1、 药物在体内的分布药物在体内的分布 药物进入机体形成药物进入机体形成血药浓度血药浓度(单位体积血液的药物量单位体积血液的药物量)血药浓度需保持在一定范围内血药浓度需保持在一定范围内给药方案设计给药方案设计 药物在体内吸收、分布和排除过程药物在体内吸收、分布和排除过程 药物动力学药物动力学 建立建立房室模型房室模型药物动力学的基本步骤药物动力学的基本步骤何为房室系统？何为房室系统？在用微分方程研究实际问题时，人们常常采用一种在用微分方程研究实际问题时，人们常常采用一种叫叫“房室系统房室系统”的观点来考察问题。根据研究对象的特的观点来考察问题。根据研究对象的特征或研究的不同精度要求，我们把研究对象
2、看成一个整征或研究的不同精度要求，我们把研究对象看成一个整体（单房室系统）或将其剖分成若干个相互存在着某种体（单房室系统）或将其剖分成若干个相互存在着某种联系的部分（多房室系统）。联系的部分（多房室系统）。房室具有以下特征：它由考察对象均匀分布而成，房室具有以下特征：它由考察对象均匀分布而成，房室中考察对象的数量或浓度（密度）的变化率与外部房室中考察对象的数量或浓度（密度）的变化率与外部环境有关，这种关系被称为环境有关，这种关系被称为“交换交换”且交换满足着总量且交换满足着总量守衡。以下我们将用房室系统的方法来研究药物在体内守衡。以下我们将用房室系统的方法来研究药物在体内的分布。的分布。交换环
3、境内部单房室系统均匀分布房室房室机体的一部分，药物在一个房室内均匀分布机体的一部分，药物在一个房室内均匀分布(血药浓度为常数血药浓度为常数)，在房室间按一定规律转移，在房室间按一定规律转移 药物的分解与排泄（输出）速率通常被认为是与药物当前的药物的分解与排泄（输出）速率通常被认为是与药物当前的浓度成正比的，即：浓度成正比的，即：dxkxdt出药物分布的单房室模型药物分布的单房室模型 单房室模型是最简单的模型，它假设：体内药物在任一时刻单房室模型是最简单的模型，它假设：体内药物在任一时刻都是均匀分布的，设都是均匀分布的，设t时刻体内药物的总量为时刻体内药物的总量为x(t)；系统处于一种；系统处于
4、一种动态平衡中，即成立着关系式：动态平衡中，即成立着关系式：dxdxdxdtdtdt入出 药物的输入规律与给药的方式有关。药物的输入规律与给药的方式有关。下面，我们来研究一下在几种下面，我们来研究一下在几种常见的给药方式下体内药体的变化常见的给药方式下体内药体的变化规律。规律。机体环境药物总量()x tdxdt入dxdt出图3-8 假设药物均匀分布情况情况1 1 快速静脉注射快速静脉注射机体环境()x tdxdt出(0)xD只输出不输入房室其解为：其解为：()ktx tDe药物的浓度：药物的浓度：()ktDc teV 与放射性物质类似，医学上将血浆药物浓度衰减一半所需与放射性物质类似，医学上将
5、血浆药物浓度衰减一半所需的时间称为药物的血浆半衰期：的时间称为药物的血浆半衰期：12ln2tk负增长率的Malthus模型 在快速静脉注射时，总量为在快速静脉注射时，总量为D的药物在瞬间被注入体内。的药物在瞬间被注入体内。设机体的体积为设机体的体积为V，则我们可以近似地将系统看成初始总量为，则我们可以近似地将系统看成初始总量为D，浓度为，浓度为D/V，只输出不输入的房室，即系统可看成近似地，只输出不输入的房室，即系统可看成近似地满足微分方程：满足微分方程：0(0)dxkxdtxD情况情况2 2 恒速静脉点滴恒速静脉点滴 机体环境()x tdxdt出(0)0 x恒定速率输入房室0Kdtdx药物以
6、恒速点滴方式进入体内，即药物以恒速点滴方式进入体内，即:0dxKdt则体内药物总量满足：则体内药物总量满足：0dxkxKdt（x(0)=0）这是一个一阶常系数线性方程，其解为：这是一个一阶常系数线性方程，其解为：0()(1)ktKx tek0()(1)ktKC teVk或或易见易见：0lim()KC ttVk 称为稳态血药浓度 对于多次点滴，设点滴时间为对于多次点滴，设点滴时间为T1，两次点滴之间的间隔时，两次点滴之间的间隔时间设为间设为T2，则在第一次点滴结束时病人体内的药物浓度可由上则在第一次点滴结束时病人体内的药物浓度可由上式得出。其后式得出。其后T2时间内为情况时间内为情况1 1。故：
