1、前前 言言n深静脉血栓深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)(deep vein thrombosis,DVT)现今依然是髋、现今依然是髋、膝关节置换术后的主要并发症之一膝关节置换术后的主要并发症之一,以致死性肺栓塞以致死性肺栓塞(pulmonaryembolism,PE)(pulmonaryembolism,PE)为其最严重后果。为其最严重后果。n可喜的是可喜的是,过去过去3030年来年来,临床临床DVTDVT和致死性和致死性PEPE发病率均有发病率均有明显下降。这主要归功于对髋、膝置换术后明显下降。这主要归功于对髋、膝置换术后DVTDVT流行病流行病学、病理生理机制
2、的深入了解学、病理生理机制的深入了解,改进了预防策略。改进了预防策略。n通过典型病例，重点介绍骨科髋、膝置换术后通过典型病例，重点介绍骨科髋、膝置换术后DVTDVT的发的发病率、危险因素、临床表现、预防措施、影像学检查及病率、危险因素、临床表现、预防措施、影像学检查及治疗方法。治疗方法。深静脉血栓DVT预防10/26/20221髋、膝关节置换术后髋、膝关节置换术后DVT的发生率的发生率未采取预防措施未采取预防措施n欧美欧美 髋、膝关节置换术后，髋、膝关节置换术后，DVT发病率约为发病率约为40%-84%n中国 髋、膝关节置换术后，DVT发病率约为42.6%-48.4%深静脉血栓DVT预防10/
3、26/20222（Venous thromboembolism，VTE）（Deep venous thrombosis，DVT）（Pulmonary thromboembolism，PTE）深静脉血栓DVT预防10/26/20223DVTDVT的危险因素的危险因素n20002000年第六届美国胸科医师协会年第六届美国胸科医师协会(American(American College of Chest Physicians,ACCP)College of Chest Physicians,ACCP)对外科手术对外科手术发生围手术期静脉血栓发生围手术期静脉血栓(venous(venous throm
4、boembolism,VTE;DVTthromboembolism,VTE;DVT和和PEPE的统称的统称)危险因素总危险因素总结提出了血栓风险分层概念，风险分结提出了血栓风险分层概念，风险分4 4级。而髋、膝级。而髋、膝关节置换术属第关节置换术属第4 4级风险。此外，完全性脊髓损伤、级风险。此外，完全性脊髓损伤、长期卧床都有长期卧床都有DVTDVT发生的危险发生的危险。深静脉血栓DVT预防10/26/20224深静脉血栓DVT预防10/26/20225病病 例例 1 1n李某，男，李某，男，77 77岁。主因外伤后右髋疼痛、活岁。主因外伤后右髋疼痛、活动受限动受限7 7小时入院。入院诊断小时
5、入院。入院诊断:右股骨颈骨折右股骨颈骨折（Garden Garden 型；头下型）。行右人工髋关节型；头下型）。行右人工髋关节置换术，术后置换术，术后1212天右下肢肿胀、咳咖啡色痰伴天右下肢肿胀、咳咖啡色痰伴呼吸困难。行核素扫描诊断为：右腘静脉呼吸困难。行核素扫描诊断为：右腘静脉DVT,DVT,同时合并同时合并PE.PE.经溶栓、抗凝对症治疗后痊愈。经溶栓、抗凝对症治疗后痊愈。深静脉血栓DVT预防10/26/20226李某核素扫描图（李某核素扫描图（1）深静脉血栓DVT预防10/26/20227李某核素扫描图（李某核素扫描图（2）深静脉血栓DVT预防10/26/20228病病 例例 2 2n
6、患者王某，男，患者王某，男，67 67 岁。外伤致四肢功能障碍岁。外伤致四肢功能障碍6 6 小时入院。诊断：颈小时入院。诊断：颈7 7脱位脱位 颈髓损伤伴颈髓损伤伴不全瘫。受伤后不全瘫。受伤后1616天出现右下肢肿胀、较左天出现右下肢肿胀、较左侧周径增加侧周径增加4.24.2公分。行静脉造影诊断为：右公分。行静脉造影诊断为：右股静脉股静脉DVT,DVT,经溶栓、抗凝治疗后痊愈。经溶栓、抗凝治疗后痊愈。深静脉血栓DVT预防10/26/20229王某下肢静脉造影图王某下肢静脉造影图深静脉血栓DVT预防10/26/202210病病 例例 3 3n患者高某某，女，患者高某某，女，7272岁。主因外伤致
7、左髋关节疼岁。主因外伤致左髋关节疼痛、活动受限痛、活动受限6 6小时入院。入院诊断：左股骨颈小时入院。入院诊断：左股骨颈骨折（骨折（Garden Garden 型）行左人工髖关节置换型）行左人工髖关节置换术，术后术，术后8 8天左下肢肿胀、疼痛。行彩色多普勒天左下肢肿胀、疼痛。行彩色多普勒超声检查，诊断为：左胫后静脉血栓（不全梗超声检查，诊断为：左胫后静脉血栓（不全梗 阻阻 ）。皮下注射小分子肝素钠（诺易平）。皮下注射小分子肝素钠（诺易平61256125u u）共两周共两周 ，症状好转。，症状好转。深静脉血栓DVT预防10/26/202211左胫后静脉血栓，血流充盈不全左胫后静脉血栓，血流充盈
