1、温州医科大学附属第一医院温州医科大学附属第一医院 胃癌的综合治疗进展胃癌的综合治疗进展 (Gastric Cancer)Epidemiology KOREAJapan China 我国以进展期胃癌为主我国以进展期胃癌为主Whats the cause of gastric cancer?The exact cause of gastric cancer is unknown.The following are suggested as risk factors some gastric benign lesionsHelicobacter pylori infectionprevious st
2、omach surgery some diets “Pre-malignant diseases”（癌前疾病）Gastric polyps,particularly if an adenomatous polyp is 2 cm in diameter（胃息肉）Gastric ulcer（胃溃疡）Atrophic Gastritis（萎缩性胃炎)The stumps after subtotal or partial gastrectomy for 520 years,20-25 Yrs.mostly,particularly in Billorth-manner（残胃）“Pre-malign
3、ant lesions”（癌前病变）（癌前病变）癌前病变是指容易发生癌变的胃粘膜病理组织学改变。轻度异型增生 中度异型增生 重度异型增生 2.Pathology 2.1 macroscopic classification Early gastric cancer(EGC)早期胃癌 Advanced gastric cancer(AGC)(进展期胃癌)隆起型隆起型表浅型表浅型凹陷型凹陷型 Borrmann polypoid carcinoma Borrmann ulcerating carcinoma Borrmann III ulcerating and infiltrating carci
4、nomaBorrmann diffusely infiltratingcarcinoma Borrmann classification More than 95%of GC are adenocarcinoma Histological classification of WHO：papillary（乳头状）tubular（管状）mucinous（黏液性）undifferentiated（未分化）signet-ring cell（印戒细胞）special type（特殊类型）3.StagingTNM StagingT-category Primary tumor,N-category Nod
5、al involvementM-category Distant metastases,UICC TNM staging(2019)T Emphasize the depth of infiltration T1 limited to mucosa or submucosa T2 tumor invades muscular layer T3 tumor invades subserosa T4a tumor invades serosa T4b tumor invades adjacent tissue and/or organs N Emphasize the distance from
6、primary tumour margin to positive nodes N0 no nodal involvement N1 12 positive LNs N2 36 positive LNs N3 7 positive LNs M Distant metastases M0 no distant metastases M1 distant metastases The PTNM staging of GC:TNM Ia T+N=1 Ib T+N=2 IIa T+N=3 IIb T+N=4 IIIa T+N=5 IIIb T+N=6 IIIc T+N=7 T4b+N0/N1=IIIb
7、 T4b+N2/N3=IIIC 4.Clinic manifestation 5 Diagnosis 1：胃镜 2：增强CT 3：超声内镜 4：肿瘤指标 术前分期确定超声胃镜检查：推荐用于术前分期，有助于评价浸润深度和判断胃周淋巴结转移状况行内镜粘膜切除（EMR）、内镜粘膜下层切除（ESD）CT：术前分期的常规方法 建议在胃腔呈良好充盈状态下进行增强CT扫描PET-CT：对判断腹膜转移的价值有待进一步明确 目前不推荐常规使用 腹腔镜：怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查ref：卫生部胃癌诊疗规范：卫生部胃癌诊疗规范早期胃癌的治疗进展期胃癌的治疗晚期治疗 6.Treatment近年来胃癌
