1、化学致癌作用化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：2022-11-221“癌癌”：化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化并发展成为肿瘤的过程。凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死凡是能引起生物体肿瘤，增加其发病率或死亡率的化学物。亡率的化学物。化学致癌化学致癌:毒理学中的毒理学中的包括癌、肉瘤及良性肿瘤。包括癌、肉瘤及良性肿瘤。是指化学致肿瘤作用。是指化学致肿瘤作用。1775年由英国的年由英国的
2、Pott报导煤烟和煤焦油是清报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴囊癌的主要病因扫烟囱工人阴囊癌的主要病因。2022-11-222英国的英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（苯并（a）芘，）芘，2010年金浩茶油苯并芘含量超年金浩茶油苯并芘含量超标。标。瑞典的瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率升高，发现主要与在其生产中胱癌的发病率升高，发现主要与在其生产中同时存在的联苯胺及同时存在的联苯胺及-萘胺有关。萘胺有关。34211961年，英国科学家发现黄曲霉素为十万只年，英国科学家发现黄曲霉素为十万只火鸡致死元凶。火鸡致死
3、元凶。20世纪研究发现江苏启东肝世纪研究发现江苏启东肝癌高发元凶是黄曲霉素。癌高发元凶是黄曲霉素。第一节第一节 化学致癌过程化学致癌过程 肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。2022-11-22:化学致癌过程至少可分为化学致癌过程至少可分为1引发（引发（initiation）2 促长（促长（promotion）3进展（进展（progression）细胞癌变的多阶段学说细胞癌变的多阶段学说癌癌DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细
4、胞在内、外因素的作用下，突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增生促进肿瘤细胞的分裂和增生突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生理生化和免疫性状改变生理生化和免疫性状改变2022-11-2241引发（引发（initiation）2 促长（促长（promotion）3进展（进展（progression）2022-11-225人乳头状瘤病毒宫颈癌、其他生殖器官癌症肝炎病毒肝癌艾滋病毒卡波西肉瘤病病毒毒正常上皮结肠癌的多阶段模型结肠癌的多阶段模型上皮过度增殖早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤原位癌浸润转移由抑癌基因APC丢失开始，癌基因Ras突变促进克隆的发展，
5、导致腺瘤发生。抑癌基因DCC和p53缺失，促进结肠肿瘤从良性到恶性发展。2022-11-226引发阶段引发阶段促长阶段促长阶段进展阶段进展阶段2022-11-227 1、引发阶段、引发阶段启动遗传毒性发生启动遗传毒性发生化学致癌第一步。化学致癌第一步。致癌物直接作用于致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细，引起基因突变，使单个或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称或称“启动细胞启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。（启动剂）。启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆
6、扩增才能形启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成损伤。成损伤。在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期，需要启动效应的遗传传递。潜伏期，需要启动效应的遗传传递。3212.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长瘤细胞的分裂和增长突变细胞突变细胞生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免
7、疫性状改变2022-11-228引发阶段的主要特征引发阶段的主要特征不可逆不可逆 需要通过细胞分裂加以固定需要通过细胞分裂加以固定 剂量剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最反应显示没有可测定的阈值，无可测定的最大反应大反应 存在自发的引发作用存在自发的引发作用 对外源性化学物质和其他化学因素敏感对外源性化学物质和其他化学因素敏感 引发作用必须发生在促长作用之前，引发作用必须发生在促长作用之前，“纯纯”引发引发作用在无促长时不导致肿瘤作用在无促长时不导致肿瘤1.引发阶段（引发阶段（Initiation)优势克隆扩增优势克隆扩增2022-11-2292、促长阶段、促长阶段促长剂或促癌剂促长
