1、让我们开始上课吧!,第二节 细胞周期及其调控,一、细胞周期的概念 二、细胞周期的主要变化 三、细胞周期的调控 四、细胞周期调控中癌基因和抑癌基因的作用,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,细胞周期调控系统的核心 监测点监控细胞周期的运行 其他相关因素,一、细胞周期的概念,细胞周期（cell cycle）：细胞从上次分裂结束到下次分裂结束所经历的规律性变化称为一个细胞周期。,分裂期 (mitosis,M期),分裂间期 (interphase),细胞周期 (cell cycle),核分裂 胞质分裂,G1期(DNA合成前期) S 期 (DNA合成期
2、) G2期(DNA合成后期),Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,三类增殖特性不同的细胞,周期中细胞细胞周期持续运转，持续分裂 上皮组织的基底层c 静止期细胞也称G0期细胞 暂时离开细胞周期，停止分裂，执行 一定的生物学功能 。接收信号后返回 细胞周期。 皮肤成纤维c、平滑肌c、血管内皮c、 肝c、肾c 、体外培养的c(营养物质缺乏) 终末分化细胞分化程度很高，一旦生成后，终生不 再分裂 横纹肌细胞、神经细胞 血液多型核细胞,一、细胞周期的概念,在高等生物中，一个细胞周期通常持续1232h，分裂期所需时间较短。 G1期是影响细胞周期时间的关键
3、 。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,典型的人的体细胞的细胞周期时间是24小时 G1期约11小时 S期约8小时 G2期4小时 M期1小时,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,哺乳动物细胞周期时间表,细胞类型 TC TG1 TS T G2+M 结肠上皮细胞 25.0 9.0 14.0 2.0 直肠上皮细胞 48.0 33.0 10.0 5.0 胃上皮细胞 24.0 9.0 12.0 3.0 骨髓细胞 18.0 2.0 12.0 4.0 十二指肠隐窝细胞 10.4 2.2 7.0 1.2 内
4、釉质上皮细胞 27.3 16.0 8.0 3.3 淋巴细胞 12.0 3.0 8.0 1.0 肝细胞 47.5 28.0 16.0 3.5 精原细胞 60.0 18.0 24.5 15.5+2.0 小肠隐窝上皮 13.1 4.6 6.9 1.0+0.7 十二指肠上皮细胞 10.3 1.3 7.5 1.5 结肠上皮细胞 19.0 9.0 8.0 2.0 皮肤上皮细胞 101.0 87.0 11.82 2.18 乳腺上皮 64.0 37.7 21.7 3+1.6,人,大 鼠,小 鼠,注：TC为细胞周期；TG1、TS、T G2+M 分别为G1、S期、G2/M期的时间。,Cell Division a
5、nd Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,二、细胞周期的主要变化,主要特点： RNA的合成活跃：RNA聚合酶活性升高，产生rRNA、tRNA、mRNA； 蛋白质合成活跃：合成DNA复制起始与延伸所需的酶类、G1期向S期转换过程中起重要作用的一些蛋白质； 蛋白质的磷酸化：组蛋白、非组蛋白及某些蛋白激酶发生磷酸化； 细胞膜对物质的转运作用加强：对氨基酸、核苷酸、葡萄糖等小分子营养物质摄入量增加，对一些可能参与G1期向S期转变调控物质的转运也增加。,(一) G1期是DNA复制的准备期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,特点： 进行
6、大量的DNA复制：早复制的多为GC含量较高的DNA序列，而晚复制的DNA序列AT含量较高；常染色质的复制在先，异染色质复制在后。 合成组蛋白及非组蛋白：组蛋白的合成与DNA复制同步进行，新合成的组蛋白迅速进入胞核，与已复制的DNA结合，组装成染色体。 组蛋白持续磷酸化 ； 中心粒的复制：一对中心粒彼此发生分离，然后各自在其垂直方向形成一个子中心粒。,(二) S期完成DNA复制,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,特点： 大量合成RNA、ATP及一些与M期结构功能相关的蛋白质（如微管蛋白、成熟促进因子等）。 中心粒的体积逐渐增大，开始分离并移向
7、细胞两极。,(三) G2期是细胞分裂的准备期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,特点： 染色体凝集及分离； 核膜、核仁破裂及重建； 纺锤体、收缩环形成； 继胞核发生分裂形成两个子核后，胞质一分为二，细胞完成分裂。,(四) M期细胞进行分裂,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,三、 细胞周期的调控,(一)细胞周期调控系统的核心,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, 细胞周期蛋白（cyclin）：是真核细胞中的一类蛋白质，随细胞周期进程周期性
8、地出现及消失，并与细胞中其它蛋白结合，对细胞周期相关活动进行调节。,1. 细胞周期蛋白,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, 种类 哺乳动物：cyclinAH。 G1期周期蛋白：cyclinC、D、E ； G1/S周期蛋白：cyclinD ； S期周期蛋白： cyclinA； M期周期蛋白： cyclinB。 酵母：Cln、Clb、Cig。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, 分子特点 细胞周期蛋白框：不同的周期蛋白在分子结构上存在共同的特点，均含有一段由100个左右氨基酸残基组成的保守序