8、治疗最大的进展是通过胃癌围手术期治疗和辅助放化疗的综合治疗模式明显改善患者的生存期NCCN 指南结合外科、化疗和放疗医生，消化、影像和病理科的多学科综合治疗是必不可少的ESMO（欧洲临床肿瘤学会）临床诊断、治疗和随访指南 胃癌治疗应是以手术治疗为主的综合治疗胃癌治疗应是以手术治疗为主的综合治疗一：早期胃癌早期胃癌且无淋巴结转移证据，可根据侵犯深度考虑内镜下治疗或手术治疗，术后无需辅助放疗或化疗 EMR或ESD适应证：高分化或中分化无溃疡直径在3cm内无淋巴结转移的黏膜内癌(N+占4.5%)标本检查:低分化、脉管浸润、N+或侵犯胃壁粘膜下层深肌层应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术ref：卫生
9、部胃癌诊疗规范：卫生部胃癌诊疗规范 早期胃癌手术治疗适应证：D1:T1a未分化或直径3 cm T1b分化，直径1.5 cm D2:N+早期胃癌,需辅助放疗或化疗 二：进展期胃癌治疗 目前存在的争议新辅助化疗的作用？围手术期放疗的价值？D2根治术的地位？围手术期化疗的标准方案？ref：卫生部胃癌诊疗规范：卫生部胃癌诊疗规范 进展期胃癌辅助治疗的探索历程2019201920192019MAGICINT0116ACTS-GCCLASSICARTIST手术为主要手段的治疗,优化和探索切除范围围手术期化疗提高胃癌术后生存期亚洲国家探索D2手术后辅助化疗的意义D2术后化疗联合放疗可以继续提高生存期？199
10、0术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间2019D2手术后XELOX辅助化疗疗效达到目前最佳北美北美欧洲欧洲日本日本中韩等中韩等韩国韩国术前降期增加R0切除率体内药敏 清除亚临床病灶改善预后预防医源性播散优点1：可切除胃癌的新辅助化疗风险：风险：诱导诱导患者耐药患者耐药可手术切除患者疾病进展，失去手术机会可手术切除患者疾病进展，失去手术机会David Cunningham et al.N Engl J Med 2019;355:11-20.u 证实围手术期化疗的意义，可以改善患者总生存u D2手术(41%)比例低，与中国的实际治疗理念有差距u ECF3药方案的耐受性比较差：仅半数患者进行了术后化
11、疗1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.2001224364860720122436486072PFSPFSOSOS围手术期化疗(ECF)n=250单纯手术，n=253HR=0.6695%CI:0.53-0.81p0.001时间（月）生存概率HR=0.7595%CI:0.60-0.93p=0.009时间（月）生存概率围手术期化疗(ECF)n=250单纯手术，n=253 2：术后同步放化疗的价值？北美INT0116研究10年随访：术后同步放化疗延长生存时间 u研究证实D0/D1术后患者采用术后联合放化疗可以延长患者OS和RFSu复发转移的统计结果显示，术后同步放化疗的主要意
12、义在于局部控制，对降低远处复发作用有限u本研究中90%手术未达到D2根治，和亚洲普遍采用D2手术的现状不符u54%的患者发生3&4级血液学不良反应，临床应用受到局限2OSOSRFSRFS时间（月）生存概率（%）时间（月）生存概率（%）1.Bang Y-J,et al.Lancet.2019;379(9813):315-3212.Lee et al.JCO 2019;30:268-273.CLASSIC1：3年DFSARTISTARTIST2 2：3 3年年DFSDFSu D2术后同步放化疗较单独化疗未显示出进一步获益术后同步放化疗较单独化疗未显示出进一步获益u XP（卡培他滨（卡培他滨+顺铂）
13、方案的顺铂）方案的3年年DFS与与CLASSIC研究的研究的XELOX方案相当方案相当3年DFS 78.2%3年DFS 74.2%3年DFS 77.5%3年DFS 72.3%所有患者所有患者DFSDFS淋巴结阳性患者淋巴结阳性患者DFSDFS时间（月）生存概率时间（月）生存概率n=230n=228n=203n=193u 提示D2术后化疗加放疗的联合治疗手段可能使淋巴结阳性的患者有进一步获益u 淋巴结N+亚组患者中放疗的价值可作为后续研究的方向目前放射治疗适应证术后放化疗适应证：T3-4或N+（淋巴结阳性）的胃癌术前放化疗适应证：不可手术切除的局部晚期/进展期胃癌姑息性放疗适应证：肿瘤局部区域复
14、发和/或远处转移ref：卫生部胃癌诊疗规范：卫生部胃癌诊疗规范3：D2手术的争论在西方国家，D2切除仅作为推荐而并非治疗规范。指南强调胃癌D2手术应由大型肿瘤中心里经验丰富的医生进行清扫足够的淋巴结(15枚或更多)有利于分期，已达成了共识中、日、韩D2切除作为推荐治疗规范50403020100Songun I et al.Lancet Oncol 2019;11:439-49.Dutch试验15年随访结果支持D2手术D2相比D1手术能显著提高长期生存率，降低胃癌相关死亡率D2：29%D1：21%15年OS死亡率（%）OS胃癌相关死亡率p=0.34OS（%）D1D202.557.51012.51
15、5随机后年份随机后年份D2 vs D1=48%vs37%HR 0.74，p=0.01*检测淋巴结数量显著影响II&III期患者的预后Martin S,et al.Annals of surgery 2000;232(3):362-71.5年生存率（%）临床分期*p0.0014：胃癌术后辅助化疗的价值及标准方案？ACTS-GC研究：D2术后辅助化疗能获益RFS(%)随机分组后年数012345050100OS(%)随机分组后年数u 首次证实D2术后辅助化疗能获益u III期，N+及老年人未能从S-1辅助化疗中获益，需要进一步探索明确获益的方案u 化疗疗程需要1年，患者依从性成为治疗的挑战5年年OS
