1、宫颈原始神经外胚叶肿瘤宫颈原始神经外胚叶肿瘤中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院雷呈志雷呈志1p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤2p 原始神经外胚叶肿瘤原始神经外胚叶肿瘤（primitive neuroectodermaltumor PNET）是一种较为罕见的高度恶性的神经系统肿瘤。为神经嵴衍生的较原始肿瘤，主要由原始神经上皮产生。是一类向神经方向分化高度恶性的小圆细胞肿瘤,具有多向分化的潜能。p 概述3p 原始神经外胚叶肿瘤原始神经外胚叶肿瘤（primitive neuroectodermaltumor PNE
2、T）近年来该肿瘤的报道逐渐增多，其发生仍较少见 占成人软组织肉瘤的1%。儿童软组织恶性肿瘤的4%。宫颈的PNET十分罕见，1987-2011年间英文文献先后报道了11例宫颈PNET,我院报道3例，国内多家个例报道。高度恶性,预后差。p 概述4 1918年Stout首次描述了1例尺神经的原始神经外胚叶肿瘤。1973年由Hart提出原始神经外胚叶肿瘤（PNET）的概念。1993年版修订的WHO中枢神经系统肿瘤的组织学分类中，首次将原始神经外胚叶肿瘤列入其中。2007年WHO新分类中根据发病部位，分为：中枢神经系统原始外胚叶肿瘤 (CNS primitive neuroectodermal tumu
3、our)Ewing肉瘤-外周原始性神经外胚叶肿瘤 (Ewing sarcoma-PNET)p 原始神经外胚叶肿瘤命名原始神经外胚叶肿瘤命名5p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤6目前宫颈PNET的组织发生来源尚未明确 妊娠时胎儿神经外胚层组织的植入；苗勒管神经外胚层分化所致。大多数理论支持子宫 PNET为苗勒管神经外胚层分化所致，较为合理，其尚需深入论证。p宫颈宫颈PNET 组织发生组织发生7p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤8目前宫颈PNET的病因
4、尚无大宗研究多参见pPNET宫颈PNET与EWS有相同的易位融合基因 t(11；22)(q24；q12),或del(22)(q12)pPNET 病因病因922号染色体上的EWS基因融合到转录因子ETS家族中FLI-1等基因成员,从而产生EWS/FLI融合产物，引发FLI-1蛋白的过表达，促使肿瘤发生。P.Pauwels P.Ambros P.Pauwels P.Ambros Peripheral Peripheral primitive neuroectodermal tumour of the primitive neuroectodermal tumour of the cervix.Vi
5、rchows Arch(2000)436:6873cervix.Virchows Arch(2000)436:6873pPNET 病因病因10目前宫颈PNET的病因尚无大宗研究多参见pPNET 其他学说 P53?pPNET 病因病因11p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤12 PNET可发生于全身各个部位。妇科各个部位。原始神经外胚叶肿瘤分：中枢型（cPNET）和外周型（pPNET）中枢型主要为发生于小脑的髓母细胞瘤。外周型发生于软组织、骨、腹膜后、盆腔、胸壁和肺等处。主要包括骨内外尤文氏瘤、Askins瘤、外周神经上皮瘤
6、 婴儿色素性神经外胚层瘤等。pPNET临床特点临床特点 好发部位好发部位13pPNET临床特点临床特点 好发部位好发部位妇科PNET卵巢、子宫体,宫颈,外阴,阴道都有个例报道Marec-Brard P,Chotel F,PNET/Ewing tumours:current treatments and future perspectives.Bull Cancer.2010 Jun;97(6):707-13.14 发生于宫颈的pPNET十分罕见 1987-2011年间国外先后报道了11例宫颈PNET 近年来国内也可见到宫颈PNET的个例报道。pPNET临床特点临床特点 好发部位好发部位15p宫
