1、大家好1肿瘤抗血管生成药物基础与临床的探索和思考 2016晚期晚期NSCLC治疗的热点回顾治疗的热点回顾*Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified.Bevacizumab abstrac
2、ts include mesothelioma indication抗血管生成治疗抗血管生成治疗仍是研究焦点仍是研究焦点数据来自于数据来自于 2016年年ASCO的的203 项肺癌领域关键摘要项肺癌领域关键摘要*:靶向治疗领域报道了靶向治疗领域报道了有深远影响的研究成果有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗持续升温持续升温BevacizumabALKCancer ImmunotherapyEGFR mu肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点肿瘤免疫治疗占主导地位，抗血管生成治疗依然是焦点大家好3主要内容主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天大家好44180019711983&
3、19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的发表:Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990s血管生成理论的进展历程Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2.Folkman.NEJM 1971;3.Senger,et al.Science 1983;4.Ferrara and Henzel.
4、Biochem Biophys Res Commun 1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.Shows Oncogene,6(9)(1991),p.1677大家好5血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.肿肿瘤瘤细细胞胞的的十十大大基基本本特特征征大家好6拆析肿瘤微环境拆析肿瘤微环境Jai
5、n RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.大家好7缺氧和低缺氧和低pH“燃料燃料”基因组不稳定&表现为蛋白应答血管生成炎症&免疫抑制对放疗、化疗和免疫治疗耐药诱导肿瘤”干细胞“表型EMT&转移对凋亡/自我吞噬产生抵抗转换成无氧代谢大家好8肿瘤微环境决定了肿瘤生物学肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺原位癌脑转移瘤皮肤异位病灶Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.大家好9太极太极阳阴阴阳平衡，创造和谐大家好1010 VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可
6、激活肿瘤的进展和转移。l VEGFR2 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。l VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)大家好11 抗血管生成药物作用机制11S.Giulia
7、no,G.Pags.Biochimie.2013,95:1110-1119有效提高药物的运输能力改善肿瘤的缺氧增加化疗的敏感性n 靶向促血管生成因子：VEGF、EGF、PDGF、HGF等n 靶向血管生成因子受体：VEGFR、EGFR、C-Met 等n 靶向下游通路中关键分子：m-TOR抑制新生血管的再生使肿瘤血管退化维持血管结构和功能正常化大家好12主要内容主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天大家好1313VEGF/VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要类型：抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR
8、 小分子TKIs 其他方法大家好14阿帕替尼抑制抑制VEGFR的的小分子小分子TKIs索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼瑞格非尼瑞格非尼抑制抑制VEGFR抗体抗体(雷莫单抗雷莫单抗)可溶性可溶性VEGFR(阿普西柏阿普西柏)抑制抑制 VEGF抗体抗体(贝伐珠单抗贝伐珠单抗)针对VEGF-VEGFR通路的靶向治疗策略靶向靶向VEGF/VEGFR的策略包括：的策略包括：减少有活性的减少有活性的VEGF的游离浓度；的游离浓度；破坏破坏VEGFR信号系统信号系统 大家好15血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究1.Gray R,et al.J Clin Oncol 2009;27:4966-4972.2.
