1、1w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容2w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容3他克莫司（FK506）4他克莫司是从链霉菌属分离出来的一种23元大环内酯类免疫抑制剂高度脂溶性的药物5w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容药药物物 1984年，他
2、克莫司的有效成分首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验室命名为FK506，通用名为他克莫司。1993年，首先于日本上市，1994年在美国和英国等国家上市，1999年在中国上市，商品名为普乐可复6石炳毅等.中华器官移植杂志,2010,317w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容w 免疫抑制作用w 促神经再生作用w 抗特应性皮炎作用w 抗类风湿性关节炎w 治疗重症肌无力w 治疗肾病综合征张咏赞.中国医院药学杂志,2016,368他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内
3、T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet 1997;349:330Drugs 2003;63:1247-1297MacMillan D,European journal of pharmacology,2013,700FK506能抑制B细胞（抑制IL-10、IL-8）910w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给
4、药w 血药浓度监测方法概述主要内容w 方法：检索 维普 中文科技期刊数据、万方数据库及中国期 刊全文数据库(2000-2013年)的他克莫司不良反应相关文献，对患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和讨论w 结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会11不
5、良反应临床分析w 在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应定期监测血 药浓度和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预后减少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康利益最大化药源性损害最小化真正达到安全有效经济适当的药物治疗目标。中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会1213w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容升高他克莫司血药浓度1、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克霉唑、曲康唑2、大环内酯类药物：红霉素
6、、克拉霉素、阿奇霉素3、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑4、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定5、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米6、中成药：五酯胶囊、小檗碱7、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁14张世俊.他克莫司的临床应用评价.中国医院用药评价与分析,2012降低他克莫司血药浓度肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、卡泊芬净、卡马西平15w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物
7、利用度，但胆汁不会影响其吸收；用药1-3小时血药浓度达峰值。生物利用度：儿童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。16红细胞红细胞8595%白细胞血浆蛋白HDLLDLVLDL 及 游离他克莫司各占0.14%17药代动力学分布 他克莫司常见不良反应 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。1819 他克莫司口服吸收无明显规律，主要经由肝脏代谢，少量经由肠肝循环代谢，经肠代谢途径可能的吸收
8、部位是空肠和回肠，其中97%的代谢物随胆汁排出，其余以药物原型从尿或粪中排泄。他克莫司的首过效应显著，口服生物利用度介于4%89%，平均生物利用度为20%，个体间变异非常显著。胆汁排泄97%尿液排出2%原形1%20w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容21年龄老年人儿童新生儿 性别身高/体重 并发症病程 脏器功能肝,肾,心环境因素饮食/吸烟/合并用药药物反应个体差异基因多态性药物个体差异的影响因素22他克莫司的药物基因组学与个体化用药 朱 琳.他克莫司的药物基因组学与个体化用药
9、 w他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到0.5。虽然文献报道CYP3A4和CYP3A5基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。wCYP3A5的6986AG发生从A到G（即从CYP3A5*1到*3）的基因突变后，酶活性缺失。CYP3A5*1/*3 的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3 的酶功能完全丧失。近期研究显示，根据CYP3A5基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。23Thervet E,Clinical Pharmacology&Therapeutics,2010,8724w 结构特点、性质w 药物发展史w 药理作用及作用机
10、制w 不良反应分析w 药物相互作用w 药动学研究w 基因组学与个体化给药w 血药浓度监测方法概述主要内容25血药浓度监测(TDM)酶放大免疫检测技术(EMIT)原理:血样中的他克莫司与酶试剂中的标记有重组酶葡萄糖6-磷酸脱氢酶（rG6PDH）的他克莫司发生竞争。游离的rG6PDH酶将抗体试剂中的氧化型烟酰胺嘌呤二核苷酸转化为还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸，所导致的动态吸光度的改变通过分光光度测量法进行测量。Konishi H,Drug Test Anal.2014,626Passey C.British Journal of Clinical Pharmacology,2011,7227 他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。因此，明确其药理作用和疗效、药物相互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用药总结28
