1、 第七章 分析流行病学方法 预防医学教研室 徐谦前 言是检验疾病病因假设或研究病因或危险因素的一类方法。队列研究 分析性研究 病例-对照研究 病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是探索病因的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。第一节 病例对照研究（一）病例对照研究（case control study）基本原理基本原理:以确诊患某种特定疾病的病人作为病例，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史，测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。也称回顾性研究（retrosp
2、ective study）研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量。暴露a/(a+c)a/(a+c)回顾性收集暴露情况回顾性收集暴露情况比较比较 人数人数 暴露暴露 疾病疾病acbd病病例例对照b/(b+d)b/(b+d)原理示意图原理示意图 特点特点观察方向是由果及因；观察方向是由果及因；属于观察性研究；属于观察性研究；设计对照，并进行比较；设计对照，并进行比较；可以同时研究多种暴露因子。可以同时研究多种暴露因子。病例对照研究的用途病例对照研究的用途 探讨疾病的可疑危险因素：探讨疾病的可疑危险因素：建
3、立和检验病因假说建立和检验病因假说：三、设计类型及特点 1.不匹配成组病例对照研究 2.匹配的病例对照研究 (1)成组匹配 (2)个体匹配一、成组设计从病例和对照人群中分别选取一定数量的研究对象，并进行组间的暴露史的比较。选择对照没有特殊规定，一般要求对照的数量应等于或多于病例，特点：简便易行，可以获得较多的信息，但不易控制混杂因素，常用于研究探索的初期阶段。如：n Tuyns等（1977年）报道了食管癌与饮食习惯的研究，病例病例是从当地医院收集的1972年至1974年的200例男性食管癌病人，对照对照是按选举号顺序随机抽取的778名当地居民，但只有775人提供了完整的调查数据。两组对象填写了
4、详细的食物调查表，包括吸烟、各种含酒精饮料和其它食物。二、匹配设计n为了消除重要的已知混杂因素对研究结果的影响，按病例的混杂因素水平选择1到数例匹配的对照，共同形成一个匹配组。n保证了病例组和对照组在匹配的混杂因素（如婚姻状况和年龄）方面分布一致，避免了混杂因素。1个体匹配个体匹配(individual matching)n即病例与对照以个体为单位进行匹配，按照1 1.1 2.1 3.1 M的比例将病例和对照进行匹配。2 2成组匹配成组匹配(frequency matching)n亦称群体匹配、频数匹配，即要求某种或某些因素（匹配因素）在对照组与病例组总的分布相同。n如病例组中男性的比例为50
5、%，则选择对照中，男性的比例也为50%。n如果所研究的是罕见病，或所能获得的合格病例数很少，则采用个体匹配的设计方法；n若要以尽量较少的样本获得尽可能高的检验效力，则可以采用1：R的匹配方法。例2n 1976年mack等报道了子宫内膜癌的病例对照研究，病例病例是从美国洛杉矶退休团体收集的63例新发子宫内膜癌病人，按每个病例的婚姻状况和年龄配取4例对照，对照对照没有做子宫切除，即仍然处于发癌的风险人群。三、设计与实施(二二)研究对象的选择研究对象的选择-病例的选择病例的选择原则：纳入病例组的病例应该足以代表患病的总体。来源：一般人群，往往可从现况调查获得，或从疾病发病及死亡登记报告资料中获得，其
6、优点是能够代表全人群的情况，结论推及该社区人群的真实性较好，缺点是较难获得资料。医院病例，其优点是容易收集病例，节省经费，缺点是不易代表性全体该病患者的特点，容易产生选择性偏倚。疾病及其特征的规定有明确的诊断标准；采用客观的诊断标准，或者采用国内外通用的诊断标准。为了控制非研究因素的干扰，病例选择时，还应该对其人口学特征(如年龄、性别、种族等)和其他影响因素做出明确的规定。2.病例的类型（自学）新发病例现患病例；死亡病例；（二）对照的选择1.选择对照的原则代表性，指选择的对照要能代表相应研 究总体的人群。可比性，目的是为了控制混杂因素。是指除研究因素（暴露因素）以外，其他有关因素在病例组与对照