16、5年年RFSHR=0.66995%CI:0.540-0.828HR=0.65395%CI:0.537-0.793S-1（n=529）61.7%仅手术（仅手术（n=530）57.3%S-1（n=529）61.4%仅手术（仅手术（n=530）50.0%Bang YJ,etc Lancet.2019;379(9813):315-321.u在D2切除术后进行XELOX辅助治疗，观察到DFS获益，且在5年随访后转化为OS获益u与单纯手术相比，XELOX更好的降低死亡风险，3年降低死亡风险28%(HR=0.72)，5年增加到34%（HR=0.66）uCLASSIC研究结果表明：在D2切除术后给予XELOX
17、辅助治疗可改善可切除胃癌患者的OS5 5年年DFSDFS5 5年年OSOS5年DFSXELOX(n=520)68%术后观察组(n=515)53%1.00.80.60.40.20.0018365472624426012304866HR=0.58 95%CI:0.47-0.72p0.0001DFS5年OSXELOX(n=520)78%术后观察组(n=515)69%1.00.80.60.40.2006 12 1830 3648 54 60 6678244272HR=0.66 95%CI:0.51-0.85p=0.0015OSNCCN Guidelines Version 2.2019Gastric
18、cancer源自CLASSIC研究和ARTIST研究的结果，指南推荐XELOX和XP作为胃癌D2术后辅助化疗的标准方案推荐改良的D2根治术(保留脾和胰脏)，建议在大中心开展 胃癌晚期治疗姑息性胃手术不可切除病灶的患者，为了缓解症状应该行姑息性胃切除手术（如梗阻或不可控制的出血）不需进行淋巴结清扫可考虑胃造口术和/或放置空肠营养管复发/转移性胃癌复发/转移性胃癌应采取以药物治疗为主的综合治疗手段在恰当的时机给予：放射治疗介入治疗射频治疗等局部治疗同时积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗靶向治疗ref：卫生部胃癌诊疗规范：卫生部胃癌诊疗规范ToGA 研究的设计HER2-阳性晚期胃癌患者(
19、n=584)5-FU 或 卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择5-FU 或 卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294)l 分层因素局部晚期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放全球、多中心、随机、开放IIIIII期临床研究期临床研究1Bang et al;Abstract 4556,ASCO 2009 3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性(22.1%)44主要研究终点:OS（总生存）时间(月)29429027726624622320918517314314711711
20、39090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC+FC+T TFCFC事件事件167167182182HRHR0.740.7495%CI95%CI0.60,0.910.60,0.91p p 值值0.00460.0046中位中位OSOS13.813.811.111.1T,赫赛汀45113IHC2+/FISH+或 IHC3+患者的 OS 1.00.80.60.40.2
21、0.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+FC+T TFCFC事件事件120120136136HRHR0.650.6595%95%CI CI 0.51,0.830.51,0.83中位中位OSOS16.016.011.811.8事件0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数46l ToGA 达到了主要研究目的 当与单纯化疗相比，增加赫赛汀能减少26%的死亡风险(HR 0.7
22、4)增加赫赛汀能在HER2阳性进展期胃癌患者中延长中位生存时间近3个月(11.1 vs 13.8 个月;p=0.0046)l 在化疗基础上增加赫赛汀是安全的，患者的耐受性好477：胃癌手术进展（1）内镜下胃癌切除术（2）标准的D2胃癌根治术（3）腹腔镜胃癌根治术 (4）机器人胃癌根治术 总结新辅助化疗及放疗可否使我国进展期胃癌患者进一步获益将新辅助化疗及放疗可否使我国进展期胃癌患者进一步获益将成为今后研究的方向成为今后研究的方向我国胃癌患者以预后较差的进展期胃癌为主，如何提高这些患者我国胃癌患者以预后较差的进展期胃癌为主，如何提高这些患者的生存是学者们关注的重点的生存是学者们关注的重点大型研究证实大型研究证实D2手术手术+XELOX/XP术后辅助化疗疗效确切，是目前术后辅助化疗疗效确切，是目前进展期胃癌治疗的标准方案，被进展期胃癌治疗的标准方案，被NCCN指南推荐指南推荐
