1、1 急性白血病急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病(ALLALL)和急性非淋巴细胞性和急性非淋巴细胞性白血病白血病(ANLLANLL)，前者发病率，前者发病率3-4/103-4/10万，后者发病万，后者发病率率1/101/10万。近年来随着万。近年来随着MICMMICM分型的发展、新药分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎后有了很大的改观，几乎98%98%的的ALLALL能达到完全能达到完全CR,75%CR,75%可达可达5
2、5年以上长期生存，年以上长期生存，ANLLANLL也有了也有了相应的改观。相应的改观。23456789101112（131415161718化疗第化疗第1，8，15，22天腰穿，天腰穿，CSF常规常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。和找肿瘤细胞，三联鞘注。化疗第化疗第15天复查骨髓，如原淋天复查骨髓，如原淋+幼淋幼淋25%，按原方案治疗，如，按原方案治疗，如 25%于第于第16天加用天加用CTX一次。一次。1920212223休疗休疗10-14天，待天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常肝肾功能正常进行进行 2.VM26+Ara-cVM26 150mg/m2,第第1，4，7天天,静滴静滴 Ara-c
3、 300mg/m2,第第1，4，7天，静滴天，静滴24252627 VM26+Ara-c VM26 150mg/m2,第第1，4，7天天,静滴静滴 Ara-c 300mg/m2,第第1，4，7天，静滴天，静滴28293031323334353637383940414243444546474849 5051525354555657585960ANLLANLL的诊治的诊治6162治疗治疗63646566676869707172 白血病的靶向疗法 上海血液病研究所 上海瑞金医院 上海第二医科大学73*定义定义 无不统一无不统一*广义广义 对发病机制中的关键性环节对发病机制中的关键性环节,设计相应的药
4、物设计相应的药物.如溃疡病用抗酸药如溃疡病用抗酸药,H2受体拮抗剂受体拮抗剂,抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌*肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、分子（靶点）逐步阐明，针对这些靶点设计药物分子（靶点）逐步阐明，针对这些靶点设计药物（箭），起到特异性作用。如（箭），起到特异性作用。如Gefitinib(上皮细胞生上皮细胞生长因子受体长因子受体TK抑制剂）治疗非小细胞肺癌，抑制剂）治疗非小细胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体HER-2 单抗）单抗）治疗乳腺癌治疗乳腺癌*其他靶点其他靶点 RAS基因，蛋白体酶，其他基
5、因，蛋白体酶，其他TK等等74 分子分子蛋白质蛋白质基因基因分化凋亡障碍分化凋亡障碍小分子化合物小分子化合物单抗单抗基因基因诱导分化凋亡诱导分化凋亡75 I.以基因为靶点的其他靶向药物以基因为靶点的其他靶向药物 1.FLT-3(Fms-like酪氨酸激酶酪氨酸激酶-3)76*表达表达 早期造血前体细胞早期造血前体细胞.70%100%的的AML、前前BALL，部份，部份T-ALL，和，和CML急变急变*基因突变基因突变 17%的的AML在膜旁区内部短串联重在膜旁区内部短串联重复序列复序列(ITD)发生突变，发生突变，30%50%的的AML有有获得性获得性FLT-3突变，预后不良突变，预后不良*抗
6、抗FLT-3药药 CEP-701，1/5难治难治AML获获CR，5/14有效，其他如有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不显著，都有一定效果，但不显著77 2.c-Kit*功能功能 :造血、有些神经细胞的迁移和成造血、有些神经细胞的迁移和成熟熟*表达表达:造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、肠道的间质细胞肠道的间质细胞 78c-Kit抑制剂抑制剂SU5416 治疗难治性治疗难治性 c-Kit+AML,1/38 CR,7/38 PR 有效期有效期1-5 m79 3.RAS 基因基因*RAS基因在基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK
7、信号传导系信号传导系统中的作用统中的作用*RAS突变突变 10%15%的的MDS,15%25%的的AML不正常表达不正常表达*RAS发挥作用前需要有法尼基转移酶发挥作用前需要有法尼基转移酶(FT)*FT抑制剂抑制剂-R115777 2001年年,Karp治疗治疗35例难治性和复发例难治性和复发AML,29%有效有效,2例例CR 2003年年,Cortes 治疗治疗22例慢粒例慢粒(慢、加速、慢、加速、急），急），7例血象例血象CR或或PR。对骨纤、。对骨纤、MM也有效也有效80 4.Bcl-2-反义寡核苷酸反义寡核苷酸*Bcl-2 抑制凋亡基因抑制凋亡基因*G-3139 一种一种Bcl-2反义