7、颈的宫颈的pPNET pPNET 近年国内外报道近年国内外报道16 发生于宫体的PNET也十分罕见 1986-2007年间国外先后报道了22例宫体PNET。国内也可见到宫体 PNET的个例报道。pPNET临床特点临床特点 好发部位好发部位17 PNET发病年龄从新生儿到90岁均有发病。7080的病例发生在20岁以前，小于5岁的占14，故外周原始神经外胚叶肿瘤被列为儿童、青少年期多发肿瘤。然而国外报道的11例宫颈原始神经外胚叶肿瘤 8例为生育年龄的妇女（21-45岁），2例为绝经后妇女（51、60岁）1例为19岁妇女。我院我院3例例 均为均为生育年龄的妇女（21-45岁）上述14例中仅有2例无生
8、育史。p PNET/宫颈宫颈PNET 临床特点临床特点 发病年龄发病年龄18p 宫颈宫颈PNET临床特点临床特点 发病年龄发病年龄19 原始神经外胚叶肿瘤临床主要表现：原始神经外胚叶肿瘤临床主要表现：生长迅速且伴有疼痛的软组织肿块、肿块压迫症状。生长迅速且伴有疼痛的软组织肿块、肿块压迫症状。pPNET属高度侵袭性肿瘤属高度侵袭性肿瘤 初诊的患者有初诊的患者有2525-50-50存在远处转移存在远处转移 以双肺、全身骨骼系统及骨髓为主以双肺、全身骨骼系统及骨髓为主 肝及区域淋巴结转移少见。肝及区域淋巴结转移少见。p PNET临床特点临床特点 临床表现临床表现20 国外文献报道的国外文献报道的11
9、例宫颈例宫颈PNETPNET患者中患者中 7 7例临床表现为阴道不规则出血例临床表现为阴道不规则出血 1 1例伴有膀胱压迫症状例伴有膀胱压迫症状/尿频（另外尿频（另外3 3例报道未见详细描述）例报道未见详细描述）上述患者上述患者(9/11)(9/11)初诊诊断为初诊诊断为Ib1-Ib2Ib1-Ib2期，无远处转移，其余期，无远处转移，其余2 2例分期不详。例分期不详。p 宫颈宫颈PNET临床特点临床特点 临床表现临床表现21 我院我院3 3例患者中，例患者中，2 2例是以阴道不规则的出血症状就诊例是以阴道不规则的出血症状就诊 1 1例因检查发现宫颈肌瘤增长迅速就诊例因检查发现宫颈肌瘤增长迅速就
10、诊 所有所有3 3例患者临床检查无远处转移例患者临床检查无远处转移 （Ib2Ib2期期2 2 例，例，IIbIIb期期1 1例）例）20132013年年 Bo LiBo Li报道一例患者报道一例患者 为为IIIBIIIB期期 20142014年年 向阳等报道向阳等报道2 2例例 IIaIIa IVbIVb期期 20122012年年 胡凌云报道胡凌云报道1 1例例 IVIV期期 Onco Targets Ther.2013 Jun 17;6:707-11.doi:10.2147/OTT.S45889.Print 2013.Primary primitive neuroectodermal tum
11、or of the cervix.p 宫颈宫颈PNET临床特点临床特点 临床表现临床表现22 宫颈宫颈PNET妇科检查妇科检查:宫颈菜花状或隆起型、结节状肿物外突生长，外观上不易与宫颈菜花状或隆起型、结节状肿物外突生长，外观上不易与宫颈鳞状细胞癌区分。宫颈鳞状细胞癌区分。我院我院3 3例血清检测例血清检测SCCSCC、NSENSE、CA125CA125无明显增高。无明显增高。1 1例例HPVHPV阴性（余阴性（余2 2例未查）。例未查）。p 宫颈宫颈PNET临床特点临床特点 临床表现临床表现23p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外
12、胚叶肿瘤24 我院3例患者中 2例术前外院宫颈活检病理:“宫颈低分化鳞癌”及“宫颈小细胞恶性肿瘤”，我院病理会诊均提示PNET可能性大；1例无术前病理，术中快速病理为：小细胞恶性肿瘤。术后证实为PNET。p 宫颈宫颈PNET临床特点临床特点 临床诊断临床诊断25宫颈PNET的病理学参照pPNET特征：光镜下肿瘤组织由小圆形细胞构成，伴菊形团排列，胞核为 圆形或卵圆形，深染，染色质细腻，核仁不清，核分裂象易 见，部分细胞胞浆透亮，可见有Homer-Wright 或Flexner-Wintersteiner 结构；电镜下可见肿瘤细胞轴突样突起，突起间可见触突样连接，胞浆内含有神经内分泌颗粒；p 宫
