l 单独应用本品：头痛、腹痛、腹泻l 与他汀类联合应用：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。(四）、四）、影响影响脂蛋白脂蛋白合成、转运及分解的合成、转运及分解的 药物药物烟酸烟酸烟酸（烟酸（nicotinic acid)nicotinic acid)NCOOH烟酸是水溶性烟酸是水溶性B B族维生素族维生素药理作用药理作用l药理剂量对多种类型高脂蛋白血症均有效，药理剂量对多种类型高脂蛋白血症均有效，可通过降低极低密度脂蛋白（可通过降低极低密度脂蛋白（VLDLVLDL）水平）水平迅速降低血浆中迅速降低血浆中TGTG的浓度，的浓度，LD
16、L-C LDL-C的作的作用慢用慢(57d)(57d)而弱而弱;HDL 15%HDL 15%30%30%；Lp(aLp(a)。l因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。与胆汁酸结合树脂或（和）与胆汁酸结合树脂或（和）HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制还原酶抑制剂合用可增强作用。剂合用可增强作用。应用及不良反应应用及不良反应q广谱，对广谱，对、型高脂血症均有型高脂血症均有效。效。对对bb和和型最好，适用于混合型、型最好，适用于混合型、高高TGTG、低、低HDLHDL及高及高LpLp（a a）血症。）血症。q治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和治疗开始时，因烟酸
17、扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。合用阿司匹林可减轻（减轻血皮肤瘙痒。合用阿司匹林可减轻（减轻血管扩张、延长半衰期、防止尿酸浓度管扩张、延长半衰期、防止尿酸浓度）。）。q刺激胃粘膜，加重或引起消化道溃疡，餐刺激胃粘膜，加重或引起消化道溃疡，餐后服。后服。调脂药物选择简易分型简易分型首选药首选药次选药次选药可考虑的药可考虑的药高TC血症他汀类胆汁酸结合树脂烟酸或贝特类高TG血症贝特类烟酸、阿西莫司海鱼油制剂地奥脂必妥TC、TG均高他汀类贝特类海鱼油制剂以高TC为主 他汀类弹性酶以高TG为主 贝特类阿西莫司、潘特生第二节第二节 其他抗其他抗AS药药 一、抗氧化药一、抗氧化药OFROFR直接损伤血管内皮，
18、还可氧化直接损伤血管内皮，还可氧化LDLLDL，通过，通过产生产生Ox-Ox-LDLLDL对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促对内皮造成损伤和促进泡沫细胞形成，促进进ASAS。普罗布考（普罗布考（probucol）1.1.血血TCTC和和LDL-CLDL-C，但也，但也HDLHDL；为最强效脂；为最强效脂溶性溶性抗氧化剂之一。抗氧化剂之一。2.2.与其他调血脂药合用治疗高脂血症与其他调血脂药合用治疗高脂血症 3.3.不良反应：胃肠道不适、肝功异常、高血不良反应：胃肠道不适、肝功异常、高血糖、高尿酸、血小板减少及糖、高尿酸、血小板减少及Q-TQ-T间期延长。间期延长。二、多烯脂肪酸类二、多烯脂肪
19、酸类也称不饱和脂肪酸，分为：也称不饱和脂肪酸，分为：1.n-31.n-3多价不饱和脂肪酸多价不饱和脂肪酸:如如2020碳碳5 5稀酸稀酸（eicosapentaenoic acid,EPA）、）、2222碳碳6 6稀酸稀酸（docosahexaenoicdocosahexaenoic,DHA,DHA）和）和-亚麻酸（亚麻酸（-linolenic,-LNA），主要来源于海生动物油脂主要来源于海生动物油脂2.n-62.n-6单价不饱和脂肪酸：单价不饱和脂肪酸：主要来源于植物油主要来源于植物油（玉（玉米油、亚麻籽油和月见草油），米油、亚麻籽油和月见草油），TCTC、LDL-CLDL-C，HDLHDL
20、。三、保护动脉内皮药三、保护动脉内皮药 肝素（肝素（heparinheparin）硫酸软骨素硫酸软骨素A A（chondroitinchondroitin sulfate A sulfate A）四、其他四、其他夫拉扎勃夫拉扎勃:为蛋白同化激素，并且有降血脂作用为蛋白同化激素，并且有降血脂作用。右旋甲状腺素钠右旋甲状腺素钠:促进促进TCTC转化为胆酸转化为胆酸吡卡酯：为缓激肽拮抗剂，是一种抗动脉粥样硬化药吡卡酯：为缓激肽拮抗剂，是一种抗动脉粥样硬化药 弹性酶：影响脂代谢，阻止胆固醇在体内的合成并促进其弹性酶：影响脂代谢，阻止胆固醇在体内的合成并促进其转化为胆汁酸，从而降低血清胆固醇转化为胆汁酸
21、，从而降低血清胆固醇 抗抗ASAS用药指导要点用药指导要点他汀类药物联合使用他汀类药物联合使用1、与依折麦布合用：提高降脂作用效果2、与贝特类药物合用：适应于混合型高脂血症。注意肝损伤。3、与烟酸类合用：可以升高HDL-C4、与胆汁酸结合树脂合用：协同降低LDL-C水平。testl 1、能抑制HMG-COA还原酶而减少胆固醇合成的药物是l A、烟酸 B、辛伐他汀 C、考来烯胺 D、氯贝丁酯 E、阿昔莫司l 2、易引起骨骼肌溶解的药物是l A、洛伐他汀 B、烟酸 C、普罗布考 D、考来烯胺 E、氯贝丁酯l 3、治疗高TC血症的首选药物是l A、洛伐他汀 B、烟酸 C、普罗布考 D、考来烯胺 E、氯贝丁酯l 4、下列何药可以阻断肠道吸收TCl A、烟酸 B、洛伐他汀 C、普罗布考 D、氯贝丁酯 E、考来烯胺思考题1、试述降血脂药的，各类的代表药试述降血脂药的，各类的代表药物及临床应用物及临床应用2、HMGCoA还原酶抑制剂降血还原酶抑制剂降血脂的作用机制。脂的作用机制。
