1、特发性间质性肺炎最新分类(解读解读ATS/ERSATS/ERS国际多学科国际多学科IIPIIP最新分类共识最新分类共识)12002年年ATS/ERS发表了特发性发表了特发性间质性肺炎（间质性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonias IIP）分类共识分类共识 历经历经11年，年，IIP的临床和基础研的临床和基础研究取得了许多重要进展究取得了许多重要进展2新分类方案与2002年IIP专家共识的区别1.特发性非特异性间质肺炎特发性非特异性间质肺炎(INSIP)是一个特殊临床病理是一个特殊临床病理实体疾病，临床过程有高度异质性。许多研究提示：实体疾病，临床过程有高度异
2、质性。许多研究提示：INSIP发展过程终未期肺纤维化发展过程终未期肺纤维化 2.首次提出吸烟相关间质性肺炎，包括肺气肿合并间质首次提出吸烟相关间质性肺炎，包括肺气肿合并间质肺纤维化，呼吸性细支气管炎肺纤维化，呼吸性细支气管炎-间质性肺疾病间质性肺疾病(RB-ILD)。既使没有肺活检资料，根据吸烟史、临床和影像学既使没有肺活检资料，根据吸烟史、临床和影像学(GGO和小叶中心结节和小叶中心结节)特点，也可以诊断。特点，也可以诊断。3.特发性肺纤维化特发性肺纤维化(IPF)呈进行性进展，但也可长期稳定，呈进行性进展，但也可长期稳定，可在病程中发生急性加重。可在病程中发生急性加重。34.对慢性致纤维化
3、性间质性肺炎的“急性加重（AE）”有了明确的定义和描述5.首次明确提出部分IIP患者病理难以归入现有的IIP类型中（不能分类的IIP）6.提出需要推出IIP的临床诊疔途径，尤其是对于没有病理学诊断和HRCT不符合某一典型的IIP影像学表现时7.提出了一种新的IIP类型，胸膜肺实质纤维增殖疾病（PPFE）8.提出了某些分子生物学标记物和基因学研究结果可能对IIP的分类和诊断有一是帮助4 Diffuse Parenchymal LungDiseases/Interstitial Lung Disease （DRLD/ILD）已知原因：已知原因：CTD、粉等、粉等特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎 （
4、IIP）肉芽肿性疾病：肉芽肿性疾病：结节病、结节病、EAA等等其他其他LAM、PLCH等等特发性肺间质纤维（特发性肺间质纤维（IPF/UIP）非特异性间质性肺炎（非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞性间质性肺炎（淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）急性间质性肺炎（急性间质性肺炎（AIP）隐原性机化性肺炎（隐原性机化性肺炎（COP）脱屑性间质性肺炎（脱屑性间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎伴间质呼吸性细支气管炎伴间质 性肺病（性肺病（RB-ILD）(ATS/ERS,2002)520122012修正的修正的IIPsIIPs分类分类（ATS/ERS,MDD)ATS/ERS,MDD)Major Idio
5、pathic Interstitial PneumoniasIPFIdiopathic NSIP RBILDDIPCOPAIPRare Idiopathic Interstitial PneumoniasIdiopathic LIPIdiopathic pleuropulmonary fibroelastosisUnclassifiable IIPs(10%IIPS)6不能分类不能分类IIPIIP的原因的原因1.临床、放射线或病理学资料不充分:2.临床、放射线或病理学发现存在显著不一致:(1)先前的治疗导致放射线或病理学表现出现 重要改变（如病理证实DIP隋着激素治疗 后表现为残留NSIP表现
6、)(2)出现不认识的表现或已认识的表现出现了 不寻常的变异，而不能放在目前ATS/ERS分 类中，（如OP表现同时伴有显著的纤维化）(3)同一患者出现多种HRCT和/或病理学类型7特发性间质性肺炎分类（特发性间质性肺炎分类（2012年年）特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（IIP）主要的主要的IIP 少见的少见的IIP家族性家族性2-20%非家族性非家族性80%特发性淋巴细胞间质性肺炎（特发性淋巴细胞间质性肺炎（ILIP）特发性胸膜肺纤维弹性组织增生症特发性胸膜肺纤维弹性组织增生症（PPFE）慢性致纤维化性慢性致纤维化性IP IPF NSIP急性急性/亚急性亚急性IP COP AIP吸烟相关性