9、Miles DW,et al.J Clin Oncol 2010;28:3239-3247.3.Robert NJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:1252-1260.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol 2012;30:1484-1491.5.Mackey JR,et al.2013 SABCS S5-04.大家好16血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究1.Ann Oncol 21(suppl 8):viii307(Abstract 978PD)；2.Lancet Oncol.2013;14:236243；3.Lancet Oncol.2014
10、 Jul;15(8):799-808.4.Motzer RJ，et al.N Engl J Med 2007;356:115-124；5.Escudier B et al.2007ASCO annual Meeting;June1-5；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134大家好17血管生成抑制剂治疗NSCLC部分期临床研究1.Sandler A,et al.NEJM 2006;355:2542-2550.2.Reck M,et al.J Clin Oncol 2009;27:1227-1234.3.J Clin Oncol.2010 Apr 10;28(11):183
11、5-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.;6.ESMO),2009,Abstract;7.ESMO,2009,Abstract O-9004;8.J Clin Oncol.2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO,2009,Abstract O-9005;10.J Clin Oncol 32:5s,2014(suppl;abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不减大家好19单纯化疗达到瓶颈：ORR 2030%，中位
12、OS 810个月肿瘤学.同济大学出版社 2010年1月第一版:P276.J Clin Oncol 2008:3543-3551SchillerE1594Van MeerbeckEORTCScagliottiILCPKellyS9509TAX-326JMDBITT非鳞癌大家好20E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS、OS及ORRECOG 4599HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77)0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20PFS贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 1098765432100 6 12 18 24 30
13、36 42OSHR=0.79(0.670.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 Sandler,et al.N Engl J Med 2006 大家好21BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄 18岁ECOG PS 0-1n=276贝伐珠单抗 15 mg/kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg/m2 d1 3周方案,n=1386个周期R进展*安慰剂 d1+紫杉醇/卡铂 3周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药主要终点：PFS：证实在中国人群中的
14、疗效与E4599研究疗效一致(HR临界 0.83)次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.n研究设计*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗大家好22BEYOND：贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及OSPFS(主要终点)中位 PFS 9.2 月 vs 6.5 月HR 0.40(95%CI 0.290.54)p0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n
15、=138)时间(月)9.2月 6.5月2.7时间(月)1.00.80.60.40.2061218243036总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位 OS 24.3月 vs 6.5月HR 0.68(95%CI 0.500.93)p=0.015424.3月17.7月6.6数据截止时间 2013年1月27日Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.大家好23晚期非鳞EGFR野生NSCLC治疗推荐Adapted from NSCLC NCCN Guidelines(version 4.2016)*For PS 34,bes
16、t supportive care only;For PS 2,chemotherapy#There is superior efficacy and reduced toxicity for cisplatin/pemetrexed in patients with nonsquamous histology,in comparison to cisplatin/gemcitabine If eligible for bevacizumabGEM=gemcitabine;PEM=pemetrexed维持治疗bevacizumabPEM+/-bevacizumabGEM同药ErlotinibP
17、EM换药1线治疗含铂双药*#化疗+Bevacizumab2线治疗全身化疗：DOC/PEM/GEMTKI：Erlotinib/afatinib/gefitinib/crizotinib大家好24 JO25567:一线对比贝伐珠单抗+厄洛替尼与厄洛替尼EB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0Lancet Oncol2014;15:123644大家好25 抗血管生成药物在肿瘤治疗中认知现状 抗血管生成药物作用机制：