9、列，介导cyclin与周期蛋白依赖性激酶形成复合物，参与细胞周期的调节。 破坏框：S期及M期cyclin分子近N端存在的一段由9个氨基酸残基构成的特殊序列，可在中期以后cyclinA、B的快速降解中发挥作用。 PEST序列：G1期cyclin分子结构不具破坏框，但C末端存在一段PEST序列，可介导其发生降解。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,泛素的结构：一种由76个氨基酸残基组成的高度保守蛋白。 泛素降解机制： 泛素活化酶E1：与泛素C端结合，使其活化
10、； 泛素结合酶E2：与从E1转移来的泛素结合； 泛素连接酶E3：(又称后期促进复合物，APC),可将E2结合的泛素与cyclin分子破坏框附近的赖氨酸残基连接。, 多聚泛素化降解途径,cyclinA、B常常是通过多聚泛素化途径被降解的。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,三种酶协同作用，多个泛素分子相继与前一个泛素分子的赖氨酸残基相连，在cyclinA、B上构成一条多聚泛素链；此链可作为标记物被蛋白酶体识别，进而被其降解。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,一类必须与细胞周期蛋白结合才具
11、有激酶活性的蛋白激酶，可将多种与细胞周期相关的蛋白磷酸化，在细胞周期调控中起关键作用。 分子结构：存在一段激酶结构域，其中有一小段序列具有高度保守性，是介导激酶与周期蛋白结合的区域。 现已被鉴定的Cdk为Cdk 18。 在细胞周期进程中cyclin可不断被合成与降解，Cdk对蛋白质磷酸化的作用也因此呈现出周期性的变化。,2. 细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，Cdk）, 细胞周期蛋白依赖性激酶（Cdk）,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,细胞周期中一些主要的Cdk与cyclin的结合关系及作用特点,Ce
12、ll Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cdk的激酶活性需要在cyclin及磷酸化双重作用下才能被激活。 过程： Cdk与cyclin结合。 Cdk的磷酸化, Cdk激活机制,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cdk与cyclin结合前：Cdk分子中一弯曲的环状区域(T环)将Cdk的袋状催化活性部位入口封闭，阻止了蛋白底物对催化活性部位深处活性位点的附着。 Cdk与cyclin结合：cyclin与T环彼此间发生强烈的相互作用，引起T环结构位移、缩回，袋状催化活性部位入口打开，活性位点暴露，Cdk被
13、部分激活。,磷酸化发生于Cdk的两个氨基酸残基位点,抑制性Tyr15：位于Cdk与ATP结合的区域，由weel激酶磷酸化，此时整个Cdk激酶活性仍处于抑制状态。 活性Thr161：位于T环，由CAK磷酸化后，活性增强。,当Thr161被磷酸化后，由于Tyr15的抑制状态，需在Cdc25磷酸酶的催化下发生去磷酸化，Cdk才最终被激活。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, Cdk负性调节,哺乳动物的Cdk激酶抑制物（Cdk inhibitor，CKI）可被分为两大家族：,CIP/KIP家族成员：p21Cip1/Waf1、p27Kip1、p57K
14、ip等； INK4家族成员：p16 INK4、 p15 INK4、p18 INK4等。,CKI对Cdk的抑制作用通过与cyclin-Cdk复合物结合，改变Cdk分子活性位点的空间位置实现。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,在细胞周期各阶段，不同的CKI可与相应的cyclin-Cdk复合物结合，形成三元复合物，参与细胞周期的调控。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cdk激活机制示意图,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,3. cycl
15、in-Cdk的调控作用,cyclin-Cdk复合物是细胞周期调控体系的核心，其周期性的形成及降解，引发了细胞周期进程中特定事件的出现，并促成了G1期向S期、 G2期向M期、 M中期向后期等 关键过程不可逆的转换。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, G1期中cyclin-Cdk复合物的作用,cyclinD、E与Cdk4/6结合构成的复合物能使G1晚期的细胞跨越限制点，向S期发生转换。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, cyclin-Cdk复合物激活周期转换相关蛋白： 进入G1期：cyc
16、linD合成，与Cdk4、6结合，活化某些转录因子 G1晚期：cyclinE合成，与Cdk2结合，活化其它一些转录因子，与DNA复制相关基因的表达启动，产生DNA合成所需的酶与蛋白质，为细胞进入S期做准备。, S期cyclin-Cdk抑制蛋白被降解 G1早期：S期cyclin-Cdk与S期cyclin-Cdk抑制蛋白结合， 活性丧失； G1晚期： S期cyclin-Cdk抑制蛋白在G1期cyclin-Cdk复合物作用下 磷酸化，发生多聚泛素化，最终降解； S期cyclin-Cdk活性恢复，重新具有对DNA合成的诱导 能力，G1期进一步向S期的转换。,Cell Division and Cell