8、剂或促癌剂外源性促长剂：外源性促长剂：TCDD苯巴比妥苯巴比妥高盐高脂饮食高盐高脂饮食糖精糖精香烟烟雾香烟烟雾内源性促长剂内源性促长剂 雌激素乳腺癌雌激素乳腺癌 胆酸结肠癌与肝癌胆酸结肠癌与肝癌肺癌肺癌胰腺癌胰腺癌食道癌食道癌其它器官癌其它器官癌良性肿瘤良性肿瘤表型变化表型变化恶性肿瘤恶性肿瘤 细胞细胞促癌剂的作用机理：促癌剂的作用机理：通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食饮食可使乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发生有可使催乳素分泌增多，而催乳素对乳腺癌的发
9、生有促进作用。促进作用。抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，抑制，使启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。出现增殖失控。免疫抑制。免疫抑制。2022-11-2210DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变突变细胞突变细胞2022-11-22111.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进展阶段（Progression)生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免
10、疫性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长2022-11-2212促长阶段的主要特征促长阶段的主要特征可逆性可逆性 促长剂通常是非致突变物，需要持续和促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露反复暴露促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长剂的有效性仅出现在引发作用之后促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在内源性促长剂可起自发促长作用内源性促长剂可起自发促长作用剂量剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测反应显示有可测定的阈值，有可测 定的最大效应定的最大效应对饮食和激素等因素敏感对
11、饮食和激素等因素敏感促长作用的相对效力取决于达到最大效促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率应的时间和剂量速率2.促长阶段（Promotion)引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性组组 别别 肿瘤肿瘤（1）I I I I I I I I I +反复多次给予引发剂可诱发肿瘤（2）I 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤（3）P P P P P P P P 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤（4）I P P P P P P P +引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤（5）I P P P P 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤（6）P P P P P
12、I 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤（7）I P P P P P P +引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤2022-11-22133、进展阶段、进展阶段 指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。转移能力、以及生理生化、免疫性能
13、的改变等。当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。2022-11-2214DNADNA损伤损伤损伤固定损伤固定遗传性状改变遗传性状改变突变细胞突变细胞2022-11-22151.引发阶段（引发阶段（Initiation)2.促长阶段（促长阶段（Promotion)3.进展阶段（进
