1、血液净化与免疫调节皖南医学院弋矶山医院重症医学科鲁卫华内容概要 血液净化与免疫 血液净化免疫调节机制 血液净化的免疫调节策略Blood PurificationCBP是所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称。CRRT的适应症 主要用于治疗重症急性肾功能衰竭患者以及全身过度炎症反应(如严重创伤、重症急性胰腺炎等)、脓毒血症、中毒和多脏器功能衰竭等危重症的救治。ICU中血液净化的应用指南中血液净化的应用指南 Stage 4495ARF450SepsisSyndrome&Septic Shock725+230ARDS90TPE25CHF2965SIRS1900CRRT适应症 每一百万病例中CR
2、RT治疗分布ARF :急性肾衰竭CHF :充血性心衰SIRS :系统性炎症反应综合征ARDS:急性呼吸窘迫综合征SEPSIS:脓毒血症TPE:治疗性血浆置换感染、SIRS与脓毒症关系 促 炎 介 质 过 度 产 生 原始病因 感 染 非 感 染 抗 炎 介 质 过 度 产 生 全全 身身 反反 应应 全身炎症反应综合征 （SIRS）代偿性炎症反应综合征（CARS）混合性抗炎反应综合征（MARS）平平 衡衡 SIRS、CARS 细胞调亡细胞调亡 SIRS过度 免疫功能障碍免疫功能障碍 CARS过度 MODS SIRS过度 休休 克克 SIRS过度 局部促炎介质局部促炎介质 局部抗炎介质 Seps
3、is Therapy 血液净化的功能1.清除致病介质，维持内环境稳定 2.调节机体免疫内稳态平衡3.稳定血流动力学，保护重要脏器功能血液净化免疫调节机制 峰浓度假说 免疫调节阈值假说 介质传递假说峰浓度假说免疫调理阈值假说 在血液的细胞因子和炎症介质清除后，间质和组织中的炎症介质及其前体转移到血液，再被清除，直至间质和组织中的炎症介质降低到一定水平（即阈值），此水平的炎症介质对组织器官不产生损害。Honore,PM&Matson,JR.Critical Care Medicine 2004;32:896-897介质传递假说 高容量血液滤过（HVHF）的置换流量如果达到3-5L/h，可使淋巴液流
4、动速度提高20-40倍，随着炎症介质和细胞因子被快速传递到血液，可增加其清除量。Di Carlo,JV&Alexander,SR.Int J Artif Organs 2005;28:777-7861.清除炎症介质2.解除单核细胞功能抑制状态，恢复其功能 抗原提呈能力 分泌功能3.逆转抗炎反应（Th2）过度活化状态，恢复Th2/Th1平衡 IL-10/TNF-CBP治疗重建机体免疫内稳态机制CRRT免疫调节策略 治疗时机 模式 剂量 滤器治疗时机Timing of initiation of RRT Karvellas.A comparison of early versus late ini
5、tiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury.Critical Care 2011,15:R72 Meta-analysis of 15 studiespEarly RRT initiation associated with mortality(pooled OR 0.45)pHowever,significant heterogeneity and biaspSome studies showed greater renal recovery,duration
6、 RRT and ICU length of stayTiming of initiation of RRTImpact of Early High Dose CRRT on Cytokines in Adult Sepsis:RCT ResultsIL-6IL-8TNF-aIL-10-Cole et al.,Crit Care Med 2002 Early CRRT in Sepsis:RCT-Payen et al.,Crit Care Med,2009CVVH治疗急性胰腺炎急性胰腺炎动物分组 未治疗组 晚期CVVH组（MAP下降20%后开始）早期CVVH组（模型建立后即开始）Yekeba
7、s EF,Ann Surg,1999,229治疗模式CRRT 的原理与机制弥散对流吸附500 500050000原理与机制:小分子物质 氯化钠 Sodium Chloride 58.5 尿素 Urea 60 磷酸 Phosphate Acid 96 肌酐 Creatinine 113 尿酸 Uric Acid 168 葡萄糖 Glucose 180原理与机制:中分子物质 多肽 Peptide A 778 维生素B12 Vitamin B12 1355 菊糖 Inulin 5200 微球蛋白 B2-microglobulin 11800 肝素 Heparin 11200 肌球蛋白 Myoglob
8、in 17000 因子D Factor D 24000 白介素1 Interleukin-1 31000 蛋白酶 Pepsin 35000 肿瘤坏死因子 Tumor Necrosis Factor 39000-225000 原理与机制:大分子物质 前白蛋白 Pre-albumin 55000 抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000 白蛋白 Albumin 66000 血红蛋白 Hemoglobin 68000 凝血酶原 Prothrombin 68000 转铁蛋白 Transferrin 76500 免疫球蛋白G IgG 160000 纤维蛋白原 Fibrinnogen 341
9、000 纤维连接蛋白 Fibronectin(dimer)450000 肾脏替代治疗的原理CRRT 的基本作用原理滤过-对流基础上的溶质与水分清除透析-弥散基础上的溶质清除 吸附-炎性介质、内毒素 CBP几种常用方式的比较 Continuous vs intermittent dialysis Ongoing debate Theoretical benefits to both At least 7 RCTs and 3 meta-analyses have not demonstrated difference in outcome Eg Bagshaw Crit Care Med 200