8、不全深静脉血栓DVT预防10/26/202212病例讨论病例讨论（一）骨科临床与（一）骨科临床与DVTDVT有关的因素有关的因素n早先有早先有VTEVTE病史、肥胖病史、肥胖(体格指数体格指数25)25)、术后延时制动、术后延时制动与卧床、女性是与卧床、女性是DVTDVT的高危因素。的高危因素。n术中静脉血淤滞术中静脉血淤滞:髋置换术中极度的下肢旋转即可导髋置换术中极度的下肢旋转即可导致股静脉扭结致使术中下肢静脉血淤滞，存在血栓形致股静脉扭结致使术中下肢静脉血淤滞，存在血栓形成风险；止血带的使用；骨水泥的热效应。成风险；止血带的使用；骨水泥的热效应。n骨髓促凝激活物释放。骨髓促凝激活物释放。深
9、静脉血栓DVT预防10/26/202213（二）（二）DVTDVT临床可能性评估临床可能性评估n恶性肿瘤进展期（化疗或姑息治疗正进行或已停止个月）恶性肿瘤进展期（化疗或姑息治疗正进行或已停止个月）3.03.0分分n瘫痪、偏瘫或近期下肢石膏固定瘫痪、偏瘫或近期下肢石膏固定 1.0 1.0分分n大手术或卧床大于天或周内大手术或卧床大于天或周内 1.0 1.0分分 n沿深静脉径路局部压痛沿深静脉径路局部压痛 1.0 1.0分分n腓肠肌、腘窝、大腿肿胀腓肠肌、腘窝、大腿肿胀 1.0 1.0分分n病侧小腿周径（胫骨粗隆下病侧小腿周径（胫骨粗隆下10cm)10cm)较对侧增大较对侧增大cm 1.0cm 1
10、.0分分n患侧下肢凹陷性水肿患侧下肢凹陷性水肿 1.0 1.0分分n无浅表静脉曲张无浅表静脉曲张 1.0 1.0分分n有与有与DVTDVT同样可能性的其它诊断同样可能性的其它诊断 -2.0 -2.0分分 预测可能性分级预测可能性分级：低度可能性低度可能性022分分深静脉血栓DVT预防10/26/202214（三）骨科（三）骨科DVTDVT的临床诊断的临床诊断 DVT DVT的临床特点的临床特点n主要临床症状为下肢肿胀疼痛，疼痛可以很主要临床症状为下肢肿胀疼痛，疼痛可以很剧烈，但早期也可并无疼痛症状。有时早期剧烈，但早期也可并无疼痛症状。有时早期 无明显临床症状，易被忽视。无明显临床症状，易被忽
11、视。n多发生在老年人长期卧床或应激状态，从而多发生在老年人长期卧床或应激状态，从而导致机体处于高凝状态。导致机体处于高凝状态。深静脉血栓DVT预防10/26/202215DVTDVT的影像学检查的影像学检查n静脉造影：诊断静脉造影：诊断DVTDVT的金标准。但是有创检查，的金标准。但是有创检查，检查本身即可导致检查本身即可导致DVTDVT的发生。的发生。n多普勒超声：无创简便经济，准确性较高。多普勒超声：无创简便经济，准确性较高。n核素扫描。核素扫描。深静脉血栓DVT预防10/26/202216（四）（四）DVTDVT的预防性治疗措施的预防性治疗措施 n髋膝置换后髋膝置换后30%30%41.4
12、%41.4%静脉造影证实静脉造影证实DVTDVT患者并无临床患者并无临床症状与体征。易被临床工作者忽略。症状与体征。易被临床工作者忽略。n采用预防性治疗措施可以极大的降低采用预防性治疗措施可以极大的降低DVTDVT的发病率。同的发病率。同时可以显著降低时可以显著降低PTEPTE的发生。的发生。n针对有发生针对有发生DVTDVT风险者应采取预防性治疗措施。风险者应采取预防性治疗措施。深静脉血栓DVT预防10/26/202217（五）（五）DVTDVT演化与预后演化与预后nP PE E，DVTDVT最为严重的危害是血栓的破碎、脱落引起急性最为严重的危害是血栓的破碎、脱落引起急性P PE,E,近端近
13、端DVTDVT可能是引发急性可能是引发急性P PE E的更危险因素。的更危险因素。n迟发性静脉炎综合征迟发性静脉炎综合征(postphlebiticsyndrome,PPS)(postphlebiticsyndrome,PPS)或迟或迟发性血栓综合征发性血栓综合征(postthromboticsyndrome,PTS),(postthromboticsyndrome,PTS),致使下致使下肢肿胀、跛行、疼痛、溃疡、下肢静脉瓣膜功能不全等。肢肿胀、跛行、疼痛、溃疡、下肢静脉瓣膜功能不全等。深静脉血栓DVT预防10/26/202218深静脉血栓DVT预防10/26/202219基 本 预 防 措
14、施深静脉血栓DVT预防10/26/202220物理预防方法）深静脉血栓DVT预防10/26/202221物理预防方法深静脉血栓DVT预防10/26/202222物理预防方法深静脉血栓DVT预防10/26/202223 药物预防方法直接直接利伐沙班利伐沙班深静脉血栓DVT预防10/26/202224传统的抗凝药物传统的抗凝药物并非并非最佳选择肝素类的局限性最佳选择肝素类的局限性肝素肝素(注射给药注射给药)n注射给药使得长期应用和注射给药使得长期应用和/或或家庭应用变得不现实家庭应用变得不现实n有发生肝素诱导的血小板减少有发生肝素诱导的血小板减少症（症（HITHIT）的风险）的风险n需要监测血小板