14、展阶段（Progression)生长速度快生长速度快侵袭性和转移能力强侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变生化学和免疫性状改变 突变细胞在内、外因素的作用下，促突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长进肿瘤细胞的分裂和增长2022-11-2216进展阶段的主要特征进展阶段的主要特征不可逆不可逆伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变定性导致细胞基因组结构的形态学改变有可测定的和有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变或形态学可描述的细胞基因组的改变进展的早期阶段对环境因素敏感进展的早期阶
15、段对环境因素敏感可见良性和可见良性和/或恶性肿瘤或恶性肿瘤促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂促进剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂可以发生自发的进展作用可以发生自发的进展作用3.进展阶段（进展阶段（Progression)2022-11-22172022-11-2218遗传易感性与化学致癌遗传易感性与化学致癌 单核苷酸多态性单核苷酸多态性2022-11-2219肿瘤肿瘤 个体的遗传易感性个体的遗传易感性 特定基因的遗传多态性特定基因的遗传多态性 第二节第二节 化学致癌机制化学致癌机制 化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。20
16、22-11-2220 非突变致癌学说：即对非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子作用的非遗传毒以外靶分子作用的非遗传毒性机制性机制体细胞突变致癌学说：即造成体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制传毒性机制 一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说 1、致癌物代谢活化后生成的、致癌物代谢活化后生成的DNA加合物诱导基因突加合物诱导基因突变；变；2022-11-22216、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普、癌基因突变及抑癌基因突变和缺失在肿瘤细胞中普遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代遍存在，且突变的基因型可以通过细胞分裂传递给子代细胞。细
17、胞。5、肿瘤细胞来源于单细胞克隆；、肿瘤细胞来源于单细胞克隆；4、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；、许多肿瘤组织中发生染色体畸变和基因组不稳定性；3、DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生；修复缺陷可以导致肿瘤发生；2、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；、大多数致癌物在致突变实验中呈阳性；体细胞突变学说的依据：体细胞突变学说的依据：人们接触的大多数致癌物是，人们接触的大多数致癌物是，必须通过酶系统的代必须通过酶系统的代谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用谢活化，形成终致癌物才能发挥其致癌作用。体内正常的生物转化酶的作用体内正常的生物转化酶的作用：在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化
18、合物，在某些情况下，生物转化酶也可作用于外来化合物，产生代谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以产生代谢活化作用，如无活性的间接致癌物，可以在体内生物转化酶系统的作用下，经代谢活化转变在体内生物转化酶系统的作用下，经代谢活化转变为终致癌物。为终致癌物。2022-11-22222022-11-222022-11-221间接致癌物活化间接致癌物活化2一是解毒（水解、还原、氧化反应）一是解毒（水解、还原、氧化反应）二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容易二是使外来化合物的极性增加（结合反应），容易排出体外。排出体外。3间接致癌物转变为终致癌物间接致癌物转变为终致癌物（一）与致癌作用有关的代谢（一
19、）与致癌作用有关的代谢（1）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲）代谢以氧化过程为主，所形成的终致癌物具有亲电子性，能与电子性，能与DNA、RNA、蛋白质结合，导致损伤、蛋白质结合，导致损伤效应，引起突变，诱发肿瘤。效应，引起突变，诱发肿瘤。2022-11-2224化学致癌物的代谢特点化学致癌物的代谢特点:（3）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、）人和动物对化学致癌物的代谢在种属、品系、家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性家族和个体上的差异与遗传因素决定的代谢酶多态性有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间的差异有关，致癌物代谢酶的活性因人而异，个体间的差异可达可达30-