10、8,36:610-617:metaanalysis of 9 randomized trials:No effect on mortality(OR 0.99)or recovery to RRT independence(OR 0.76).suggestion that continuous RRT had fewer episodes of hemodynamic instability and better control of fluid balance May be preferable in specific subpopulationsVanholder et al.Pro/co
11、n debate:Continuous vs intermittent dialysis for acute kidney injury.Critical Care 2011,15:204Outcome with IRRT vs CRRT Vinsonneau,S et al.Lancet 2006;368:379-385双重血浆滤过吸附(CPFA)几乎可100%吸附清除SIRS 患者血浆 TNF-、IL-6、IL-10、IL-1 显著减少SEPSIS病人血管活性药的剂量，改善病人的血流动力学 明显改善单核细胞分泌功能和抗原呈递功能，调节过度活跃或过度抑制状态，调节细胞的免疫功能 重建机体免疫
12、内稳状态 Brendolan A,et al.Contrib Nephrol 2001；132:383-390.Ronco C，et al.Crit Care Med 2002；30（6）:1250-1225.剂量Effect of Filtration Rate on Outcome in Septic Adults with CVVH:Is More Better?-Ronco et al.Lancet 2000;351:26-30425 patientsEndpoint=survival 15 days after D/C HF146 UF rate 20ml/kg/hr41%survi
13、val 139 UF rate 35ml/kg/hr57%survivalp=0.0007140 UF rate 45ml/kg/hr58%survivalp=0.0013Therapy Dose in CVVH20ml/kg/hr35ml/kg/hr45ml/kg/hrRonco,C et al.Lancet 2000;355:26-30Optimal dosing VA/NIH Acute Renal Failure Trial NetworkIntensive RRT=IRRT or SLEDD 6x/wk or CRRT at 35 ml/kg/hrLess intensive RRT
14、=IRRT or SLEDD 3x/wk or CRRT at 20 ml/kg/hr No difference in mortality,recovery of kidney function,or nonrenal organ failureVA/NIH Acute Renal Failure Trial Network.NEJM 2008;359:7Optimal dosing The RENAL Replacement Therapy Study RCT of 1508 critically ill pts to CRRT of high vs low intensity(40 vs
15、 25 ml/kg/hr)No difference in 90 d mortality or RRT independenceN Engl J Med.2009 Oct 22;361(17):1627-38Figure 1.Possible relationship between delivered dose ofcontinuous renal replacement therapy and survival,with resultsfrom the ATN and RENAL trials illustrated.Prowle JR,et al.:Optimal dose of con
16、tinuous renalreplacement therapy in acute kidney injury.Critical Care 2011,15:207.Meta-Analysis:No Benefit of High Dose CRRT in Adult SepsisRRT in Sepsis/MODS:High Volume Hemofiltration Pilot RCT of 20 adults with septic shock and ARF to high volume hemofiltration HVHF 65 ml/(kg h)vs low volume hemo
17、filtration LVHF 35 ml/(kg h).HVHF:decreased vasopressor requirementtrend towards increased urine output no effect on survival,LOS,RRT,mechanical ventilation-Boussekey et al.Intensive Care Med.2008滤器血细胞血细胞废弃物废弃物ICU中血液净化的应用指南推荐意见 推荐意见8 急性肾功能衰竭发生后，宜尽早行RRT治疗。D级推荐意见10 重症患者合并ARF时，CVVH的治疗剂量不应低于35ml/kg/h B级
18、推荐意见11 HVHF用于感染性休克的辅助治疗时，建议剂量不低于45ml/kg/h。D级推荐意见3 高通透性合成膜滤器有利于炎症介质清除。C级 ICU中血液净化的应用指南推荐意见 推荐意见13 SVVH和CVVH可用作重症急性胰腺炎的辅助治疗C级推荐意见14 血液滤过用于SAP患者辅助治疗时，可采用高治疗剂量。D级推荐意见12 适合非手术治疗的SAP患者宜尽早接受血液滤过。C级Surviving sepsis 2008 1.We suggest that continuous renal replacement therapies and intermittent hemodialysis are equivalent in patients with severe sepsis and acute renal failure(grade 2B).2.We suggest the use of continuous therapies to facilitate management of fluid balance in hemodynamically unstable septic patients(grade 2D
