1、多发性骨髓瘤诊断与疗效监测多发性骨髓瘤诊断与疗效监测中山大学附属第一医院中山大学附属第一医院 李李 娟娟内容内容 MM的诊断及进展的诊断及进展 MM的疗效监测的疗效监测 MM疗效评判进展疗效评判进展内容内容 MM的诊断及进展的诊断及进展 MMMMMM的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测 MMMMMM疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展国外国外MMMM诊断标准诊断标准1234发展历程发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG 诊断标准2（2014）MM国内国内MMMM诊断标准诊断
2、标准1234发展历程发展历程张之南诊断标准（2007）中国多发性骨髓工作组诊治指南（2008）MM中国多发性骨髓瘤工作组诊治指南（2011，2013）多发性骨髓瘤专业委员会诊治指南（2015）国外国外MMMM诊断标准诊断标准1234发展历程发展历程SWOG诊断标准（1986）IMWG诊断标准1（2003）EMBT诊断标（2005）IMWG 诊断标准2（2014）MMSWOGSWOG美国西南肿瘤协会诊断标准（美国西南肿瘤协会诊断标准（19861986）组织活检证实为浆细胞瘤或骨髓涂片浆细胞30%，伴有形态改变；单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：血清IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，
3、IgD2g/L，IgE2g/L，尿中K或轻链1g/24小时。1主要诊断标准主要诊断标准 骨髓涂片形态浆细胞占10%30%；单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准；影像学检查发现溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松；正常免疫球蛋白量降低：IgG6.0g/L，IgA1.0g/L,IgM5mm5mm）。）。【4】血清钙2.75mmol/L；【5】血肌酐2mg/dL；【6】血红蛋白100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM MM 满足第一项和第二项中之一条件满足第一项和第二项中之一条件MMSMMSMM同时满足以下二条件同时满足以下二条件【1】M蛋白（IgG或IgA
4、）30 g/L或尿轻链500mg/24h克隆性浆细胞10-60%；【2】无骨髓瘤定义事件或淀粉样变CRABS Vincent Rajkumar et al.Lancet Oncol.2014;15:538548.IMWGIMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（国际骨髓瘤工作组诊断标准（20142014）的变化点：）的变化点：增加了三种增加了三种MMMM相关事件相关事件：1.骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞60%2.游离轻链检测游离轻链检测/100或或0.013.MRI检查发现多于检查发现多于1处局灶性病灶处局灶性病灶（直径（直径5mm）对肾功能判断采用对肾功能判断采用CrCr清除率等专业表达方式
5、清除率等专业表达方式SMMEvolution in whom and at what rateN Engl J Med 2007;356:2582-259010%/yfor first 5 years3%/yfrom 5-10 years1%/y thereafterBMPC BMPC 60%without CRAB 60%without CRAB is rare but has a high risk of progressionis rare but has a high risk of progressionN Engl J Med 2011;365:474-475Leukemia 20
6、13;27:94753Mayo clinic cohort 655 SMM patients21 patients(3.2%)60%plasma cellsMedian PFS 7 months 95%progression at 24 monthsGreeze cohort 96 SMM patients8 patients(8%)60%plasma cellsMedian PFS 15 months Leukemia 2013;27:94146.Leukemia 2013;27:94753Serum FLC ratio predict risk of progressionFLC rati
7、o 100 FLC ratio 1 focal lesion in MRI is associated with a high probability of progressionGermany cohort 149 SMM patients22 pts(15%)1FLMedian time to progression:13mos Greeze cohort 63 SMM patients9 pts(14%)1 FLmedian Progression to AMM:15 months vs.over 5 ys2-y time to progression for 1 FL group:69
8、%Updated Criteria for MMUpdated Criteria for MMBiomarkerBiomarker2-y risk of progression2-y risk of progressionCommentsCommentsBM PC60%BM PC60%90%90%Reproducible in 3 Reproducible in 3 independent studiesindependent studiesInvolved FLC/uninvolved Involved FLC/uninvolved FLC100FLC10080%80%Reproducibl