20、100倍，个别甚至达倍，个别甚至达1000倍。倍。（2）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进）致癌物的代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽有组织特异性，但以肝脏为主。行，虽有组织特异性，但以肝脏为主。DNA加合物（加合物（DNA adduct）化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化学致癌物在体内生物转化酶系统作用下，经代谢活化，产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子化，产生具有致癌作用的终致癌物，后者含有亲电子结构，能与体内的生物大分子如结构，能与体内的生物大分子如DNA上的亲核基团发上的亲核基团发生共价结合，导致生共价结合，导致DNA的突变，引起的突变，引起DNA损伤损伤。2
21、022-11-2225致癌物与致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，大分子的结合具有位点特异性，不同位点的加合物有不同的生物学效应，绝大多不同位点的加合物有不同的生物学效应，绝大多数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密数化学致癌物加合物形成位点与基因突变位点密切联系。切联系。实验依据实验依据1.大多数致癌物同时也是致突变物大多数致癌物同时也是致突变物 2022-11-22264.DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因3.DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关相关 2.许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是
22、许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否能转变为亲电子的代谢产物否能转变为亲电子的代谢产物亲电性化合物亲电性化合物DNA,RNA,蛋白质蛋白质亲核基团亲核基团加合物加合物碱基突变、缺失、碱基突变、缺失、插入、交联插入、交联基因结构改变基因结构改变肿瘤肿瘤细胞、血液、尿细胞、血液、尿共价结合共价结合2022-11-2227（二）（二）DNA修复与化学致癌修复与化学致癌正确修复：受损的正确修复：受损的DNA完全回复到原有的结构与功完全回复到原有的结构与功能，不发生突变。能，不发生突变。2022-11-2228化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生物大化学致癌物能否引发肿瘤既取决于它们对机体生
23、物大分子尤其是分子尤其是DNA的损伤，也取决于机体对损伤的损伤，也取决于机体对损伤DNA的的修复能力。修复能力。错误修复：经修复的错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。DNA损伤损伤-修复修复-突变突变-肿瘤肿瘤DNA受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化受化学致癌物作用而损伤后，可能通过糖基化酶排除损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，酶排除损伤的碱基或切除化学损伤周围的一段碱基，从而迅速修复，接着由从而迅速修复，接着由DNA聚合酶催化正常序列的聚合酶催化正常序列的合成。合成。202
24、2-11-2229DNA修复机制十分复杂，由一些修复机制十分复杂，由一些DNA损伤修复损伤修复基因调控，涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基因调控，涉及一些酶系统，如甲基转移酶、糖基转移酶、以及各种类型的损伤特异修复酶。基转移酶、以及各种类型的损伤特异修复酶。DNA损伤修复存在不均一性和可诱导性损伤修复存在不均一性和可诱导性即表达基因优先于静止基即表达基因优先于静止基因，调控基因优先于因，调控基因优先于功能基因。功能基因。2022-11-2230个体个体器官器官细胞细胞不均一不均一可诱导性可诱导性DNA损伤修复的能力损伤修复的能力（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因D
25、NA上原（前）癌基因、抑癌基因很可能是化学上原（前）癌基因、抑癌基因很可能是化学致癌物的靶分子。致癌物的靶分子。2022-11-2231 癌基因（癌基因（oncogene）：）：一类在自然或实验条件下一类在自然或实验条件下能引起细胞恶性转化及癌变的基因能引起细胞恶性转化及癌变的基因。2022-11-2232细胞生长因子细胞生长因子细胞生长因子受体细胞生长因子受体核转录因子核转录因子转录调节蛋白转录调节蛋白癌癌基基因因表表达达促进细胞有丝分裂促进细胞有丝分裂参与细胞周期的调控参与细胞周期的调控癌基因是化学致癌物作用的靶分子癌基因是化学致癌物作用的靶分子 2022-11-2233指导合成的蛋白质能