7、组间的分布应一致，如年龄、性别等。2.对照的来源自然人群：从产生病例的自然人群中选择，或选取病例的邻居、亲属、同事或配偶作为对照等。医院对照：选取与病例同一医院的其他疾病患者（三）样本含量的估计所允许犯假阳性错误的概率；所希望达到的检验把握度（1-）；病例组的暴露率（P1）和对照组暴露（P0）；（研究因素的人群暴露率估计值，一般可用对照组的暴露率（P0）来代替）估计的研究因素与研究疾病的比值比（Odds Ratio,OR）。（二）方法n查表法n公式法：n近似公式：20120011)()()1()1(2PPPIPPPZPPZN2012)()1()(PPPPZZN为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进
8、行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率 P0为30%，OR为5.0，为0.05，把握度为0.90 、值查表，Z为1.64，Z为1.28 68.0)3.053.01(3.05)1(0001RRPPRRPP举例 代入公式得：n病例组与对照组，各需28人 n代入近似公式计算，所得结果与原公式接近 6.27)30.068.0()30.01(30.0)68.01(68.028.1)49.01(49.0264.122N四、资料收集、整理与分析四、资料收集、整理与分析 医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得1、资料的来源2、资料的收集因素的选定
9、：包括所研究的因素、其他可疑因素和可 能的混杂因素。因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好。资料收集的方法（1）询问 包括面询、函询、电话询问、计算机辅助 询问、自填问卷。（2）查阅记录 包括出生、疾病死亡、健康体检记录（3）测量 包括测量各种指标，如机体、环境的测 量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察 根据研究需要，赴现场观察，收集 有关信息。资料的分析资料的分析有无显著性差异描述性统计分析推断性的统计分析年龄性别职业两组分布病例组暴露率对照组暴露率暴露与疾病的联系强度均衡
10、性检验 比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关。均衡性检验均衡性检验均衡性检验 计算计算OR 分层分析与多因素分析分层分析与多因素分析 推论因素与疾病关联推论因素与疾病关联1.1.2 2检验，传统的四格表的专用公式；2.OR计算与可信限的估计及其意义。成组比较法分析2X检验相对危险度计算资料分析方法，不能说明因果关系的存在用来衡量事物之间联系强度的指标 暴暴 露露 病病 例例 组组 对对 照照 组组 合合 计计 有有 a a b b a a+b b 无无 c c d d c c+d d 合合 计计 a a+c c b b+d
11、d a a+b b+c c+d d 病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表22()()()()()adbcnabcdacbd病例组的暴露率=a/(a+c)对照组的暴露率=b/(b+d)1.两组暴露率的统计学检验2、相对危险度（RR)的计算相对危险度(RR)=暴露组发病率（或死亡率）非暴露组发病率（或死亡率）判断：RR1,表示暴露某因素较未暴露者危险性大RR1，表示某因素对某病有保护作用RR=1，表示某因素与某病无关 病例-对照研究中的暴露与疾病的联系强度 在病例对照研究中，由于无暴露组和非暴露组的观察人数，而只是所有病例和所有对照的有代表性样本，故无法直接计算真实的发病率或死亡率，也无法
12、计算相对危险度，只能计算比值比OR。比值n比值：指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。n病例组的比值=n对照组的比值=)/(dbddbb)/(caccaa比值比 OR：指病例组研究因素的暴露比值与对照组的暴露比值之比。bcaddbddbbdbbcaaOR)/()/(OR的意义OR即暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。当OR1时，表示暴露与疾病无关联；当OR1时，表示暴露因素使疾病的危险性增加，称为“正”关联；当OR1时，说明暴露使疾病的危险度减少，称为“负”关联，即暴露因素对疾病有保护作用。OR值的可信区间(confidence interval，CI)前面介绍的OR值是关联程度的一个点