13、颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 26宫颈PNET的病理学特征参照pPNET：免疫组化染色：肿瘤细胞的细胞膜CD99呈弥漫性强阳性表达；显示至少1种或2种以上神经性标志物如syno、NSE、S-100、Vimentin、嗜铬素CgA等阳性；Anais Malpica,Primitive Neuroectodermal Tumor of the Cervix:A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of Two Cases.Annals of Diagnostic Pathology,Vol 6,No 5(October),20
14、02:pp 281-287p 宫颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 27免疫组化染色：p 宫颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 28免疫组化染色：p 宫颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 29宫颈PNET的病理学特征参照pPNET：细胞遗传学/基因检查 可发现染色体易位及融合基因如Ews-FLI1、Ews-ERG等。FLI-1诊断PNET的敏感性和特异性分别为71%、92%。联合CD99和FLI-1检测可提高诊断PNET的敏感性，作为推荐诊断方法。Am J Surg Pathol.2000 Dec;24(12):1657-62.Histopathology.2006 Dec;
15、49(6):569-75.Pathology,Vol 6,No 5(October),2002:pp 281-287p 宫颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 30p 宫颈宫颈PNET临床诊断临床诊断 病理病理 我院3例患者呈弥漫性强阳性表达 CD99(33)，Syno 2例阳性(23)，Vimentin 2例阳性(22)，NSE 3例阳性(33)，所有病例均含2种或2种以上神经标志物阳性。说明宫颈PNET肿瘤细胞具有不同程度的神经元或神经胶质细胞分化倾向。我院1例行细胞遗传学检测显示 特异性染色体易位t(11；22)(q24；q12),及其融合基因Ews-FLI1、Ews-FLIb1呈阳
16、性表达。31p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤32宫颈PNET的治疗，病例少，尚无定论目前参照外周原始神经外胚叶肿瘤的治疗经验。2005年Snijders等提出宫颈PNET的遗传学特征与尤文氏肉瘤 一致，宫颈PNET的治疗可依照尤文氏肉瘤的治疗，包括诱导 化疗、手术治疗和巩固化疗目前采用手术、化疗和放疗的综合治疗。p 宫颈宫颈PNET 治疗治疗 33p 宫颈宫颈PNET 治疗治疗 尤文家族瘤的治疗尤文家族瘤的治疗 34 Kushner（1991）等分析54例不同部位PNET（包括盆腔、腹膜后、腹腔、颈部和四肢等部位）的手
17、术、化疗和放疗后，推荐pPNET的治疗包括：剂量密集化疗（以环磷酰胺为主）为主的治疗，对于局部早期病灶可配合手术、放疗。p 宫颈宫颈PNET 治疗治疗 35宫颈PNET手术方式参照宫颈癌？国外报道11例宫颈PNET（IB1-IB2）中，采用手术治疗10例。我院3例（IB2-IIB）均采用了手术治疗。p 宫颈宫颈PNET 综合治疗综合治疗 手术手术 手术方手术方式式TAHTAH+BSO/LSORHRH+BSO/LSO盆清盆清腹主动脉旁淋腹主动脉旁淋巴结取样巴结取样国外（10例）450154我院（3例）01113236 宫颈PNET手术方式，可以保留卵巢？国外报道4例年轻宫颈PNET（21、24、
18、36、45岁），手术中保留双侧或单侧卵巢。我院3例年轻患者，2例（22岁、30岁）保留了双侧或单侧卵巢。宫颈PNET手术方式，可以保留生育？未见报道 p 宫颈宫颈PNET 综合治疗综合治疗 手术手术 37 宫颈PNET手术，盆腔淋巴结清扫+腹主动脉淋巴结取样？我院3例术后病理：淋巴结转移 2/35、0/22、0/37 2例腹主动脉旁淋巴结 取样 0/5、0/4 p 宫颈宫颈PNET 综合治疗综合治疗 手术手术 手术方手术方式式TAHTAH+BSO/LSORHRH+BSO/LSO盆清盆清腹主动脉旁淋巴结腹主动脉旁淋巴结取样取样国外（10例）450154我院（3例）01113238宫颈PNET手术
