1、神经肌肉接头和肌肉疾病,广州医科大学附属第二医院神经内科,钟高贤,Disorders of Neuromuscular Junction: Myasthenia gravis(重症肌无力) Lambert-Eaton myasthenic syndrome Myopathies: Hypokalemic periodic paralysis(低钾性周期性麻痹) Dystrophic muscle diseases(营养不良性肌病) Inflammatory myopathies(炎症性肌病) Congenital myopathies(先天性肌病) Metabolic myopathies(代
2、谢性肌病),内 容,1. Muscle and Nerve,2. Neuromuscular Junction,乙酰胆碱的代谢,胆碱,乙酰 辅酶A,胆碱乙酰化酶,ATP,结合型 乙酰胆碱,胆碱酯酶,神经冲动,胆碱,乙酸,乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行. 当兴奋传导到运动神经末梢时, 乙酰胆碱的释放. 乙酰胆碱受体的量和敏感性.,神经冲动 N轴突囊泡内Ca2+通道开放，Ca2+进入 轴突囊泡内Ach量子释放 （2） - Ach通过突触间隙 Ach与突触后膜AchR结合 （3）- Na+/K+通道开放 （5） 突触后膜去极化 肌肉动作电位 肌肉收缩, 1。肉毒，高镁血症 2。氨基甙类抗菌
3、素 Lambert - Eaton syndrome - Ach 重新合成 3。箭毒，MG | -chE - Ach 水解 4。chE缺乏综合征 | 有机磷中毒 5。离子通道失弛缓综合征 肌肉舒张,3. Disorders of Neuromuscular Junction,重症肌无力,Myasthenia gravis,重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经一肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及 NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylchholine receptor,Ach
4、R)。,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,流行病学资料,MG可发生于任何年龄。女为男的两倍。发病高峰，女为2040岁，男为4060岁。25病人于21岁前起病。其罹病率为50/10万。 我国有60万MG患者。,病因及发病机制,本病的发生多数认为与胸腺的慢病毒感染有关,遗传为内因。 MG的发病机制可能为体内产生的AChRAb，在补体参与下与突触后膜上AChR发生应答，导致神经一肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免
5、疫性疾病,Presynaptic nerve terminal,Postsynaptic muscle membrane,Synaptic cleft,Ach receptors,ACh,Ca2+ channel,Synaptic vesicle,Ca2+,MG (antibody),Lambert-Eaton syndrome (antibody),Aminoglycoside antibiotics,Botulinum toxin,正常,MG,病因&发病机制,病因&发病机制,病因及发病机制,发病机制 体液免疫： AChR-Ab 80%,SPMG血清阳性重症肌无力(SPMG) 20%(SNM
6、G) 40%-70%的SNMG患者血清中可检测到抗酪氨酸激酶受体抗体 部分MG患者体内存在抗突触前膜受体抗体(PsmR-Ab),病因及发病机制,发病机制 细胞免疫： CD+4T细胞的活化及调控 调节性T细胞 细胞因子 趋化因子 遗传因素 合并其他自身免疫性疾病,Presynaptic nerve terminal,Postsynaptic muscle membrane,Synaptic cleft,Ach receptors,ACh,Ca2+ channel,Synaptic vesicle,Ca2+,MG (antibody),Lambert-Eaton syndrome (antibod
7、y),Aminoglycoside antibiotics,Botulinum toxin,病理 肌纤维: 凝血性坏死，”淋巴溢“及炎性纤维变性。 神经一肌肉接头（NMJ）处: 突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽,受体变性。突触皱褶中，用免疫化学染色可见抗体和免疫复合物存在。 胸腺: 淋巴小结生发中心增生,10-20%伴发胸腺瘤,5060患者首先眼外肌受累，1981年Grob报道首发眼睑下垂25，复视25。 首发为肢体无力如下，下肢无力13，上肢无力3。 首发为延髓肌受累如下，表情呆板、面颊无力3，构音困难、进食呛咳1。,首发症状,眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplo
8、pia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现, 肌无力一般只累及随意肌 肌无力症状呈波动性 经过较长时间，可发生自行部分缓解，但完全缓解少见 (4)受累骨骼肌分布不能按神经支配来解释 (5)每一病例的肌无力的分布可不对称及程度可不相同.,临床特点,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 心得安, 苯妥英,吗啡，安定，苯巴比妥,青霉胺,新霉素/多粘菌素/巴龙霉素/氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠分
9、娩手术全身性疾病, 精神创伤, 过度疲劳,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 需要呼吸肌辅助通气，以致不能维持换气功能, 称为危象。 是MG致死的主要原因。,4. 危象(Crisis),肺部感染&手术(胸腺切除术)/精神紧张/全身疾病等可诱发危象，大约10%的MG出现危象。,临床表现,成年肌无力：Osserman分型. 型：眼肌型（15%-20%）：病变仅限于眼外肌。 型：A型轻度全身型（30%）:可累及眼、面、四 肢肌肉，生活多可自理，无明显咽喉肌受累； B型中度全身型（25%） :四肢肌群受累明显，除伴有眼外肌麻痹外，还有较明显的咽喉肌无力症