7、。故：0()(1)ktKC teVk0tT1 11()0()(1)kTk t TKC teeVkT1tT1+T2 类似可讨论以后各次点滴时类似可讨论以后各次点滴时的情况，区别只在初值上的的情况，区别只在初值上的不同。第二次点滴起，患者不同。第二次点滴起，患者 体内的初始药物浓度不为零。体内的初始药物浓度不为零。情况情况3 3 口服药或肌注口服药或肌注 y(t)x(t)K1yK1x环境机体外部药物 口服药或肌肉注射时，药物的吸收方式与点滴时不同，药口服药或肌肉注射时，药物的吸收方式与点滴时不同，药物虽然瞬间进入了体内，但它一般都集中与身体的某一部位，物虽然瞬间进入了体内，但它一般都集中与身体的某
8、一部位，靠其表面与肌体接触而逐步被吸收。设药物被吸收的速率与存靠其表面与肌体接触而逐步被吸收。设药物被吸收的速率与存量药物的数量成正比，记比例系数为量药物的数量成正比，记比例系数为K1，即若记，即若记t时刻残留药物时刻残留药物量为量为y(t)，则，则y满足：满足：1(0)dyk ydtyD D为口服或肌注药物总量 因而：因而：1()k ty tDe11(0)k tdxkxk DedtxD所以所以解得：解得：111()()k tktk Dx teekk111()()()k tktk DC teeV kk从而药物浓度从而药物浓度 图图3-93-9给出了上述三种情况下体内血药浓度的变化曲线。给出了上
9、述三种情况下体内血药浓度的变化曲线。容易看出，快速静脉注射能使血药浓度立即达到峰值，常用于容易看出，快速静脉注射能使血药浓度立即达到峰值，常用于急救等紧急情况；口服、肌注与点滴也有一定的差异，主要表急救等紧急情况；口服、肌注与点滴也有一定的差异，主要表现在血药浓度的峰值出现在不同的时刻，血药的有效浓度保持现在血药浓度的峰值出现在不同的时刻，血药的有效浓度保持时间也不尽相同。时间也不尽相同。图3-9 我们已求得三种常见给药方式下的血药浓度我们已求得三种常见给药方式下的血药浓度C C(t t)，当然也，当然也容易求得血药浓度的峰值及出现峰值的时间，因而，也不难根容易求得血药浓度的峰值及出现峰值的时
10、间，因而，也不难根据不同疾病的治疗要求找出最佳治疗方案。据不同疾病的治疗要求找出最佳治疗方案。上述研究是将机体看成一个均匀分布的同质单元，故上述研究是将机体看成一个均匀分布的同质单元，故被称单房室模型，但机体事实上并不是这样。药物进入血被称单房室模型，但机体事实上并不是这样。药物进入血液，通过血液循环药物被带到身体的各个部位，又通过交液，通过血液循环药物被带到身体的各个部位，又通过交换进入各个器官。因此，要建立更接近实际情况的数学模换进入各个器官。因此，要建立更接近实际情况的数学模型就必须正视机体部位之间的差异及相互之间的关联关系，型就必须正视机体部位之间的差异及相互之间的关联关系，这就需要多
11、房室系统模型。这就需要多房室系统模型。IIIk12k21两房室系统 图图3-103-10表示的是一种常见的两房室模型，表示的是一种常见的两房室模型，其间的其间的k k1212表示由室表示由室I I渗透到室渗透到室IIII的变化率前的变化率前的系数，而的系数，而k k2121则表示由室则表示由室IIII返回室返回室I I的变化的变化率前的系数，它们刻划了两室间的内在联系，率前的系数，它们刻划了两室间的内在联系，其值应当用实验测定，使之尽可能地接近实其值应当用实验测定，使之尽可能地接近实际情况。际情况。当差异较大的部分较多时，当差异较大的部分较多时，可以类似建立多房室系统，可以类似建立多房室系统，
12、即即N N房室系统，包括：中心房室系统，包括：中心室室(心、肺、肾等心、肺、肾等)和周边室和周边室(四肢、肌肉等四肢、肌肉等)油画真假辨别历史背景：二战后,荷兰保安机关开始搜捕纳粹分子的合作者,于1945年5月以通敌罪逮捕了一名三流画家H.A.Vanmeegren,此人曾将荷兰著名画家创作的一批名贵油画盗卖给德国.但此人被捕后称自己从未出卖过荷兰利益,所有油画均是自己伪造的.这件事在当时轰动了全世界,为了证明自己是一个高明的伪造者,他开始在牢房里作画.当画快要完成时,他又得悉通敌罪可能会改为伪造罪,为了逃避判决,他末将此画画完,并拒绝将画老化,以免留下罪证.为审理此案,法庭组织了一个由化学家、