26、促成细胞恶性表型的形成指导合成的蛋白质能促成细胞恶性表型的形成在细胞癌变过程中发挥关健作用在细胞癌变过程中发挥关健作用 原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系示意图原癌基因与癌基因关系示意图2022-11-2234原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）：）：指机体内正常细胞所指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型具有的能致癌的遗传信息，即癌基因的原型.2022-11-2235在正常情况下，在正常情况下，呈静止状态呈静止状态，对细胞无害且具有对细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、受体、信号分子、重要生物学功能，如生长因子、
27、受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学致癌物转录因子和细胞周期调节等，癌基因是化学致癌物作用的靶分子。作用的靶分子。普遍存在普遍存在于正常动物细胞的基因组内，在进化过程中于正常动物细胞的基因组内，在进化过程中高度保守高度保守，它们在细胞中行使正常的生物学功能，对，它们在细胞中行使正常的生物学功能，对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。原癌基因原癌基因癌基因癌基因突变突变致癌物致癌物癌变癌变原癌基因与癌基因关系示意图原癌基因与癌基因关系示意图2022-11-2236化学、物理或生物等化学、物理或生物等致癌因素作用致癌因素作用于细胞后
28、，引于细胞后，引起原癌基因突变并使之激活，转变成癌基因后才起原癌基因突变并使之激活，转变成癌基因后才会导致细胞癌变。会导致细胞癌变。2022-11-2237抑癌基因（抑癌基因（anti-oncogene）：）：又称肿瘤抑制基因又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）、肿瘤易感基因）、肿瘤易感基因（tumor susceptibility gene)，指对细胞生长、增殖，指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。和分化起负性调节的基因，即抑癌作用。2022-11-2238由于含化学致癌因素的作用，由于含化学致癌因素的作用，抑癌基因抑癌基因发生纯合发生纯合子缺失
29、或子缺失或失活失活，可引起细胞的恶性转化而，可引起细胞的恶性转化而致癌致癌。正常细胞分裂生长的正常细胞分裂生长的负性负性调节因子，其编码的蛋调节因子，其编码的蛋白质能够白质能够降低或抑制细胞分裂活性降低或抑制细胞分裂活性。2022-11-2239癌基因癌基因激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突激活，导致肿瘤的阳性增殖，原癌基因突变为癌基因后通常过度表达变为癌基因后通常过度表达 2022-11-2240抑癌基因抑癌基因的两个等位基因都必须失活才能改变细的两个等位基因都必须失活才能改变细胞的表型胞的表型抑癌基因抑癌基因的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基的产物能阻断肿瘤的细胞生长，抑癌基因突变后丧失
30、其功能因突变后丧失其功能 癌基因癌基因的两个等位基因中单个基因突变可以影的两个等位基因中单个基因突变可以影响细胞表型响细胞表型2022-11-22412022-11-2242甲胎蛋白(AFP)：筛查原发性肝细胞性肝癌的癌胚抗原(CEA)：筛查胰腺癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌等前列腺特异型抗原(T-PSA)：男性前列腺癌、前列腺疾病游离前列腺特异型抗原(F-PSA)：男性前列腺癌、前列腺疾病糖类抗原(CA19-9)：筛查胰腺、胆道、肠道及甲状腺等器官肿瘤糖类抗原(CA-50)：筛查胰腺、胃、肺等器官的肿瘤糖类抗原(CA24-2)：筛查胰腺癌、结/直肠癌糖类抗原(CA72-4)：筛查胃癌、直肠癌细胞角
31、蛋白(CYFRA21-1)：筛查非小细胞癌、N母细胞瘤NSE(神经元特异性烯醇化酶)：筛查小细胞肺癌、肾脏神经母细胞瘤鼻咽癌EB病毒抗体：检查鼻咽癌 2022-11-2243（四）基因表达调控异常与肿瘤发生（四）基因表达调控异常与肿瘤发生原癌基因、抑癌基因或其他基因表达、转录、翻译原癌基因、抑癌基因或其他基因表达、转录、翻译等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。等过程的异常均引起基因表达异常，引发肿瘤。基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、基因表达的调控是一个多水平的过程，包括基因组、转录、转录后、翻译及翻译后等复杂过程。转录、转录后、翻译及翻译后等复杂过程。2022-11-224