15、计数需要监测血小板计数n长期应用有导致骨质疏松的风长期应用有导致骨质疏松的风险险低分子肝素低分子肝素(注射给药注射给药)n皮下注射给药皮下注射给药n有发生肝素诱导的血小板减少症有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险）的风险n长期应用有导致骨质疏松的风险长期应用有导致骨质疏松的风险Hirsh et al.Chest 2004临床急需新型的、可预知疗效的口服抗凝药临床急需新型的、可预知疗效的口服抗凝药物物深静脉血栓DVT预防10/26/202225 理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点n口服口服n疗效可预测疗效可预测n治疗窗宽治疗窗宽n固定剂量固定剂量n无需监测无需监测n与食物、药物相互作用
16、小与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足深静脉血栓DVT预防10/26/202226传统抗凝药物作用于凝血过程中的多个靶点传统抗凝药物作用于凝血过程中的多个靶点肝素肝素低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠:华法林华法林:新型抗凝药物新型抗凝药物（单靶点）（单靶点）IXXIIVIITF/VIIaIXaVIIIaXIaIIaXIIaXa作用于凝血瀑布中单一关键点可能会产生一致的结果（安全、有效）作用于凝血瀑布中单一关键点可能会产生一致的结果（安全、有效）抗凝血酶抗凝血酶 III+Xa抗凝血酶抗凝血酶III+Xa间接影
17、响间接影响Proteins C and S+27IIa+深静脉血栓DVT预防10/26/202227新型抗凝药物的作用靶点TFPI(tifacogin)磺达肝癸钠磺达肝癸钠(fondaparinux)(间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）利伐沙班利伐沙班（rivaroxaban)达比加群达比加群(dabigatran)口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(凝血酶原）凝血酶原）纤纤维蛋白维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原AT IIIAPC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)Adapted from Weitz&Bates.J
18、Thromb Haemost 2005TTP889深静脉血栓DVT预防10/26/202228Xa因子抑制剂因子抑制剂 Vs.直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂nXa因子抑制剂只是减少凝血酶因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响正常的止血功能。正常的止血功能。n一分子一分子Xa因子会催化产生因子会催化产生1000分分子的凝血酶。理论上讲，抑制子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。作用。nXa因子作用单一（促凝和促炎），因子作用单一（促凝和
19、促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子因子对凝血过程有更多不确定的多效性对凝血过程有更多不确定的多效性作用。作用。nXa因子抑制剂有更宽的治疗窗因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间(s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon,ISTH 2005 Ieko et al.J Throm
20、b Haemost 2004;2:612深静脉血栓DVT预防10/26/202229利伐沙班（Rivaroxaban)n通用名：利伐沙班通用名：利伐沙班n中文商品名：拜瑞妥中文商品名：拜瑞妥n英文商品名：英文商品名：Xarelto分子式分子式：C19H18ClN3O5S 分子量分子量：435.89深静脉血栓DVT预防10/26/202230 利伐沙班全球第一个口服直接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠（间接间接Xa因子抑制剂）因子抑制剂）口服口服注射注射XaIIa（凝血酶）（凝血酶）TF/VIIaXIXIXaVIIIaII（凝血酶原）（凝血酶原）纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原ATIII