13、估计值，如果考虑到抽样误差，则可计算OR的可信区间，OR的可信区间有多种算法，常用Miettnen氏2值法，计算公式为：(1-)CI 2(1/)uOR 例7-1 英国医生Doll和Hill在1950年进行了吸烟与肺 癌关系的病例对照研究，试进行分析。吸烟史病例对照合计有6886501338无215980合计70970914187-3 吸烟与肺癌关系资料整理表 第一步，2检验，判断病例组和对照组的暴露率有无统计学意义。222()(6885965021)141819.13()()()()(688650)(2159)(68821)(65059)adbcnabcdacbd本例219.136.63，则P
14、0.01结论为拒绝无效假设，即两组暴露率存在统计学意义。2688 59/2.97650 21ad bc20.05(1/)(1 1.96/19.13)2.971.834.90uOR:第二步：计算暴露与疾病的联系强度OR。第三步：计算OR值的95CI95CI OR值的95CI为1.834.90，说明吸烟与肺癌 高度有害。对照病例服用未服用对子数服用12010130未服用510100610合计630110740【例【例7-27-2】假定某研究者采用11匹配方法研究孕妇服用反应停与婴儿海豹肢样畸形的关系，数据如表所示。表7-5 孕妇服用反应停与婴儿海豹肢样畸形配比资料 222()(10510)480.
15、769()10510bcbc2510/5110c b20.05(1/)(1 1.96/480.769)2.9726.58101.02uOR:第一步：2检验，检验病例组和对照组的暴露率有无统计学意义。本例2480.7696.63(20.01)，则P0.01结论为拒绝无效假设，即两组暴露率存在统计学意义。第三步：计算OR值的95CI。结论：OR值的95CI为26.58101.02，提示孕妇服用反应停与婴儿出生畸形存在高度关联。第二步：计算暴露与疾病的联系强度OR。95CI五、病例对照研究的优缺点五、病例对照研究的优缺点1.1.优点优点特别适用于少见病、罕见病的研究。省力、省钱、省时间，易于组织实施
16、。可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等。可同时研究多个因素与某种疾病的联系，特别适用于探讨性研究。对研究对象多无损害。2.2.局限性局限性不适于研究暴露比例很低的因素。难以避免选择偏倚和回忆偏倚。暴露与疾病时间先后难以判断，信息真实性差。不能测定暴露和非暴露组疾病的比率。（1）（1）研究背景 美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间v Herbst对阴道腺癌危险因素进
17、行探索 v 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 v 每个病人配4个对照，共32个对照 v 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1（2）研究步骤）研究步骤 母母亲亲年年龄龄 母母亲亲吸吸烟烟 此此次次怀怀孕孕出出血血 以以往往流流产产史史 此此次次怀怀孕孕时时使使用用过过雌雌激激素素 母母亲亲哺哺乳乳 此此次次怀怀孕孕时时照照射射过过x x 线线 病病 例例 号号 病病例例 四四个个对对照照平平均均 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 病病例例 对对照照 1 1 2 25
18、5 3 32 2 有有 2 2/4 4 否否 0 0/4 4 有有 1 1/4 4 有有 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 否否 1 1/4 4 2 2 3 30 0 3 30 0 有有 3 3/4 4 否否 0 0/4 4 有有 1 1/4 4 有有 0 0/4 4 否否 1 1/4 4 否否 0 0/4 4 3 3 2 22 2 3 31 1 有有 1 1/4 4 有有 0 0/4 4 否否 1 1/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 4 4 3 33 3 3 30 0 有有 3 3/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0