32、4 1、基因学说：即癌变是由于基因的改变；、基因学说：即癌变是由于基因的改变；2、基因外学说：即基因表达调控失常，基因本身不、基因外学说：即基因表达调控失常，基因本身不一定有改变。一定有改变。2022-11-2245两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，两大学派已逐渐在癌基因发病的理论中趋向统一，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，目前认为，肿瘤的发生是由于多层次上异常所致，仅从单一方面去认识与解释都将是局限的。仅从单一方面去认识与解释都将是局限的。肿瘤发病机制学说的两大学派：肿瘤发病机制学说的两大学派：二、非遗传毒性致癌机制二、非遗传毒性致癌机制一些外源的化合物如免疫抑制剂、激
33、素、苯巴比妥和促癌剂一些外源的化合物如免疫抑制剂、激素、苯巴比妥和促癌剂（如佛波酯）等，是通过非遗传机制而产生致癌作用，称为（如佛波酯）等，是通过非遗传机制而产生致癌作用，称为非遗传因子非遗传因子。2022-11-2246非遗传因子非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细非遗传因子非遗传毒性致癌机制涉及因素很多，包括：细胞间隙连接通讯、信号转导系统、纺锤丝系统、胞间隙连接通讯、信号转导系统、纺锤丝系统、DNA修复系修复系统以及基因表达调控系统等。统以及基因表达调控系统等。非遗传因子并不改变非遗传因子并不改变DNA序列，即对遗传物质没有影响，序列，即对遗传物质没有影响，但能改变或抑制某些与细胞增
34、殖和分化有关的基因。它们可但能改变或抑制某些与细胞增殖和分化有关的基因。它们可作用于转录和翻译等过程，促进基因型已发生改变的细胞，作用于转录和翻译等过程，促进基因型已发生改变的细胞，即含有突变或原癌基因已激活成为癌基因的细胞增生，从而即含有突变或原癌基因已激活成为癌基因的细胞增生，从而使这些改变或启动的细胞克隆增生。使这些改变或启动的细胞克隆增生。2022-11-22472022-11-2248化学致癌物化学致癌物癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因DNA修复基因修复基因代谢酶基因代谢酶基因凋亡基因凋亡基因抗凋亡基因抗凋亡基因外源性因素外源性因素 理化生物因素、营养等理化生物因素、营养等内源性因素内源
35、性因素遗遗传、免疫、激素、精神等传、免疫、激素、精神等生物体生物体 引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、引起癌基因、抑癌基因等发生点突变、扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，扩增、易位、重排、缺失等使癌基因活化，抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、抑癌基因失活，导致细胞的增殖、分化、凋亡异常引起肿瘤。凋亡异常引起肿瘤。2022-11-2249第三节第三节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类2022-11-2250一、根据动物试验和流行病学调查资料情况分类一、根据动物试验和流行病学调查资料情况分类 国际癌症研究所（国际癌症研究所（IARC）分类：）分类：组：明确的人类致癌物，组：明确的人类致癌物，
36、117种种 人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物人类流行病学及动物致癌实验均有充分证据的致癌物组：对人类有致癌能力或致癌能力不确定物组：对人类有致癌能力或致癌能力不确定物 A 特定条件下致癌作用，特定条件下致癌作用，74种种 B 致癌作用不明确致癌作用不明确，287种种 组：无致癌性物质，组：无致癌性物质，503不能致癌的物质；不能致癌的物质；组：暂定非致癌物，组：暂定非致癌物，1种种可能没有致癌性的物质，己内酰胺可能没有致癌性的物质，己内酰胺。2022-11-2251 肝、肝、子宫子宫口服避孕药口服避孕药 非那西丁非那西丁卷烟烟幕卷烟烟幕口腔口腔、咽喉咽喉、食管食管、肝肝酒精饮料
37、肾、肾、膀胱膀胱宫颈、阴宫颈、阴道、乳腺道、乳腺己烯雌酚己烯雌酚 肺、肺、口腔、咽喉、口腔、咽喉、食管、膀胱、食管、膀胱、胰、肾胰、肾致癌物及靶器官致癌物及靶器官二、根据化学致癌作用模式分类二、根据化学致癌作用模式分类 1、遗传毒性致癌物（、遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：）：指进入细胞后与指进入细胞后与DNA发生共价结合，引起机体发生共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。遗传物质改变，导致癌变的化学物质。2022-11-2253（1）直接致癌物直接致癌物（2）间接致癌物间接致癌物2022-11-2254代谢酶代谢酶代谢酶代谢酶前致癌物前致癌物近致癌物