9、e in 2 Reproducible in 2 independent studiesindependent studiesWhole-body MRIWhole-body MRI70%70%Reproducible in 2 Reproducible in 2 independent studiesindependent studiesSLIM is bad.SLIM is bad.S=sixty:bone marrow plasma cells(clonal)of 60%;LI=light:serum Freelite ratio of 100 or 0.01;M=MRI:1 focal
10、 on MIR studiesAlmost all of patients with SLIM progress to aMM in two years.Early interventional therapy with new drugs would benefit.IMWGIMWG国际骨髓瘤工作组诊断标准（国际骨髓瘤工作组诊断标准（20142014）组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞组织活检证实为骨或髓外浆细胞瘤或骨髓中克隆性浆细胞10%10%；MM相关事件：相关事件：至少一项骨髓瘤的生物学指标异常：【4】血清钙2.75mmol/L；【5】血肌酐2mg/dL；【6】血红蛋白
11、100g/L；【7】X光照片、CT、PET-CT发现至少一处溶骨性破坏。4MM MM 满足第一项和第二项中之一条件满足第一项和第二项中之一条件MMSMMSMM同时满足以下二条件同时满足以下二条件S Vincent Rajkumar et al.Lancet Oncol.2014;15:538548.【1 1】骨髓中克隆性浆细胞骨髓中克隆性浆细胞60%60%；【2】游离轻链检测游离轻链检测/100100或或0.010.01【3】MRIMRI检查发现多于检查发现多于1 1处局灶性病灶（直径处局灶性病灶（直径5mm5mm）。）。内容内容 MMMMMM的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展的
12、诊断及进展的诊断及进展 MM的疗效监测的疗效监测 MMMMMM疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展疗效评判进展多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁多发性骨髓瘤治疗的发展历程与疗效变迁年代年代 疗效标准疗效标准1968 Chronic Leukemia and Myeloma Task Force Direct manifestations：M蛋白下降50%1972 Southwest Cancer Chemotherapy Study Group Objective response:M蛋白下降75%或小于25g/L1998 European Group for Blo
13、od and Marrow Transplantation Complete response:免疫固定电泳转阴2006 International Myeloma Working Group stringent CR:游离轻链比例正常、免疫组化、免疫荧光 未提示异常浆细胞2011 2014 IMWG 年代年代 治疗方案治疗方案马法兰马法兰MP1983 HD-Tx1984 VAD1996 ASCTCC1999 沙利度胺沙利度胺2004 硼替佐米硼替佐米 2005 来那度胺来那度胺 移植、蛋白酶体抑制剂移植、蛋白酶体抑制剂 免疫调节剂、单克隆抗体免疫调节剂、单克隆抗体2070年代的疗效标准年代的
14、疗效标准西南肿瘤工作组标准（西南肿瘤工作组标准（SWOG）1972年年慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（慢性白血病和多发性骨髓瘤工作组标准（CLMTF）1968年年以血和尿M蛋白水平变化来量化评估疗效，该理念沿用至今缺点：1、只定义了是否有效，未对疗效进行细分。未定义完全缓解（因为只有不足3%的MM患者经MP方案治疗可获得完全缓解！）2、世界各地采用的标准差别大。对比CLMTF和SWOG标准可发现各中心对定义有效M蛋白减少的比例不一，所采用的方法不一。造成各中心间MM的疗效不可比较98年首个统一的年首个统一的EBMT标准标准1、首个统一的疗效标准，使MM的疗效具有可比性，对RCT的开展具有非
15、常重要的意义2、CR的定义较严谨，规定必须采用IF的方法来确定M蛋白是否完全消失3、细化了疗效，提出了确切的可量化的PR、MR、NC、PD等疗效标准4.国际上应用长达7年之久的标准缺点：1、CR定义中没有要求明确浆细胞的克隆性2、PR所包含的M蛋白减少程度跨度太大3、PD只适应于非CR的情况，造成CR患者只要IF转阳性即定义为进展，PFS缩短4、对于M蛋白水平比较低或者寡分泌、不分泌的患者缺乏可靠的量化评价方法5、未定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）2006年年IMWG疗效标准疗效标准增加sCR,满足临床上评价新药治疗后获得更深层次缓解的需求。在sCR标准中明确骨髓没有克
16、隆性的浆细胞2、将一部分疗效较好的患者从原有PR中区分开来，提出VGPR（包括了nCR）的定义，这部分患者的预后更接近于CR3、CR和其他非CR患者一样采用相同的PD标准，使CR患者的PFS评估更准确4、明确定义了“不可准确测量病变”（血M蛋白10g/L,尿M蛋白200mg/24小时,FLC 100mg/L)。对于血尿M蛋白不可准确测量的情况，采用FLC方法；对于FLC也不可准确测量的情况，才采用骨髓浆细胞比例来量化疗效。从而使低M蛋白水平的患者（包括寡分泌和不分泌型）也可得到准确的疗效评估。5、明确定义各种研究终点（OS、PFS、TTP、DOR、DFS）IMWG疗效标准的改进新药移植2011
17、年IMWG专家共识1、新引入免疫学CR以及分子学CR，评估更深层次的缓解2、sCR 指出需采用2-或4色流式细胞术和/或免疫组化来明确骨髓中是否存在克隆性浆细胞3、补充对于“不可准确测量血尿M蛋白”的患者应用FLC评估CR、VGPR的定义4、重新纳入MR，但仅应用于难治复发的患者5、PD的定义中，以“最低缓解数值”代替“基线值”作为比较的基础值,减少判读差异6、除了评估CR以及评估不分泌型患者外，那些即使应用FLC不能准确测量疾病的患者也不需要进行BM检查IMWG疗效标准的改进新药移植2014年IMWG专家共识与2011年IMWG标准相比，变化不大对PD的定义增加一条：如基线M蛋白水平 50g