17、 Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, S期中cyclin-Cdk复合物的作用,cyclinD/E-Cdk复合物中的cyclin发生降解，使得已进入S期的细胞将无法向G1期逆转； cyclinA-Cdk复合物启动DNA的复制，并阻止已复制的DNA再发生复制。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, G2/M期转换中cyclin-Cdk复合物的作用,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,cyclinB-Cdk又被称为成熟促进因子（maturation promoting factor，MPF
18、），是能促进M期启动的调控因子，在G2/M期转换中起关键作用。由两种蛋白亚基组成的异二聚体,Cdk1：为一种Ser/Thr激酶，可催化蛋白质Ser与Thr残基磷酸化，是MPF的活性单位，在整个细胞周期进程中的表达均较为恒定。,cyclinB：具有激活Cdk1及选择激酶底物的功能，为MPF的调节单位，表达随细胞周期进程发生变化。,MPF,cyclinB表达达到峰值 Cdk1 Cdk1被激活 MPF活性增高 促进G2期向M期转换,MPF的形成及激活,Cdc25,与Cdk1结合,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cell Division and
19、 Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, M期中cyclin-Cdk复合物的作用,中期向后期转换,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,MPF参与,形态结构上的变化,M期向下一个G1期的转换,纺锤体形成：磷酸化多种微管结合蛋白，微管发生重排， 促进纺锤体的形成。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期, MPF对M期早期细胞形态结构变化的作用,染色质凝集： 磷酸化组蛋白H1，诱导染色质凝集； 磷酸化染色体凝集蛋白，染色体形成超螺旋化结构,核膜破裂：核纤层蛋白丝氨酸残基磷酸化 ，引起核
20、纤层纤维结构 解体，核膜破裂成小泡。,MPF促进中期细胞向后期的转换,粘着蛋白：主要由Scc1与Smc两类蛋白构成。 securin蛋白：与分离酶结合，抑制分离酶活性，从而保证粘着蛋白连接活性。 MPF作用：使APC磷酸化，引起securin蛋白降解，分离酶释放，分解Scc1，着丝粒分离，进入后期。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,中期染色体两姐妹染色单体的分离是启动后期的关键。,MPF促进中期细胞向后期的转换,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,cyclinB APC 降解 MPF解聚
21、、失活,组蛋白去磷酸化 染色体去凝集,核纤层蛋白去磷酸化 核膜组装,核形成,肌球蛋白去磷酸化 收缩环溢缩、分裂沟加深,胞质分裂,MPF在细胞退出M期中的作用,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,检测点（checkpoint）：细胞中存在着一系列监控系统，可对细胞周期发生的重要事件及出现的故障加以检测，只有当这些事件完成或故障修复后，才允许细胞周期进一步运行，该监控系统即为检测点。,(二)细胞周期检测点监控细胞周期的运行,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,未复制DNA检测点 纺锤体组装检测点
22、 染色体分离检测点 DNA损伤检测点,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,1. 未复制DNA检测点 识别未复制DNA并抑制MPF激活，使未发生DNA复制的细胞不能进入有丝分裂。 ATR激活 磷酸化激活Chk1激酶 磷酸化cdc25磷酸酶 cyclinA/B-cdk1复合物被抑制 S M,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,2. 纺锤体组装检测点 阻止纺锤体装配不完全或发生错误的中期细胞进入后期。,Mad2激活 cdc20失活 APC活化受阻 securin蛋白多聚泛素化受阻 着丝粒不能分离
23、中期 后期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,3. 染色体分离检测点：阻止子代染色体未正确分离前末期及胞质分裂的发生。 Cdc14磷酸酶的活化，能促使M期cyclin经多聚泛素化途径被降解，导致MPF活性的丧失，引发细胞转向末期。 如果后期末子代染色体分离方向出现异常，Cdc14就不会从核仁中释放，细胞向末期的转变受阻，不能退出有丝分裂。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,芽生酵母中Cdc14活性与染色体分离检测点的关系,Cell Division and Cell Cycle,第十三章
24、 细胞分裂与细胞周期,4. DNA损伤检测点 阻止有DNA损伤的细胞周期继续进行，直到DNA损伤被修复。 如果细胞周期被阻在G1或S期，受损的碱基将不能被复制，由此可避免基因组产生突变以及染色体结构的重排。 如果细胞周期被阻在G2期，可使DNA双链断片得以在细胞进行有丝分裂以前被修复。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,DNA出现损伤 DNA损伤检测点被激活 活化蛋白激酶Chk2 磷酸酶Cdc25磷酸化发生降解 细胞被滞留于G1或S期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,细胞周期检测点的特