7、吸烟相关性IPDIPRB-ILD由于证据不足下列二个病理类型未被列入疾病分类：由于证据不足下列二个病理类型未被列入疾病分类：急性纤维素性机化性肺炎急性纤维素性机化性肺炎 气道中心性间质性肺炎气道中心性间质性肺炎8根据疾病行为提出了实用的临床分类临床分类的综合考量因素（1）疾病预后:虽然ILD病因不同，临床表现 各异，但疾病预后大致可归纳如下：1.自限性炎症 2.稳定性肺纤维化 3.炎症为主伴不同程度肺纤维化 4.进行性肺纤维化可逐渐达到稳定状态 5.不可终止的肺纤维化9临床分类的综合考量因素（2）疾病和患者的特征：1.诊断 2.病因 3.主要形态学异常 4.疾病严重程度 5.疾病的动态改变 6
8、.患者个人情况10临床分类的综合考量因素（3）处理方法：对不同预后疾病采取不同临床策略 1.观察：自限性炎症/稳定性肺纤维化 2.积极治疗，达到目标后，维持治疗 结果。炎症为主（大部分可逆）伴有 不同程度纤维化 3.治疗防止其进展：进行性进展有逐渐 达到稳定状态可终止的纤维化 4.治疗让其缓慢进展：不可终止的纤维化11IIP临床分级管理策略 临床行为 治疗目标 监测策略1.可逆性可逆性/自限性自限性（RB-ILD）去除可能原因去除可能原因短期（短期（3-6个月）观察以判定个月）观察以判定疾病进展疾病进展 IIP临床分级管理临床分级管理方法方法2.伴有进展危险因素的伴有进展危险因素的可逆性疾病（
9、某些可逆性疾病（某些NSIP、DIP，COP）积极治疗取得初始效积极治疗取得初始效果，然后合理的长期果，然后合理的长期治疗治疗短期观察证实治疗有效，短期观察证实治疗有效，长期观察保证治疗效果稳长期观察保证治疗效果稳定定3.伴有部分残留稳定病变伴有部分残留稳定病变 （NSIP）维持目前现状维持目前现状长期观察评估疾病病程长期观察评估疾病病程4.具有潜在稳定，可能具有潜在稳定，可能的进展性，不可逆痫变的进展性，不可逆痫变 （f-NSIP）预防进展预防进展长期观察评估疾病病程长期观察评估疾病病程5.即使积极治疗，仍呈不可即使积极治疗，仍呈不可逆、进行性进展的病变逆、进行性进展的病变（IPF，某些，某
10、些f-NSIP）延缓疾病进展延缓疾病进展长期观察评估疾病病程，长期观察评估疾病病程，需要肺移植或有效辅助治需要肺移植或有效辅助治疗方法疗方法12气道中心性间质纤维化气道中心性间质纤维化（airway-centered interstitial airway-centered interstitial fibrosis,ACIF)fibrosis,ACIF)近年提出的一种弥漫性间质性肺病。其病因不清，性质不明，可能是特发性间质性肺炎家族的新成员。在病理学上，以进行性的小叶:小气道中心性纤维化为其病变特征。对皮质激素反应差，预后不良。13Bronchiolocentric Bronchioloce
11、ntric patterns of IPpatterns of IP特发性细支气管中心性间质性肺特发性细支气管中心性间质性肺(idiopathic bronchiolocentric interstitial pneumonia，BrIP)Yousem SA.Mod Pathol.2002;15:1148小叶中心性纤维化小叶中心性纤维化 (centrilobular fibrosis,CLF)De Carvalho ME.Pathol Res Pract.2002:198:577气道中心性间质纤维化气道中心性间质纤维化（airway-centered interstitial fibrosis
12、，ACIF）Churg A.Am J Surg Pathol.2004;28:62细支气管周围化生性间质性肺疾病细支气管周围化生性间质性肺疾病 (peribronchiolar metaplasia，PBM-ILD)Fukuoka J.Am J Surg Pathol.2005;29:948954.14图1 胸片示中下野弥漫性网状和结节状浸润影;图2胸部CT示两肺弥漫性网状和小结节状影;图3支气管血管束增粗，小气道壁增厚，两下肺牵弓I性支气管扩张和细支气管扩张;图4胸部CT示两下肺蜂窝状改变;图5病变呈斑片状分布，病变以细支气管为中心，气道壁周围纤维组织增生和平滑肌增生;图6病变以细支气管为中