19、/4 4 有有 2 2/4 4 否否 0 0/4 4 5 5 2 22 2 2 27 7 有有 3 3/4 4 否否 1 1/4 4 否否 1 1/4 4 否否 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 6 6 2 21 1 2 29 9 有有 3 3/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 否否 1 1/4 4 7 7 3 30 0 2 27 7 否否 3 3/4 4 有有 0 0/4 4 有有 1 1/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 否否 1 1/4 4 8 8 2 26 6 2 28 8 有有
20、3 3/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 有有 0 0/4 4 否否 0 0/4 4 有有 1 1/4 4 合合计计 7 7/8 8 2 21 1/3 32 2 3 3/8 8 1 1/3 32 2 6 6/8 8 5 5/3 32 2 7 7/8 8 0 0/3 32 2 3 3/8 8 3 3/3 32 2 1 1/8 8 4 4/3 32 2 平平均均 2 26 6.1 1 2 29 9.3 3 2 2 自自由由度度为为1 1 0 0.5 53 3 4 4.5 52 2 7 7.1 16 6 2 23 3.2 22 2 2 2.3 35 5 0 0 P P 0 0.5
21、50 0 0 0.0 05 5 0 0.0 01 1 0 0.0 00 00 00 01 1 0 0.2 20 0 (不不显显著著)(不不显显著著)(不不显显著著)(不不显显著著)O OR R 5 5.7 7 8 8.0 0 1 10 0.5 5 2 28 8.0 0 1 10 0.0 0 3 3.0 0 注注 用用P Pi ik ke e 与与M Mo or rr ro ow w 的的配配对对对对照照2 2检检验验公公式式。配配对对t t 检检验验，=1 1.7 7 岁岁 xs（3）研究结果）研究结果（4）研究结果）研究结果在比较的因素中，只有三个因素有显著差别v母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激
22、素治疗(P0.00001)v母亲以前流产史(P0.01)v此次怀孕阴道出血史(P0.05)因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 成年人肺结核病的非生物危险因素病例对照研究n目的 探讨影响成年人患肺结核病的非生物危险因素。n方法 采用1：2配比病例对照研究，选取158例2560岁的涂阳肺结核病患者作为病例组，每个病例选取2名与其住所相邻/同性别/同年龄组的正常人作为对照；制定统一的调查表进行入户调查；采用单因素和多因素条件logitic回归进行统计分析。n结果单因素分析有统计意义的变量有婚姻状况、文化程度、个体经
23、营、吸烟、外出打工史、家庭年收入、家庭收入在社区的水平、家庭财产；多因素分析进入模型的有统计学意义的变量为婚姻状况、个体经营、吸烟、家庭财产；外出打工史，其OR值分别为2.826、2.350、1.536、0.707、2.096。n结论单身、吸烟、个体经营、有外出打工史是肺结核的危险因素，家庭经济条件较好是肺结核的保护因素；在结核病控制工作实践中，采取相应的针对性措施有助于结核病的疫情控制。对象与方法n研究方法：1：2配比病例对照研究n病例入选标准及来源：病例入选标准为初治涂阳肺结核病患者，年龄在2560岁之间，合并糖尿病、矽肺、HIV感染等疾病者除外。病例来源于河南省结核病防治机构2002年1
24、0月至2004年3月发现的符合入选标准的肺结核病患者，每个县从入选第一例病例开始，按顺序连续入选40例，剔除不符合要求的病例，最后入选的有158例，其中男性123例，女性35例。对照入选标准及来源n按就近原则，分别从每名病例住所周围选择与病例同性别、同年龄组（25，30，35，40,5560)2名健康人为对照，既往患过结核病的除外，符合入选标准的对照316名，其中男性246名，女性70名；平均年龄（43.97+-10.52）岁，经统计学检验两组年龄差异无统计学意义，有较好的可比性。病例对照研究的应用n是迄今为止最常用的流行病学研究方法之一。n广泛应用于探讨疾病病因、干预措施、项目评价以及公共卫生与医学实践的许多方面。n研究周期短，样本量相对较小、特别适合潜伏期长的、罕见病的病因研究。有时是识别其危险因素的唯一可行的方法。n也特别适用于研究分析多种危险因素与研究疾病的联系以及它们之间的相互作用等。