19、 不做手术可以吗?14例中,只有1例未行手术 2007年Goda 报道1例 19岁患者 采用VAC+放疗 至今存活p 宫颈宫颈PNET 综合治疗综合治疗 手术手术 39宫颈PNET化疗 国外报道11例宫颈PNET中，化疗9例（2例方案不详）。我院3例均采用了化疗。p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 化化 疗疗 单纯化疗单纯化疗手术结合化疗手术结合化疗化疗结合放疗化疗结合放疗新辅助化疗新辅助化疗国外（9例）0813我院（3例）031140尤文肉瘤的化疗方案应包含以下药物中的至少两种 IFO、CTX、VP-16、ADM、VCR -摘自临床内科手册(2版)P678 CCGPOG（Childrens Can
20、cer GroupPediatric Oncology Group）一项随机研究显示，采用VACA/IE（长春新碱+阿霉素+CTX+放线菌素D/异环磷酰胺+VP-16）方案化疗可增加pPNET的无病生存期。p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 化化 疗疗 41宫颈PNET化疗方案 国外报道化疗9例方案。我院3例化疗方案。p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 化化 疗疗 化疗方案化疗方案VAC/IEVAC其他含其他含CTX/IFO方案方案其其他他国外（7例）2221我院（3例）0030VAC/IE:长春新碱+阿霉素+环磷酰胺/异环磷酰胺+VP16VAC：长春新碱+阿霉素+环磷酰胺42宫颈PNET化疗方案 VAC
21、/IE交替方案(间隔21天)p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 化化 疗疗 43宫颈PNET化疗方案 我院3例方案 IFO 1.2g/m2.d ivgtt d1-3 DDP 60mg/m2 ivgtt d1-3 ADM 60mg/m2 ivgtt d1-2 卡铂 AUC=5 ADM 60mg/m2 ivgtt d1-2 CTX 800mg/m2 ivgtt d1 p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 化化 疗疗 44 宫颈PNET放疗 2001年Mukhopadhyay等报道PNET/Ewing家族肿瘤放疗敏感，放疗是重要的辅助治疗，有很好的局部控制率。国外报道11例宫颈PNET中，接受盆腔外照射放疗5例（
22、1例腔内+体外）。我院3例中，1例接受了盆腔外照射放疗。2013年li 等报道 宫颈PNET IIIB 期放疗（45-55GY）+VAC/IE化疗，临床CR 6月随诊中 p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 放放 疗疗 45宫颈PNET放疗？术后补充放疗参见宫颈癌?我院2例 1例术后病理淋巴转移,保留卵巢的年轻患者,1例侵犯宫颈壁全层未行放疗存活至今.p 宫颈宫颈PNET治疗治疗 放放 疗疗 46p概述概述p组织发生组织发生p病因病因p临床特点临床特点p诊断诊断p治疗治疗p预后预后宫颈原始神经外胚叶肿瘤47 p 宫颈宫颈PNET预后预后 由于病例数少，宫颈PNET的预后往往参照外周原始神经外胚叶肿瘤的
23、预后。文献报道外周原始神经外胚叶肿瘤的生物学行为高度恶性，易复发、预后差。初诊初诊远处转移远处转移平均生存时间平均生存时间5年生存率年生存率pPNET（文献）25-50%24月20-30%女性生殖道PNET（10例）4/1037月2例5年5例小于5年 宫颈PNET（13例）028月1例5年4例存活至今48 p 宫颈宫颈PNET预后预后 宫颈PNET不良预后因素？尚无明确结论 参见PNET？Maurel等报道指出PNET/Ewing肉瘤的不良预后因素包括：盆腔PNET、肿瘤体积大于100cm3和肺转移 在预后判断方面，神经分化和Leu-7免疫活性增加，预后较差,相反，S-100蛋白阳性预后较好 Horiguchi和Maurel 等报道乳酸脱氢酶（LDH）可用于PNET的复发监测。49