13、心，腔狭窄和扭曲，管壁纤维组织和平滑肌增生及炭末沉积，15胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）是IIP的一类新的罕见类型。以胸膜和胸膜下的肺实质纤维化为主要表现，病变分布以双上肺为著。胸部HRCT示致密的胸膜下实变伴牵拉性支气管扩张，肺结构破坏和双上肺容积缩小。肺脏弹力纤维增生，可见肺泡内纤维化。PPFE在成人发病，没有性别差异。约半数患者有反复感染，气胸较为常见，少数患者有间质性肺疾病家族史，非特异性自身抗体阳性。60%的患者病情进展，40%的患者死于呼吸衰竭。1617五、治疗(一)非药物治疗1戒烟：大多数IPF患者是吸烟者，吸烟与疾病的发生具有一定的相关
14、性，必须劝导和帮助吸烟的患者戒烟.2氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧状况。虽然没有直接证据证明氧疗可以影响伴有低氧血症IPF患者的预后，但从慢性阻塞性肺疾病得出的间接证据表明，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症(PaO，55 mmHg，1 mmHg=0133 kPa，或SaO：88)的IPF患者应该接受长程氧疗，氧疗时间15 hd3机械通气：对于预后不良的终末期肺纤维化患者，气管插管机械通气治疗不能降低病死率医生应该权衡利弊，与患者及家属充分沟通。机械通气可能是极少数IPF患者进行肺移植之前的过渡方式。无创正压通气可能改善部分IPF患者的缺氧，延
15、长生存时间。4肺康复：肺康复是针对有症状及日常活动能力下降的慢性肺疾病患者的一项干预手段，旨在减轻症状，改善机体功能，稳定或延缓疾病发展，降低医疗花费。肺康复的内容包括呼吸生理治疗，肌肉训练(全身性运动和呼吸肌锻炼)，营养支持，精神治疗和教育。肺康复已经用于呼吸功能障碍的慢性阻塞性肺疾病患者的治疗，IPF患者肺康复治疗的研究虽然有限，大多数IPF患者可以推荐接受肺康复治疗。但IPF患者肺康复的适应证、肺康复处方以及肺康复对患者肺脏病理生理、生活质量和预后的影响值得进一步研究。185肺移植：不断发展的肺移植技术已经成为各种终末期肺疾病的主要治疗手段之一。肺移植可以改善IPF患者的生活质量，提高生
16、存率，5年生存率达5056肺移植，供体捐赠与资源共享网络的逐步健全，脏器移植准人制度的建立和等与完善，使IPF患者筛选待肺移植的登记随访成为可能。推荐符合肺移植适应证的IPF患者纳入等待名单，进行移植前评估。IPF接受肺移植的时机以及单肺或双肺移植对IPF患者预后的影响，需要进一步研究。19(二)药物治疗201酌情使用的药物：IPF尚无肯定显著有效的治疗药物。根据近年来的随机对照临床试验的结果，结合我国临床实际情况，可以酌情使用下列药物。(1)吡非尼酮：吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。在动物和体外实验中，吡非尼酮能够抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维
17、细胞增殖和胶原沉积。吡非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率，但副作用包括光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用毗非尼酮治疗。重度肺功能受损的IPF患者服用吡非尼酮治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步研究。(2)尼达尼布：是一种多靶点络氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程,常见的不良反应是腹泻，大多数病情不严重，无严重不良事件发生。推荐轻到中度肺功能障碍的IPF患者应用尼达尼布治疗。重度肺功
18、能障碍的IPF患者服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨。(3)抗酸药物：IPF合并高发的胃食管反流病，其中近半数患者没有临床症状,慢性微吸人包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引起或加重IPF。应用抗酸药物包括质子泵抑制剂或组织胺2受体拮抗剂，可能降低胃食管反流相关肺损伤的风险。虽然没有足够的证据证实抗酸药物治疗能够延缓IPF肺功能的下降，抗酸治疗也不能降低IPF患者的全因病死率或住院率。但是鉴于慢性微吸人包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律应用抗酸治疗。IPF抗酸治疗的有效性和安全性以及与抗纤维化治疗药物的相互作用，需要进一步研究。21(4)