13、物理学家、艺术史学家等参加的国际专门小组,采用了当时最先进的科学方法,如X-光线透视等对颜料成份进行分析,终于在几幅画中发现了现代物质,如现代颜料钴蓝的痕迹.这样伪造罪成立,Vanmeegren被判一年徒刑.1947年11月30日他在狱中因心脏病发作死去.但许多人还是不相信其余名画是伪造的,因为他在狱中作的画质量实在太差,所找理由都不能使怀疑者满意.直到1967年,卡内基梅隆大学的科学家们用微分方程模型解决了此问题。放射物质衰变原理：物质的放射性正比物质的放射性正比于现存物质的原子数于现存物质的原子数)(00)(tteNtN2lnln)(00NNttNdtdN 记N(t)为t时刻存在的原子数，
14、则dN/dt为单位时间内蜕变的原子数，因此有：半衰期T:给定数量的放射性原子蜕变一半所需的时间：衰变系数假设N(t0)N0，于是得初值问题：两边取对数后：放射性物质测定半衰期：年5568T年1600T亿年45T年22T碳碳-14 镭镭-226 铀铀-238 铅铅-210 00)(NtNNdtdN油画中的放射性物质油画中的放射性物质 白铅（铅的氧化物）是油画中的颜料之一，应用已有2000余年，白铅中含有少量的铅(Pb210)和更少量的镭(Ra226)。白铅是由铅金属产生的，而铅金属是经过熔炼从铅矿中提取来出的。当白铅从处于放射性平衡状态的矿中提取出来时，Pb210的绝大多数来源被切断，因而要迅速
15、蜕变，直到Pb210与少量的镭再度处于放射平衡，这时Pb210的蜕变正好等于镭蜕变所补足的为止。衰变史：油画小知识：所有油画都含少量放射性元素铅-210以及更少量的镭-226。铅矿石金属铅铅白铅-210半衰期：22年镭-226半衰期：1600年化炼铅-206衰变衰变鉴别油画的方法：要区别17世纪的油画和现代膺品，可根据下述简单事实：如果颜料的年头比起铅的半衰期22年长得多，那么颜料中铅-210的放射作用量就几乎接近于颜料中镭的放射作用量，即两者每分钟蜕变的原子数应非常接近;如果油画是现代作品(大约20年左右),那么铅-210的放射作用量就要比镭的放射作用量大得多。因此，一般只要测得每克铅白中铅
16、-210及镭的衰变率就能判定。假设假设 镭的半衰期为1600年，我们只对17 世纪的油画感兴趣，时经300多年，白铅中镭至少还有原量的90%以上，所以每克白铅中每分钟镭的衰变数可视为常数，用 表示。r模型建立：记y(t)为t时刻每克铅白所含铅-210的数量，y0为制造时刻t0每克铅白所含铅-210的数量，r为镭在每克铅白中镭-226在每分钟的蜕变量，是铅-210的衰变常数，则油画中铅-210含量应满足：解：因为镭-226衰变为铅-210求解求解)()()(0001tttteyerty)()()(1000tttteretyyrty),(,均可测出。是否现代膺品的判别 取t-t0=300年，可算出
17、铅白中铅-210的蜕变值y0，然后再与当时的矿物质比较,能分析发现原矿中含铀量是否合理。由于矿石中含铀量达2-3%已极罕见，而由铅-210单位时间蜕变的原子数来计算矿石中含铀量的方法也不难，只要铅白中铅-210每分钟蜕变超过3万个原子，就知矿石中含铀超过4%，就判定出必为膺品。测定结果与分析测定结果与分析画名画名铅铅210衰变原子数衰变原子数镭镭226衰变原子数衰变原子数Emmaus的信徒们8.50.82洗足12.60.26读乐谱的妇人10.30.3弹曼陀林的妇人8.20.17做花边的人1.51.4欢笑的女孩5.26.0若第一幅画是真品，3000tt)()()(1000tttteretyy)(
18、1300300erety222ln111502223002300lnee)(.1282058211150111500y每分钟每克个/98050每分钟每克个/30000铅210每分钟每克衰变不合理，为赝品赝品其它鉴定结果：油画名称铅-210蜕变原子数（y）镭226蜕变原于数（r）y0结果濯 足12.60.26157130膺品看乐谱的女人10.30.3127340膺品演奏曼陀琳的女人8.20.17102250膺品 花边织工1.51.41270真品笑 女5.26.0-10180真品取t-t0=300，铅-210的=ln2/22 后两幅画不可能是伪制品，因为铅-210和镭-226非常接近于放射性平衡，这种平衡在19世纪或20世纪油画的任何样品中都观察不到。
