1、胃癌免疫治疗研究进展胃癌免疫治疗研究进展小结小结目目录录背景背景PD-1/PD-L1作用机制作用机制胃癌免疫治疗新进展胃癌免疫治疗新进展背景我国是胃癌高发国家，据全国肿瘤登记中心最新数据估计，位居同期恶性肿瘤发病第2 位。免疫治疗的进步及其临床疗效使其成为一种新的治疗模式。其中免疫检查点抑制剂发挥了重要的作用，如程序性死亡因子1（PD-1）及其配体（PD-L1）。晚期胃癌患者5年生存率低于10。晚期胃癌一线治疗的研究结果显示总生存期（OS）在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌，手术治愈率低，且放化疗疗效欠佳。4231背背 景景Fuc
2、hs CS,Doi T,Jang RW，et al.Safety and Efficacy of Pembrolizumab Monotherapy in Patients With Previously Treated Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer:Phase 2 Clinical KEYNOTE-059 Trial.JAMA Oncol.2018 May 10;4(5)Pembrolizumab-KEYNOTE-059一项关于多线治疗失败患者应用 PD-1 抑制剂 Pembrolizumab 的研究结果显示，OR
3、R 可以达到11.2%，与既往报道的研究结果类似，严重不良事件(SAE)发生率为 16.6%。研究表明，对于一线、二线治疗失败后的患者，Pembrolizumab是安全有效的。Nivolumab共493名患者（至少两次以前的化疗方案），随机分配Nivolumab（n330）或安慰剂（n163）。Nivolumab组组中位 OS 和PFS 分别为5.26个月和1.61个月，安慰剂组中位 OS 和PFS 分别为4.14个月和1.45个月，p0.0001。在晚期胃癌或胃食管交界癌患者的疗效研究Kang Y K,Boku N,Satoh T,et al.Nivolumab in patients wi
4、th advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to,or intolerant of,at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.J.Lancet,2017,390(10111):2461.1、PD-L1阳性肿瘤患者Nivolumab组中位生存期为5.22个月,安慰剂组中位生存期3.83个月。
5、2、PD-L1阴性肿瘤患者Nivolumab组中位总生存期为6.05个月,安慰剂组4.19个月。3、Nivolumab改善了总生存率,在三线治疗胃癌的疗效优于安慰剂。NivolumabKang Y K,Boku N,Satoh T,et al.Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to,or intolerant of,at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12,ATTRACTIO
6、N-2):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.J.Lancet,2017,390(10111):2461.Nivolumab组所有等级治疗相关5%以上不良事件报告为瘙痒、腹泻、皮疹、疲劳等。与治疗相关的3级或4级相对较少，主要为间质性肺病和结肠炎，发热，肺炎、尿路感染和糖尿病酮症酸中毒Nivolumab安全性安全性Kang Y K,Boku N,Satoh T,et al.Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junct
7、ion cancer refractory to,or intolerant of,at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.J.Lancet,2017,390(10111):2461.胃癌是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，全身化疗及靶向治疗所带来的疗效有限。从目前的免疫治疗相关研究结果来看，免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中表现出了一定的疗效，特别是抗 PD-1单抗。1胃癌患者癌组织中P