18、使现有的肿瘤血管退化、使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成。抗血管生成药物可以跨线使用。抗血管生成与化疗药物可以联合使用，且越早使用越好。抗血管生成药物疗效与剂量关系？还存在诸多困惑还存在诸多困惑-？大家好26 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑抗血管生成药物作用机制：血管生成药物作用机制：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质。使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向 肿瘤组织 内的传送，提高化疗效果。抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。临床应用中的疑惑？临床应用中的疑惑？抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了
19、存活率？阿帕替尼单药治疗出现了细胞毒药物样抗瘤作用？大家好27肝内胆管癌组织中VEGF及pVEGFR2表达情况 在肝内胆管癌组在肝内胆管癌组织病理切片中织病理切片中(104(104例例)可见可见VEGFVEGF及及pVEGFR2pVEGFR2呈高水平表达，呈高水平表达，与正常肝组织相与正常肝组织相比有明显差异比有明显差异(P0.05)(P0.05)Peng H,Zhang Q,Li J,et al.Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncota
20、rget,2016,Epub ahead of print.大家好28VEGFR2在VEGF介导的抑制凋亡过程中起关键作用The extracellular inhibitor VEGFR1-NA(R1-NA)or VEGFR2-NA(R2-NA)Peng H,Zhang Q,Li J,et al.Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma J.Oncotarget,2016,Epub ahead of print.进一步研究发现：进一步研究发现：VEGFV
21、EGF主要通过激活主要通过激活P13K-AKT-mTORP13K-AKT-mTOR通路抗凋亡，过程中通路抗凋亡，过程中同时产生更多同时产生更多VEGFVEGF（自分泌），再进入抗凋亡通路，促进肿瘤细胞生长（自分泌），再进入抗凋亡通路，促进肿瘤细胞生长大家好29抗血管生成药物是否存在耐药性？抗血管生成药物是否存在耐药性？由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗 传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗不会出现常见 的癌症抗药性。临床研究显示，不同的抗血管生成药物对患者产生不同的 反应，是患者对抗血管生成出现了抗药性，还是因为是不 同的作用机制？如果存在耐药，在没有特异性耐药指标指导下追求
22、跨线治 疗是否合理？抗血管生成药物在临床治疗中的困惑大家好30抗血管生成药物耐药机制30S.Giuliano,G.Pags.Biochimie.2013,95:1110-1119n 出现短期疗效后，肿瘤能适应药物存在，逃逸抗血管生成治疗，肿瘤继续生长，病情进展，即产生耐药大家好3131耐药机制 替代性通路激活增强：肿瘤发生发展存在多种促血管生成因子，VEGF通路阻断后，可能出现其他替代通路的激活增强 细胞自噬或休眠肿瘤缺氧微环境激发细胞防御机制，启动肿瘤细胞自噬或休眠，促进自身存活和肿瘤生长 肿瘤干细胞增多缺氧耐受肿瘤干细胞数量增多，可产生低氧适应、增强肿瘤细胞侵袭迁移能力 向其他器官转移抗血
23、管生成治疗的耐药可能与肿瘤逃逸治疗、向远处转移（肝、肺、淋巴结）相关 招募血管组细胞肿瘤组织招募髓细胞如TAMs、CD11b+Gr1+髓细胞，可分泌细胞因子、生长因子等，促进血管生成、加速肿瘤生长抗血管生成治疗耐药的可能机制 抗血管生成治疗耐药应对方案p联合靶向治疗或多靶点治疗药物可能会防止或减缓耐药发生，另外抗血管生成治疗同时靶向促血管生成的血管组细胞，或同时阻断其他促肿瘤生存的通路，也可有效抑制肿瘤复发p确证早期治疗中特异性耐药Biomarker（如循环血管生成因子、循环内皮细胞），可指导正确患者选择及用药，确保临床疗效大家好32抗血管生成与化疗药物联合是趋势，且越早使用越好？抗血管生成与
24、化疗药物联合是趋势，且越早使用越好？抗血管生成药物与化疗联合是研究的方向。抗血管生成药物可以逆转化疗耐药。抗血管药物越早使用，患者获益更多。抗血管生成药物在临床治疗中的困惑大家好33抗血管生成药物联合化疗是探索方向 Clinical implications of antiangiogenic therapiesHudis CA.Oncology(Williston Park).2005;19(4 suppl 3):26-31.Wks101010810610120369Tumor Cell NumberChemotherapy q21dChemotherapy q21d+anti-VEGF a
25、gentMore effectivetumor cell killSlower regrowthbetween cyclesImprovedantitumoreffect101010810610120369大家好34中位OS(m)一线治疗二线治疗一线及进展后治疗HR=0.66 p0.001HR=0.75 P=0.0011HR=0.81 P=0.00621.Hurwitz H,et al.N Engl J Med.2004 Jun 3;350(23):2335-42;2.Giantonio BJ,et al.J Clin Oncol.2007 Apr 20;25(12):1539-44;3.Be
26、nnouna J,et al.Lancet Oncol.2013 Jan;14(1):29-37.越早使用抗血管生成靶向药物，OS获益越多；抗血管生成联合化疗，OS获益更多 抗血管生成药物一线使用获益更多大家好35A+化疗：更多患者可接受维持治疗贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇66%E4599贝伐珠单抗+含铂两药66%ATLAS贝伐珠单抗+顺铂/培美曲塞67%AVAPERL贝伐珠单抗+顺铂/吉西他滨64%AVAiL贝伐珠单抗+卡铂/培美曲塞66%POINTBREAK贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇67%POINTBREAK卡铂/紫杉醇52%E4599对照组吉西他滨/卡铂53%多西他赛维持培美曲塞/顺铂57%P
27、ARAMOUNT顺铂/吉西他滨59%AVAiL对照组吉西他滨/卡铂49%吉西他滨维持含铂两药46%SATURN64-77%49-59%贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇77.5%BEYOND卡铂/紫杉醇56.5%BEYOND接受第五周期一线治疗或首周期维持治疗患者的比例1.Roche,data on file;2.Johnson,et al.J Clin Oncol 2013;3.Reck,et al.Ann Oncol 2010;4.Barlesi,et al.J Clin Oncol 2013 5.Patel,et al.J Clin Oncol 2013;6.Cappuzzo,et al.Lanc