18、/L则不需要M蛋白增加25%，仅需增加10g/L就应该判断为PD该新增定义针对那些高肿瘤负荷的患者，应尽早开始新的治疗而不应一味等待M蛋白上升至25%以IWWG疗效标准(2014)为基础l 分子学CR（MCR)、免疫学CR（ICR)、严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。sCR sCR CR:CR:CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞 CR/sCR CR/sCR:免疫表型免疫表型CR(Immunophenotypic CR，ICR)：满足sCR标准的基础上
19、要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞证实无表型异常的浆细胞（克隆性）。分子学分子学CR(Molecular CR，MCR)：在CR基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10-5)。VGPRVGPR：蛋白电泳检测不出M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低90且尿M蛋白90%。PRPR：(1)血清M蛋白减少50，24 h尿M蛋白减少90或降至100 mg/L)；(4)如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%)；(5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大25%，或出现新的溶骨性病变
20、或软组织浆细胞瘤；(6)出现仅与浆细胞异常增殖相关的高钙血症。在开始新的治疗前必须进行连续两次的疗效评估。拟拟移植病人移植病人疗疗效效监测监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ctMRI(必要时)移植前M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学PET-CT移植后M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式在第6、12、24月时加做PET-CT4疗程诱导CTX动员预处理注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量非移植病人非移植病人疗疗效效监测监测初诊M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学X-rayPet-ct(必要时)MRI(必要时)4疗程后M蛋白
21、IF骨髓细胞学流式维持治疗前M蛋白IF骨髓细胞学流式维持治疗第一年每3个月检查，第二年起每半年检查：M蛋白IF骨髓细胞学流式影像学(必要时)诱导治疗注：诱导治疗期间，每疗程后复查M蛋白定量继续4疗程（共8疗程）MMMM患者患者疗疗效效监测时间监测时间及及监测监测指指标标监测监测指指标标监测时间监测时间监测监测意意义义M蛋白(血清蛋白电泳）初诊；诱导治疗每一疗程后；移植前和移植后；维持第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）IF（包括血，尿）初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊
22、：分型、疗效评价的基线后续监测：评价疗效血清游离轻链初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月1次，2年后每半年1次初诊：诊断及疗效评价的基线后续监测：疗效评价（有效或PD）BM细胞学+Flow初诊;移植前和移植后(非移植在诱导4疗程后和维持前)；维持治疗第1年每3个月或6个月1次，2年后6个月1次初诊：诊断、疗效评价的基线后续监测：评价疗效(尤其非分泌型)。监测MRD(新疗效标准，ICR)X-照片初诊、疗效（6个月）、疾病进展时（必要时）诊断、疗效、判断疾病进展 MRI有条件WB-MRI，同X-照片主要用于怀疑椎体病变的判断，WB-MRI可起到类PET-CT
23、的作用 PET-CT初诊；移植前；维持治疗第6、12和24mon。主要用于拟移植患者初诊：评估病变累及范围尤其髓外病变情况后续监测：评价疗效(新疗效标准，PET-CR)，尤其监测髓外病变内容内容 MMMMMM的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展的诊断及进展 MMMMMM的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测的疗效监测 MM疗效评判进展疗效评判进展骨髓浆细胞5%5%血尿IFIF阴性髓外浆细胞瘤消失追求追求CRCR以上的疗效：以上的疗效：MRDMRD监测的启示监测的启示MRIMRI判断疗效判断疗效目前尚无标准局灶性病变f-CR（focal complete re
24、mission）FL全部消失；f-PR（focal partial remission）FL数量减少50%；f-SD（focal stable disease）FL数量减少2天3-4小时费用费用较高高非常高对患者影响对患者影响穿刺痛穿刺痛放射性中山一院资料结论结论 治疗和诊断水平的提高改善了治疗和诊断水平的提高改善了MM患者的预后患者的预后,对疗对疗效判断的要求也提高，效判断的要求也提高，2011、2014版版IMWG疗效标疗效标准引入了准引入了ICR、MCR，使，使MM疗效有了更深层次的标疗效有了更深层次的标准。准。2011、2014版版IMWG各项疗效标准规定了统一的检各项疗效标准规定了统一的检测方法，使得不同中心的疗效具有可比性。测方法，使得不同中心的疗效具有可比性。大量资料证实大量资料证实MRD在评估疗效时优于在评估疗效时优于CR，但应用但应用何种检测方法应视患者临床特点而定。何种检测方法应视患者临床特点而定。