10、状，但呼吸肌受累不明显。,重症肌无力的分型,重症肌无力的分型,型：急性重症型（15%）：首发症状出现后数 周内发展到所有骨骼肌，有MG危象，需 做气管切开，死亡率较高。 型：迟发重症型（10%）：病程达2年以上， 常由I、IIA、IIB型发展而来，症状同 III型，常合并胸腺瘤，预后较差。 型：肌萎缩型：少数患者肌无力伴肌萎缩。,重症肌无力的分型,儿童型肌无力：以单纯眼外肌麻痹为主，约1/4病例可自行缓解。 A 新生儿MG：吸奶困难，哭声微弱，肢体无力，48小时出现症状，治疗后1周至3个月逐步缓解。 B 先天性肌无力综合征：出生后短期内出现持续的眼外肌麻痹，常有阳性家族史，但其母亲未患MG。,
11、重症肌无力的分型,少年型肌无力：10岁后发病， 以睑下垂，斜、复视为多见。吞咽困难， 全身肌无力较儿童型多见。,COMPSTON分型 型：伴有胸腺瘤的MG 男女发病率相当，抗体水平高。 型：不伴有胸腺瘤且40岁以下的MG 女性多见。 型：不伴有胸腺瘤且40岁以上的MG 男性多见，抗体水平低。,实验室检查,血、尿和脑脊液常规检查均正常。 胸部 C T可发现胸腺瘤 电生理检查可见特征性异常: 1.重复电刺激试验： 2.单纤维肌电图:颤抖(jitter)增宽或阻滞 3.微小终板电位降低 AChRAb检测阳性率为8590,Single-fiber EMG can detect such a decre
12、ase in 95%.,Normal,MG,疲劳试验测试： 持续用力睁眼，测量最大眼裂及上睑开始下垂的时间和程度； 上下左右注视，观察有无复视及眼球运动受限(露白)； 持续用力闭目，观察埋睫征有无不全，消失或闭目不全； 仰卧屈颈抬头，测定维持45度的时间； 双上肢平举，测定平举的时间； 仰卧直腿上抬，测定维持45度的时间； 连续蹲下站起(不用手扶膝)的最多次数； 用握力计测量最大握力。 采取：眼裂10ram；持续睁眼时间60秒无眼睑下垂；无复视；埋睫征存在；抬头、上肢平举和抬腿各120秒；蹲下站起10次；握力20kg(女)或30kg(男)为正常,Fatigue (Ptosis) in a pa
13、tient with MG,Before blinking,After blinking,ChEI试验 1.腾喜龙试验 2.甲基硫酸新斯的明 0.51.0mg肌内注射。起效较慢，1030min达最高峰，作用持续2h。因其M-胆碱副作用较大，故需用阿托品对抗，一般主张用阿托品0.5mg与新斯的明一起肌内注射,以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应（瞳孔缩小、心动过缓、流涎、多汗、腹痛、腹泻和呕吐等）。,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.5mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆
14、碱酯酶药物试验,1. 诊断,诊断和鉴别诊断,、确定是否重症肌无力,、有无重症肌无力的合并症,、与其他肌无力现象鉴别,确定是否重症肌无力,1病态肌疲劳 2疲劳试验阳性连续用力眨眼、咀嚼、高举作蹲起动等动作) 3新斯的明试验阳性 4肌电图呈衰减型异常 5血清乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)滴度增高 6胸腺CT可见胸腺病变，如胸腺增生或胸腺肿瘤,1.肌无力综合征 2.甲亢合并MG 3.多发性肌炎 4.肌营养不良 5.延髓麻痹 6.AIDP 7.其它神经肌肉接头疾病或中毒,鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯
15、的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.5mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障,
16、 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2. 皮质类固醇,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,2. 皮质类固醇,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞31
17、09/L停用,治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等),疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,4. 血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,治疗,5. 免疫球蛋白,病因治疗,胸部CT
18、(纵隔窗),胸腺瘤,治疗,6. 胸腺切除,60岁MG患者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴复视 约70%无胸腺瘤患者术后症状可缓解,治疗,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,可改善&缓解症状, 疗效常在数月或数年后显现,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入 口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现 腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治疗,治疗,7. 危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应 可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛 &瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙无效&加重,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持&改用其他疗法,治疗,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药不敏感所致,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸机辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键,治疗,7. 危象的处理,大多数MG患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,