28、et Oncol 2010;7.Belani,et al.ASCO 2010;8.Fidias,et al.J Clin Oncol 2009 9.Paz-Ares,et al.Lancet Oncol 2012；10.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204大家好36晚期胃癌二线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总 二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功二线治疗方面，舒尼替尼未取得成功 而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDAFDA批准上市批准上市大家好37晚期胃癌一线抗血管药物靶向治疗、期临床研究汇总 在开展的随机对照临
29、床试验中，一线治疗抗血管药物目前未能有所突破大家好38抗血管生成药物疗效与剂量的关系？抗血管生成药物疗效与剂量的关系？如果疗效与剂量存在相关性，减量使用和以一味以 减量来处理毒性，是否会影响疗效？抗血管生成药物在临床治疗中困惑大家好39 抗血管生成药物在临床治疗中的困惑？抗血管生成药物作用机制可能不能简单认为：使现有的肿瘤血管退化、使存活的肿瘤血管正常化、抑制肿瘤新生血管生成；如阿帕替尼可能还存其它的作用机制？抗血管生成药物可以存在耐药情况，一味追求跨线使用是否合理？，能在特异性耐药指标（如循环血管生成因子、循环内皮细胞）指导下，正确选择患者用药，确保临床疗效可能最佳。抗血管生成药物在结直肠肿
30、瘤治疗中显示越早使用越好，但在胃恶性肿瘤/肺癌治疗中是否可以？抗血管生成药物疗效与使用剂量基础研究显示有相关性，过于强调减量是否合理？肿瘤抗血管生成治疗悬而未决的疑问还很多？急待进一步探索和优化！大家好40抗血管生成药物在临床治疗中困惑(5)血管正常化增强免疫反应血管正常化增强免疫反应正常化的氧生成异常缺氧T细胞TAMT细胞TAM免疫抑制免疫刺激抗血管生成治疗正常化大家好41VEGF抑制剂联合免疫治疗TAM：肿瘤相关巨噬细胞MDSC,myeloid-derived suppressor cell;iDC,immature dendritic cell;matDC,mature dendriti
31、c cell;TAM,tumor-associated macrophage;T-reg,T-regulatory cell;iMC,immature myeloid cell;TAM,tumor-associated macrophageVEGF调节T细胞功能，抑制肿瘤微环境的免疫细胞和基质细胞，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境Patrick et al.Frontiers in Oncology.2015 大家好42Atezolizumab+/-贝伐珠单抗治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究 主要终点：-研究者评估的PFS 次要终点：-研究者评估的ORR、-OS、-独立评审的PFS、-1年/2
32、年OS、-安全性等Atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期Atezolizumab 1200mg d1+贝伐珠单抗 15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期既往未接受治疗的IV期NSCLC基于RECIST 1.1具有可测量病灶ECOG PS 0-1排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者N=1200贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期l IMpower150 研究时间：2015年3月2022年11月 预计2017年报道主要终点PFSRNCT02366143大家好43抗血管生成联合免疫治
33、疗抗血管生成联合免疫治疗Huang Y,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.大家好44主要内容主要内容经历 昨天把握 今天展望 明天大家好45疗程？疗程？短期治疗？抗血管生成治疗并不完全破坏癌组织血管，一旦停药，这类血管重新生长长期治疗？昂贵的治疗费用将成为推广抗血管生成药物的一大阻碍大家好46作用机理？作用机理？生物标记物生物标记物 评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。评估抗血管生成疗效的一大阻碍就是缺乏可靠的生物标记物。尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标记物尿金属蛋白酶及其复合物是候选的生物标记物之一，但这类标
34、记物无法预测预后无法预测预后抗药性抗药性 由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳由于血管生成所靶定的癌组织相关性表皮生长因子具有遗传基因稳定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性定性，因此理论上抗血管生成治疗并不会出现常见的癌症抗药性 临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对临床研究显示，部分患者对抗血管生成出现了抗药性，例如对VEGFVEGF抑制剂无反应。抑制剂无反应。其他药理作用机制其他药理作用机制 抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确抗血管生成联合传统化疗治疗癌症的具体作用机理尚不明确 抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况
35、下仍然显著提高了存活率抗血管生成药物在未抑制肿瘤生长的情况下仍然显著提高了存活率的具体作用机理尚不明确的具体作用机理尚不明确大家好47总总 结结 血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGF-VEGFR信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 以VEGF-VEGFR信号为靶点的治疗策略在一系列实体瘤中证实具有疗效，尤其在胃癌当中 未来的发展可能来自新的治疗策略 寻找预测性生物标志物，识别更可能从抗血管生成药物中获益的患者 联合不同的治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗大家好48血管正常化血管正常化阳阴平衡正常血管肿瘤血管不充足的血管血管正常化抗血管效应血管生成抗血管生成大家好49医学是一门有缺憾的科学新策略、新希望强强联合，期待获益更多、治疗选择更多！谢谢 谢！谢！大家好50谢 谢大家好51谢谢谢谢