19、N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量(1800mgd)时，N一乙酰半胱氨酸在IPF患者体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好。在临床试验中，N一乙酰半胱氨酸单药治疗，对IPF患者FVC的下降没有延缓作用，不能改善生活质量，也不能降低IPF急性加重频率和病死率。但对于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N一乙酰半胱氨酸有一定疗效。并且N-乙酰半胱氨酸联合毗非尼酮治疗中晚期IPF患者优于单用吡非尼酮。对于已经应用N一乙酰半胱氨酸单药治疗
20、的IPF患者，可以维持治疗。2不推荐使用的药物或治疗方案：下列药物或治疗方案对于大多数IPF患者不推荐使用，医生应根据临床情况酌情掌握。(1)泼尼松、硫唑嘌呤和N一乙酰半胱氨酸联合治疗：糖皮质激素(以下简称激素)联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾经被认为是IPF的“标准治疗”。IPF以肺纤维化改变为主，激素联合免疫抑制剂治疗缺乏理论依据。三药联合治疗IPF患者，不能延缓疾病进展却伴有诸多的副作用，或使原有合并症如糖尿病、心脑血管疾病和骨质疏松等恶化。不推荐应用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗稳定期的IPF。(2)抗凝药物：肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤，凝血系统激活、纤维蛋白沉积和
21、纤溶异常。口服华法林治疗IPF有可能增加病死率、J叶血等副作用卫引。对于没有合并静脉血栓栓塞症或心房颤动的IPF患者，不推荐长期应用抗凝药物治疗。(3)西地那非：西地那非是一种磷酸二酯酶5抑制剂，能够改善IPF患者的生活质量，但是不能延缓IPF疾病进展，也不能降低IPF急性加重频率或病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者应用西地那非治疗。22(4)波生坦和马西替坦：波生坦和马西替坦是双重内皮素一A、内皮素一B拮抗剂，用于肺动脉高压的治疗，均不能延缓IPF疾病进展或降低病死率。不管IPF患者是否合并肺动脉高压，均不推荐波生坦或马西替坦治疗。但是，合并肺动脉高压是IPF患者死亡的
22、独立危险因素。9，由于IPF合并肺动脉高压的治疗研究资料有限，需要探讨选择适当的药物治疗肺动脉高压，评估其有效性和安全性。(5)伊马替尼：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制PDGFR，抑制肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和增殖，抑制细胞外基质的产生，发挥抗肺纤维化作用。口服伊马替尼不能延缓IPF疾病进展或降低病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费删。不推荐IPF患者应用伊马替尼治疗。(三)IPF急性加重的治疗由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲击(甲泼尼龙5001000mgd)或高剂量激素治疗(泼尼松1 mgkgd。1)激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见。也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A等。氧疗、机械通气和对症治疗是IPF急性加重患者的主要治疗手段。(四)姑息治疗姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身。姑息性治疗的具体目标包括缓解躯体症状和减轻心理的焦虑和痛苦，给患者和家属精神上的支持。根据不同患者的情况和需要，进行个性化的治疗。对于终未期IPF患者，应给予临终关怀。针对IPF目前尚无特效治疗药物，缺乏中医药治疗循证医学依据的现状，可以酌情考虑以辩证施治的原则，采用中医药减轻IPF患者症状。2324