25、点及作用机制,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,(三)多种因素与细胞周期调控密切相关,生长因子 抑素 cAMP cGMP RNA剪接因子SR蛋白及SR蛋白特异的激酶,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,生长因子（growth factor）,1. 一类由细胞自分泌或旁分泌产生的多肽类物质。 2. 作用机制：与细胞膜上特异性受体结合，经信号转换及多级传递，可激活细胞内多种蛋白激酶，促进或抑制细胞周期进程相关的蛋白质表达，参与对细胞周期的调节。 3. 作用阶段：G1期、S期。,Cell Div
26、ision and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,4. 常见的生长因子： 表皮生长因子（EGF） 白介素（IL） 转化生长因子（TGF） 血小板衍生生长因 子（PDGF）。,2. 抑素 抑素（chalone）：一种由细胞自身分泌的，能抑制细胞周期进程的糖蛋白，通常分布于其发挥作用的特异性组织中。 作用机制：与细胞膜上特异性受体结合，引起信号的转换及向胞内的传递，进而对细胞周期相关蛋白的表达产生影响。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期
27、,2. 抑素 作用阶段：G1期末及G2期 S因子：在G1期发挥作用的抑素，阻制G1期细胞进入S期。 M因子：在S期起作用的抑素，抑制S期细胞向M期转变。 特点： 无毒； 可逆； 在不同类型细胞中有特异性。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,3. cAMP与cGMP cAMP与cGMP均为细胞信号转导过程中重要的胞内信使，在细胞周期中，两者可相互拮抗，控制细胞周期的进程。 作用机制： cGMP能促进细胞分裂中DNA及组蛋白的合成； cAMP具有负调控作用，含量降低时，DNA合成及细胞分裂将加速。 cAMP与cGMP数量的平衡，是维持正常细胞周
28、期进程的一个重要因素。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,4. SR蛋白及其特异的激酶SRPK1 在RNA剪接过程中，有两种蛋白与细胞周期调控相关，即RNA剪接因子SR蛋白及SR蛋白特异的激酶。 SR蛋白：在RNA剪接中的作用，可通过磷酸化与去磷酸化调节。 磷酸化的SR为RNA剪接的起始所必需，而在剪接的过程中SR处于去磷酸化状态。 间期细胞SR磷酸化程度低，中期细胞SR磷酸化程度增高。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,4. RNA剪接因子SR蛋白及SR蛋白特异的激酶 SR蛋白特异的激
29、酶SRPK1： 是一种专一性作用于SR蛋白的激酶，在细胞周期的不同阶段，呈现出不同的活性，其活性变化规律与SR存在一致性。 中期细胞高活性的SRPK1作用于SR后，引起其高度磷酸化，从而发挥对细胞周期的调控作用。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,四、细胞周期调控中癌基因和抑癌基因的作用,(一)癌基因家族通过多种产物对细胞周期进行调控 癌基因（V-oncogene）：指一些逆转录病毒基因组所具有的，异常活化后可使细胞无限增殖进而癌变的DNA序列。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,四、细
30、胞周期调控中癌基因和抑癌基因的作用,(一)癌基因家族通过多种产物对细胞周期进行调控 原癌基因（proto-oncogene）：在脊椎动物正常细胞中，与V-onc相似的同源DNA序列被称为细胞癌基因（cellular oncogene，C-onc）或原癌基因。 原癌基因为显性基因，为细胞生长、增殖所必需。 原癌基突变或过度表达，将导致细胞增殖异常，引起 癌变。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,种类： Sis基因：编码生长因子类癌蛋白，其产物在结构上能模拟生长因子，同其相应的受体结合，对细胞周期进行调控。 V-erb-B、c-fms、trk：
31、编码生长因子受体，其产物与生长因子结合后，可参与并介导生长因子对细胞周期的调节。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,种类： raf、mos：编码与细胞内信号传递相关的癌蛋白，其产物具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性 ，通过丝氨酸/苏氨酸激酶级联反应，参与信号的转导。 c-jun、c-fos、c-myc：编码转录因子类癌蛋白，其产物为DNA结合蛋白，分布于细胞核内，可参与基因转录的调节过程。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,(二)抑癌基因从转录水平影响细胞周期,抑癌基因（anti oncogen
32、e）：正常细胞所具有的、能抑制细胞恶性增殖的一类基因，其编码的蛋白质通常能与转录因子结合或本身即为转录因子。 抑癌基因为隐性基因，在正常的二倍体细胞中，当两个等位基因同时发生缺失或失活，将导致细胞增殖失控、发生癌变。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,1. Rb： 产物为一种分布于胞核的，分子量为105,000的蛋白质。 在细胞周期中，pRb可通过改变其磷酸化状态，控制与其结合的转录因子活性，进而影响细胞周期相关蛋白基因的表达。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Rb蛋白在G1期向S期转