38、近致癌物 终致癌物终致癌物（3）无机致癌物）无机致癌物 通过选择性改变通过选择性改变DNA复制的保真性，导致复制的保真性，导致DNA的改变，如金属镍、铬或它们的盐类等。的改变，如金属镍、铬或它们的盐类等。2、非遗传毒性致癌物（、非遗传毒性致癌物（epigenotoxic carcinogen）：）：指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。2022-11-2255（1）促长剂）促长剂：如苯巴比妥如苯巴比妥、二丁基羟基甲苯等。、二丁基羟基甲苯等。（2）内分泌调控剂）内分泌调控剂：如乙烯雌酚：如乙烯雌酚、雌二醇等雌二醇等。（3）免疫抑制剂）免疫抑制剂：主要对病毒诱导的
39、恶性转化起增殖作：主要对病毒诱导的恶性转化起增殖作用，如嘌呤同类物。用，如嘌呤同类物。（4）细胞毒剂）细胞毒剂：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃：可能引起细胞死亡，导致细胞增殖活跃及癌症发展。及癌症发展。如次氮基三乙酸、氯仿等如次氮基三乙酸、氯仿等。（5）过氧化物酶体增殖剂）过氧化物酶体增殖剂：如邻苯二甲酸乙基已酯：如邻苯二甲酸乙基已酯。（6）固态物质：）固态物质：物理状态是关键因素，可能涉及到细胞物理状态是关键因素，可能涉及到细胞毒性。毒性。如塑料、石棉如塑料、石棉。2022-11-2256 3、其他：、其他：助致癌物助致癌物：本身既不具有引发作用，也不具有促：本身既不具有引发作用，也不具
40、有促长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，长作用，但可以促进引发作用和增强促长作用，即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化即能促进或增强全部致癌过程。如乙醇、二氧化硫等。硫等。2022-11-2257三、按化学致癌物的化学结构分类2022-11-22581、烷化剂、烷化剂 氮介、环磷酰胺氮介、环磷酰胺2、多环芳烃、多环芳烃 萘、苯并（萘、苯并（a）芘）芘3、芳胺、芳胺 苯胺苯胺4、氨基偶氮染料、氨基偶氮染料5、亚硝胺类化合物、亚硝胺类化合物 二甲基亚硝胺二甲基亚硝胺6、黄曲霉素、黄曲霉素7、植物毒素、植物毒素 原蕨苷、莽草酸、千里光碱、马兜铃酸原蕨苷、莽草酸、千里光碱、马兜铃酸 四、根
41、据对人和动物致癌性的其他分类四、根据对人和动物致癌性的其他分类确定致癌物确定致癌物：指人和动物都有充分明确的证据指人和动物都有充分明确的证据，表，表明该化学物质对人有致癌性明该化学物质对人有致癌性。可疑致癌物可疑致癌物：指仅有个别临床报告，但在人群流行：指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多病学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似的灵长类动物致癌种动物、特别是与人类血缘相似的灵长类动物致癌试验阳性的化学物。试验阳性的化学物。潜在致癌物潜在致癌物：指在人群中尚无充分资料说明人有致：指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但有充分
42、的动物致突变资料的化学物质癌性，但有充分的动物致突变资料的化学物质。2022-11-2259主要环境致癌因素主要环境致癌因素 化学致癌物：如香烟烟雾中的化化学致癌物：如香烟烟雾中的化学致癌物学致癌物 饮食中的污染物：如黄曲霉毒素饮食中的污染物：如黄曲霉毒素B1 物理因素：如紫外线、石棉、氡物理因素：如紫外线、石棉、氡 致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、致病菌和病毒：如幽门螺旋菌、人乳头状瘤病毒、人乙肝和丙肝病毒人乙肝和丙肝病毒 某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光某些生活方式：如吸烟、过度暴露于阳光、过度过度脂肪摄入等脂肪摄入等2022-11-2260第四节第四节 化学致癌物筛查的基
43、本方法化学致癌物筛查的基本方法化学致癌物的判别包括两方面的证据：化学致癌物的判别包括两方面的证据：人群流行病学调查：人群流行病学调查：必须具备两项以上不同研究必须具备两项以上不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据。的结论相符的证据。动物实验：动物实验：至少有两项按现行常规设计进行，符至少有两项按现行常规设计进行，符合合GLP，在不同物种动物中所得结果一致的动物，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。致癌物鉴定资料。2022-11-2261（一）遗传毒性试验（一）遗传毒性试验依据：化学物致突变性与致癌性紧密相关。依
44、据：化学物致突变性与致癌性紧密相关。局限性：无法检出非遗传毒物的致癌性（假阴性）局限性：无法检出非遗传毒物的致癌性（假阴性）和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。和具有遗传毒性的非致癌物（假阳性）。2022-11-2262致癌物筛选试验主要包括：致癌物筛选试验主要包括：基因突变试验基因突变试验：包括用微生物、昆虫、哺乳类动：包括用微生物、昆虫、哺乳类动物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中物细胞及啮齿类动物进行体外或体内试验，其中以以Ames最常用。最常用。染色体畸变分析：微核试验染色体畸变分析：微核试验。直接观察化学物对直接观察化学物对DNA的损伤的损伤：SCE试验。试验。2022-11-