21、Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005通过直接抑制通过直接抑制XaXa因子，抑制因子，抑制 凝血酶的产生和血栓形成凝血酶的产生和血栓形成口服，一天一次口服，一天一次无需监测无需监测固定剂量固定剂量NNONHOSClOOORivaroxabanNNONHOSClOOORivaroxabanNNONHOSClOOORivaroxaban血栓形成血栓形成深静脉血栓DVT预防10/26/202231利伐沙班利伐沙班RECORD III期系列临床研究期系列临床研究全髋关节置换和全膝关节置换术后全髋关节置换和全膝关节置换术后VTE预防预防n全世界全世界
22、12,73412,734名患者，每日一次利伐沙班名患者，每日一次利伐沙班10 mg10 mg与依诺肝素进行了比较与依诺肝素进行了比较n双盲双模拟，平行对照设计双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换全髋关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全髋关节置换全髋关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg每日一次每日一次1014 days1014 days，随后给予安，随后给予安慰剂慰剂全膝关节置
23、换全膝关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝关节置换全膝关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 30 mg 30 mg 每日两次每日两次1014 1014 天天420082008年年6 6月月20082008年年6 6月月结果发表于结果发表于20082008欧洲骨科欧洲骨科年会年会n=4541n=4541n=2509n=2509n=2531n=2531n=3149n
24、=3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案主要疗效终点主要疗效终点 复合复合任何任何DVT(DVT(近端和近端和/或远端）或远端）非致死性非致死性PEPE全因死亡全因死亡安全性终点安全性终点 :大出血大出血临床相关的非大出血临床相关的非大出血20082008年年6 6月月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vsvs短期疗程短期疗程深静脉血栓DVT预防10/26/202232试验试验适应症适应症试验设计试验设计给药方案给药方案Phase III骨科大手术后骨科大手术后VTE预防预防12,500患者患者全髋或全膝置换全髋或全膝置换Vs 标准治疗标准治疗(依诺肝素依诺肝素)10 mg o
25、d,5 周周(全全髋置换髋置换)or 1014 天天(全膝置全膝置换换)Phase III内科急症住院患者内科急症住院患者VTE预防预防Vs 标准治疗标准治疗(依诺肝素依诺肝素)10mg od,35天天Phase III房颤患者脑卒中预防房颤患者脑卒中预防（预计（预计2010年出结果）年出结果）14,000 患者患者非劣效性研究非劣效性研究 vs 标准治疗标准治疗(华法林华法林)20 mg od,1224 月月Phase III急性急性VTE治疗及二级预治疗及二级预防防7,500 患者患者Vs 标准治疗标准治疗20 mg od(维持剂维持剂量量),12个月或更长个月或更长时间时间Phase I
26、II急性冠脉综合征急性冠脉综合征(ACS)二级预防二级预防16,000 患者患者在标准治疗的基础上加在标准治疗的基础上加用用2.5&5 mg,bid 利伐沙班广泛的临床研发计划利伐沙班广泛的临床研发计划 （全球将有超过（全球将有超过6万例患者参与）万例患者参与）深静脉血栓DVT预防10/26/202233总 结n利伐沙班是全球第一个口服直接利伐沙班是全球第一个口服直接XaXa因子抑制剂，具备理因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点：想抗凝药物的特点：口服，一天一次口服，一天一次起效快速（给药后起效快速（给药后2 24 4小时达到血药浓度峰值）小时达到血药浓度峰值）固定剂量固定剂量生物利用度高（生物
27、利用度高（10mg10mg，生物利用度接近，生物利用度接近100100）治疗窗宽治疗窗宽无需监测无需监测与食物、药物相互作用小与食物、药物相互作用小预防全髋或全膝关节置换术后预防全髋或全膝关节置换术后VTEVTE的疗效显著优于依的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当诺肝素，而安全性与依诺肝素相当深静脉血栓DVT预防10/26/202234深静脉血栓DVT预防10/26/202235深静脉血栓DVT预防10/26/202236深静脉血栓DVT预防10/26/202237深静脉血栓DVT预防10/26/202238深静脉血栓DVT预防10/26/202239深静脉血栓DVT预防10/26/202240深静脉血栓DVT预防10/26/202241深静脉血栓DVT预防10/26/202242深静脉血栓DVT预防10/26/202243