33、换中的作用,2. P53： 产物的分子量为53, 000，分布于胞核 。 作为转录因子与其他转录因子结合，在细胞周期进程中，直接或间接影响细胞周期相关基因的转录，使细胞滞留于G1期。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,第三节 细胞周期与医学的关系,一、细胞周期与组织再生 二、细胞周期异常与肿瘤发生 三、细胞周期与其他医学问题,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,一、细胞周期与组织再生,组织再生：机体不断地产生新细胞，以补充因生理或病理原因死亡的细胞的过程，可分为生理性再生和补偿性再生两类。
34、,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,2. 补偿性再生,机体一些高度分化、一般不发生增殖的组织在受到外界损伤后重新开始分裂的现象。 机制：损伤刺激了原处于G0期的细胞重新进入细胞周期进程。 组织分布：肝、肾、骨胳等不发生增殖的组织。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,外界损伤发生 胞外信号传递到胞内 激活 cyclin-Cdk激酶 Rb蛋白磷酸化 与Rb蛋白结合的转录因子被释放、活性恢复 激活 细胞分裂相关的基因转录 产物促进细胞进入细胞周期,高度分化的细胞重新进入细胞周期的过程：,Cel
35、l Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,细胞周期时间与正常细胞相近或更长，主要与肿瘤细胞G1期变长有关。,二、细胞周期异常与肿瘤发生,(一)肿瘤细胞的G1期通常较长,1. 肿瘤细胞周期的特点,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,二、细胞周期异常与肿瘤发生,(一)肿瘤细胞的G1期通常较长,1. 肿瘤细胞周期的特点,人正常细胞与肿瘤细胞周期时间的比较,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,肿瘤细胞群体中的细胞类型： 增殖型细胞：能不断进行分裂，连续进入细胞
36、周期的细胞，可直接引起肿瘤的增长，所占比例大小决定肿瘤恶性的程度。 暂不增殖型细胞：具有潜在分裂能力的G0期细胞，不直接影响肿瘤的生长，在外界某些环境因素的刺激下可重新进入细胞周期，是肿瘤复发的根源。 不增殖型细胞：脱离了细胞周期，永远不能进行分裂的分化细胞，能降低肿瘤的恶性程度。,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,TGF-受体突变或SMAD突变； 在G1期限制点发挥作用的蛋白（cyclinD1、p16 INK、Rb等）发生表达异常； P53基因突变。,2. 肿瘤细胞周期调控出现诸多异常,原因：肿瘤细胞周期中某些重要调节因子发生异常。,Ce
37、ll Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,暂不增殖型细胞为主的肿瘤：先用生长因子促使其进入细胞周期；然后用理疗、化疗手段。 增殖型细胞为主的肿瘤：S期、M期肿瘤细胞以化疗为主，抑制DNA合成；G2期细胞以放疗为主。,(二)研究肿瘤细胞周期的特点可能为肿瘤治疗提供新思路,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,肿瘤化疗中常用药物在细胞周期中的作用特点,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,细胞周期的异常与艾滋病相关：病毒感染后，Cdk1酪氨酸残基过度磷酸化，
38、丧失激酶活性，细胞不能向M期转换而滞留于G2期，最终发生凋亡。 细胞周期与细胞衰老相关：与正常细胞相比，衰老细胞中G1期可持续更长的时间。,三、细胞周期与其他医学问题,Cell Division and Cell Cycle,第十三章 细胞分裂与细胞周期,Chapter 10 Cell Growth, Division and Cell Cycle Cells reproduce by duplicating their contents and then dividing in two. By these procedures, sexual cells fuse together, and
39、 then generate multicellular organisms; the somatic cell division is also required in order to make up for losses due to wear and tear. Human being must manufacture many millions of new cells each second; if the division is halted, he or she will die within a few days.,It is convenient to distinguis