45、2263（二）细胞恶性转化试验（二）细胞恶性转化试验细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体细胞恶性转化试验：是指受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增体外培养细胞观察内容：细胞生长自控能力、增殖速度、细胞形态、生化表型以及移植于动物体殖速度、细胞形态、生化表型以及移植于动物体内形成肿瘤的能力等。内形成肿瘤的能力等。2022-11-2264原代细胞原代细胞：如：如SHE细胞、人类成纤维细胞、小鼠皮细胞、人类成纤维细
46、胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等；肤或大鼠支气管上皮细胞等；细胞系细胞系：BALB/C-3T3，C3H10T1/2，BHK-21；病毒感染细胞病毒感染细胞：如：如RLV/RE细胞（劳舍尔白血病病细胞（劳舍尔白血病病毒感染的毒感染的Fisher大鼠胚胎细胞）和大鼠胚胎细胞）和SA7/SHE细胞细胞（猿猴腺病毒感染的（猿猴腺病毒感染的SHE细胞）。细胞）。2022-11-2265（一）哺乳动物短期致癌试验（一）哺乳动物短期致癌试验 小鼠肺肿瘤诱发试验小鼠肺肿瘤诱发试验 大鼠肝转变灶诱发试验大鼠肝转变灶诱发试验 小鼠皮肤肿瘤诱发试验小鼠皮肤肿瘤诱发试验 雌性大鼠乳腺癌诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验
47、 2022-11-2266（二）哺乳动物长期致癌试验（二）哺乳动物长期致癌试验化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏期，对化学致癌物最大的特点是有一个较长的潜伏期，对于一个新化学物的致癌性评价，不可能也不容许等于一个新化学物的致癌性评价，不可能也不容许等到数十年后才取得人肿瘤流行病调查资料方作出判到数十年后才取得人肿瘤流行病调查资料方作出判断。动物致癌试验只需相对较短的时间，对动物进断。动物致癌试验只需相对较短的时间，对动物进行终生染毒，即可取得资料。行终生染毒，即可取得资料。可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的可严格控制受试物进入机体的途径、剂量及动物的生活环境，从而排除其他因素对试
48、验结果的干扰。生活环境，从而排除其他因素对试验结果的干扰。2022-11-2267（一）动物选择一）动物选择种属种属：对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤对肿瘤的感受性，特别是对受检物有特定的靶器官尤为重要为重要。品系：已知对相似化学结构的物质敏感品系：已知对相似化学结构的物质敏感。肿瘤自发率低肿瘤自发率低。代谢转化速率和方式与人相似代谢转化速率和方式与人相似。性别：一般是雌雄各半，特殊情况用单性性别：一般是雌雄各半，特殊情况用单性。年龄：一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物年龄：一般用刚断乳或断乳不久的幼年动物，因为此时动物的感受性高，同时也可以使试验接触时间更长的感受性
49、高，同时也可以使试验接触时间更长。动物数量：每剂量组不少于雌雄各动物数量：每剂量组不少于雌雄各50只，希望在出现第一个只，希望在出现第一个肿瘤时，每组还有不少于肿瘤时，每组还有不少于25只动物。只动物。当对照组肿瘤自发率较当对照组肿瘤自发率较高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加高，而染毒组肿瘤发生率较低时，所需动物数增加。2022-11-22682022-11-2269 （二）剂量设计二）剂量设计 3个染毒剂量组个染毒剂量组 低剂量组低剂量组无作用剂量组，不产生任何毒性效应无作用剂量组，不产生任何毒性效应 中剂量组中剂量组阈剂量组阈剂量组 高剂量组高剂量组发生肿瘤剂量组发生肿瘤剂量组
50、1个对照组（必要时另设一个溶剂对照组）个对照组（必要时另设一个溶剂对照组）注：为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，注：为使染毒组肿瘤的发生率显著高于阴性对照组，在设计剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于在设计剂量时应考虑使用尽可能大的量，使试验不至于漏检具有阳性致癌作用的物质漏检具有阳性致癌作用的物质。2022-11-2270（三）染毒途径（三）染毒途径经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，前提经胃肠道、皮肤、呼吸道、注射等途径染毒，前提是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒途径。是尽量按人类实际接触情况选用适宜的染毒途径。2022-11-2271（四）实验期限与染毒时间（四）实