8、寡核苷酸反义寡核苷酸*Marcucci G-3139+氟达拉宾氟达拉宾+阿糖胞苷阿糖胞苷+G-CSF 治疗治疗20例难治性白血病例难治性白血病 有效率有效率45%,6例例CR(5例例AML,1例例ALL),75%的患者的患者Bcl-2的的mRNA 表达减少表达减少81 5.格力卫格力卫(TK抑制剂抑制剂)治疗其他治疗其他 Ph1+非非CML或有或有TK突变的白血病突变的白血病82 II.以分子为靶点的靶向药物以分子为靶点的靶向药物一一.CD33*性质性质 膜蛋白膜蛋白,364AA,MW39.2kD,基因位于己于基因位于己于19q13.3,含含18000 碱基碱基*表达表达 各种粒细胞、单核细胞
9、，也在各种粒细胞、单核细胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分及部分CFU-E上表达，上表达，早期祖细胞不表达早期祖细胞不表达*白血病细胞上的表达白血病细胞上的表达 85%AML的原始细胞，偶在的原始细胞，偶在ALL。表达依次为表达依次为AMLMDSCML*Mylotarg 人源化人源化CD33单抗单抗,IgG4、型型，接上细胞接上细胞毒抗生素（加利东酶素），后者与膜接合，进入细毒抗生素（加利东酶素），后者与膜接合，进入细胞内溶酶体，释放衍生物，接合在胞内溶酶体，释放衍生物，接合在DNA上，杀伤细上，杀伤细胞胞83 二二.CD52单抗单抗*性质性质 未成熟未成熟CD52是
10、一种多肽糖蛋白是一种多肽糖蛋白.成熟成熟CD52只有只有12个个AA,MW12-16kD,基因位于基因位于1p36.1,只有只有2个外显子个外显子*表达表达 大多数恶性淋巴细胞上表达大多数恶性淋巴细胞上表达,慢淋慢淋/小细胞小细胞淋巴瘤细胞上的表达淋巴瘤细胞上的表达:正常淋巴细胞正常淋巴细胞=1.413:1 脾边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、HL的淋巴细胞上也表达的淋巴细胞上也表达*药物药物-CD52单抗单抗 IgG1,MW150kD*适应症适应症 B-CLL、PLL、套细胞淋巴瘤、免疫、套细胞淋巴瘤、免疫细胞细胞瘤84*剂量剂量 首剂首剂 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至逐步加量至1
11、0mg,30mg/d.维持量维持量30mg/d,tiw,疗程可长达疗程可长达12周周*毒副反应毒副反应 过敏反应过敏反应,严重淋巴细胞减少严重淋巴细胞减少,严重造血抑制严重造血抑制*疗效预测疗效预测 用药后用药后4周周,淋巴细胞减少淋巴细胞减少,淋巴细胞应减少淋巴细胞应减少一个数量级一个数量级.CD52表达高者表达高者,效果较明显效果较明显*与美罗华合用与美罗华合用 CD20+B细胞淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病 2003年年,Faderl将将CD52单抗与单抗与CD20单抗合用治疗复单抗合用治疗复发或难治性发或难治性CLL(32例例),CLL/PLL(9例例),PLL(1例例),套细套细胞
12、淋巴瘤胞淋巴瘤/白血病白血病(4例例),Richter病病(2例例),总有效率总有效率52%,CR8%,中位生存时间中位生存时间11个月个月85 三三.CD20单抗单抗*CD20 性质性质 跨膜蛋白跨膜蛋白,含含297AA,MW3537kD*功能功能 B细胞的活化、增殖、分化及钙通道细胞的活化、增殖、分化及钙通道调节调节*表达表达 大多大多B细胞细胞*单抗单抗 美罗华，美罗华，MW145kD,二条重链二条重链AA，二条轻链条二条轻链条13AA，属，属IgG1,通过通过ADCC，CDC 杀伤杀伤B细胞。细胞。近来新单抗近来新单抗IMMN-106*除淋巴瘤外，用于治疗除淋巴瘤外，用于治疗B-CLL
13、86 III.以蛋白为靶点的靶向治疗以蛋白为靶点的靶向治疗组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC):苯乙酸苯乙酸,TSA,对个别对个别M2b，ATRA 对个别对个别M2型型AML有效有效.丙戊醇丙戊醇(VPA)或与或与ATRA 合用合用(Kuendgen,2004)治疗治疗MDS 和继发于和继发于MDS的的AML.8例单用例单用VPA,RR44%.87 白血病靶向疗法的其他或潜在靶点白血病靶向疗法的其他或潜在靶点*多药耐药基因多药耐药基因(MDR-1)环孢菌素环孢菌素A已用于临床已用于临床,但效果不显著但效果不显著*血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂抑制
14、剂SU5416，小分子，小分子VEGF抑制剂，疗效有待证抑制剂，疗效有待证实实 Karp 用用VEGF 单抗单抗Bevacizumab、阿糖胞苷、阿糖胞苷、米托蒽醌序贯治疗米托蒽醌序贯治疗48例成人难治或复发例成人难治或复发AML，48%有效，有效，33%CR 反应停反应停88 存在的问题和展望存在的问题和展望*疗效不一疗效不一,有的还不满意有的还不满意.原因是原因是:M3,CML的基因改变及的基因改变及其所形成的融合基因或蛋白比较单一其所形成的融合基因或蛋白比较单一,靶点明确靶点明确,故靶故靶向治疗有效，多数白血病的致病基因或机制尚不清楚向治疗有效，多数白血病的致病基因或机制尚不清楚,有些基
15、因表达虽搞有些基因表达虽搞(如如FLT-3,RAS,c-Kit),但可能是继但可能是继发的发的,而非关键的而非关键的.如如44%的的M2b有有c-Kit 基因突变基因突变.近年近年来有关来有关AML发病的发病的“二次或二重打击二次或二重打击”学说可以说明学说可以说明白血病的发病机制是复杂的白血病的发病机制是复杂的*加强基础研究的重要性加强基础研究的重要性 找到致白血病的关键、重要找到致白血病的关键、重要靶点（基因、蛋白质、分子），设计相应的靶向药物靶点（基因、蛋白质、分子），设计相应的靶向药物*联合应用不同的、已知靶向药物，以提高疗效，延长患联合应用不同的、已知靶向药物，以提高疗效，延长患者生存期者生存期8990