40、h between the chromosome cycle and the paralleled cytoplasmic cycle. Chromosome cycle: DNA synthesis by which nuclear DNA is duplicated and the duplicated copies of the genome are separated by mitosis. Cytoplasmic cycle: is a process of cell growth by which many other components of the cell double i
41、n quantity and the cell as a whole divides in two by cytokenisis.,Cell division occurs during M phase, which consists of nuclear division (mitosis) followed by cytoplasmic division (cytokinesis). Mitosis begins with prophase, which is markedly by an increase in microtubule instability. In animal cel
42、ls, an unusually dynamic microtubule array (an aster) forms around each of the duplicated centrosomes, which separate to initiate the formation of the two spindle poles.,Interactions between the aster and a balance between minus-end-directed microtubule-dependent motor proteins results in the self-r
43、esembly of the bipolar spindle. Prometaphase begins with the breakdown of the nuclear envelope, which allows the kinetochores on the condensed chromosomes to capture and stabilize microtubules from each spindle pole.,The kinetochore microtubules at metaphase from opposite spindle poles pull in oppos
44、ite direction on each duplicated chromosome, creating a tension that helps bring the chromosomes to the spindle equator to form metaphase plate. The spindle microtubules at metaphase are highly dynamic and undergo a continuous poleward flux of tubulin subunits.,Anaphase begins with the sudden proteo
45、lytic cleavage of the cohesin linkage holding sister chromatids together. The breakage of this linkage allows the chromosomes to be pulled to opposite ploes. At about the same time, the two spindle poles move apart. In telophase, the nuclear envelope re-forms on the surface of each of group of separ
46、ated chromosomes as the proteins phosphorylated at the onset of M phase are dephosphorylated.,Cell division ends as the cytoplasm divides in to two by the process of cytokinesis. Except for plants, cytokinesis in eucaryotic cells is mediated by a contractile ring (收缩环), which is composed of actin an
47、d myosin filaments and a variety of other proteins. By an unknown mechanism, the mitotic spindle determines when and where the contractile ring assembles and, thereby, when and where the cell divides. Most cell divide symmetrically to produce two cells of the same content and size. Some cells, however, specifically position their spindle to divide asymmetrically, producing two daughter cells that differ in size, content, or both.,The steps of the cell cycle and their causal connections （因果关系）： M-phase: it includes two events mitosis and cytok