8、D-1和PD-L1均有表达，其中PD-L1的表达主要定位在瘤细胞和癌间质浸润淋巴细胞的细胞质和细胞膜上，PD-1的表达主要定位在 TIL 的细胞质和细胞膜上。2Pembrolizumab、Nivolumab对于一线、二线治疗失败后晚期胃癌患者中是有效的，且不良反应较轻。在胃癌治疗效果不佳的情况下，免疫治疗有望成为临床重要的治疗手段。3由于特异性抗肿瘤免疫反应是一个多分子和信号通路共同调控的复杂过程，免疫检查点抑制剂联合应用或许是未来的一个研究方向，但导致其带来更多的免疫反应相关的不良反应也是需要考虑的问题。4小小 结结金匮妇人三篇对后世的影响201117450191一病证分类合理 妇女的一生生
9、理特点可以用经、孕、产、乳来概括，发生的疾病就有经、带、胎、产、杂等方面的疾病。在金匮要略中张仲景依据妇人此生理、病理特点，把妇人病按妊娠、产后、杂病归类分篇。1妊娠病证分类 妊娠病篇专论妇人在妊娠期间常患的与妊娠有关的疾病。如妊娠的诊断、妊娠恶阻、妊娠腹痛、妊娠下血、妊娠小便难、妊娠水肿、胎动不安等，基本包括了妊娠期间的常见病，后世对于妊娠病的分类也沿袭了这一方法.2 产后病证分类 妇人产后多虚、多瘀、易外感，产后病篇在第一条原文里就指出新产妇人有痉病、郁冒与大便难三病，其次论述了产后腹痛、产后中风、烦乱呕逆与下利虚极等病。基本包括了产后的所有常见病，后世妇科学在此基础上有所发展，主要增加了
10、缺乳、产后身痛、自汗盗汗、产后发热等证3妇人杂病病证分类 妇人杂病篇内容庞杂，包括了后世妇科学的月经病、带下病和妇科杂病。病证有热入血室、经水不利、带下、漏下、转胞、腹痛、梅核气、脏躁、阴吹、阴疮等。二医理论述详尽 妊娠以后，阴血聚于冲任以养胎，致使孕妇肌体处于阴血虚、阳气亢盛的生理状态，同时随着胎体的渐长，往往影响气机之升降，这些生理变化，多数孕妇能适应并自我调节过来，如果素体脏腑气血偏盛偏衰，或孕后复感邪气，则可伤及脏腑、气血或冲任，从而发生妊娠病。如阴血虚、阳气亢盛，阴阳暂时失和，可见阴阳不调证，即恶阻。见阴脉小弱，渴不能食，呕吐。如阴血虚则肝血相对不足，肝失调畅而气郁血滞，木不疏土，脾
11、虚失运则湿生，可见妊娠腹痛、胎动不安等证。如妊娠后期，气化受阻，水气内停，可见妊娠水肿。产后病篇原文第1 问曰:新产妇人有三病，一者病痉，二者病郁冒，三者大便难，何谓也?师曰:新产血虚，多汗出，喜中风，故令病痉；亡血复汗，寒多，故令郁冒；亡津液，胃燥，故大便难。该条文强调产后的病理特点为多虚、易外感。对于产后腹痛多从气滞血瘀论治，体现了产后多瘀的病理特点。张仲景对于产后多虚、多瘀、易外感病理特点的论述，为后世所重视并运用，而且符合临床实际。妇科杂病篇原文第8条妇人之病，因虚、积冷、结气，为诸经水断绝，至有历年，血寒积结，胞门寒伤，经络凝坚，概括了妇人杂病的病因病机主要为虚、积冷、结气。妇人以血
12、为本，经、带、胎、产、乳最易耗气伤血，使气血亏虚，正气不足。积冷，即久积冷气，为寒邪在体内凝结不散。因虚在先，妇人触冒风寒，淋雨涉水，易感外寒，或劳累过度损伤真阳，寒自内生，寒邪积而不散，阻碍气血，胞宫失温，疾病丛生。结气，指情志刺激导致的气分郁结，由于妇人多血虚，影响肝的疏泄功能，所以易受情志刺激而气分郁结，气机失调影响血分运行，使月经、胎孕失常。虚、积冷、结气是妇人杂病病因病机的高度概括，至今仍有重要的临床意义。三确立妇科病的治疗法则 仲景按照妇人病的病理特点，确立了调补气血、行气活血、调和肝脾等妇科常用治则。如妇人杂病腹痛和妊娠腹痛都用当归芍药散调和肝脾，妊娠胎动不安所用之方当归散也有调
13、和肝脾的功效。如胶艾汤调补气血，枳实芍药散行气活血等。现妇科学有十大治法，在金匮要略妇人三篇都有体现，如肾气丸治妇人转胞为补肾法，当归芍散治妊娠腹痛为疏肝养肝法，白术散治胎动不安、小建中汤治妇人腹痛为健脾和胃法，胶艾汤治胞阻、当归生姜羊肉汤治产后腹痛为补益气血法，下瘀血汤治产后腹痛、土瓜根散及抵当汤治经水不利为活血化瘀法，枳实芍药散治产后腹痛为理气行滞法，白头翁加甘草阿胶汤治产后下利为清热凉血法，温经汤治下血为温经散寒兼活血化瘀，白术散和当归散、葵子茯苓散都是利湿法的体现，狼牙汤治阴疮为解毒杀虫法。以上可以看出金匮要略妇人病治法注重整体，兼顾局部治疗，分清寒、热、虚、实、痰、湿、郁、虫，在气、在血的不同，然后确定治法，科学合理，为后世效法并沿用。谢 谢
