1、痛风诊疗中的关键问题,刘湘源 北京大学第三医院,高尿酸血症和痛风的发生率升高,痛风发病率%,中国目前：高尿酸血症1.2亿,痛风1700万,高尿酸血症 发病率%,背景,各国痛风指南,背景,4,讨论涉及面,痛风患者的饮食及治疗管理 痛风诊断 痛风治疗,5,痛风诊疗中的关键问题,痛风诊断的金标准为关节液或沉积结节中找到尿酸盐结晶, 而典型的发作特征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。 痛风治疗前,需了解有无继发因素,并评估病情严重性: (1)血尿酸水平;(2)关节炎情况: 疼痛程度,关节受累数及是否反复发作及关节破坏;(3)有无可见痛风石;(4)肾脏是否受累;(5)
2、合并症 。 非药物治疗是痛风治疗的基础（运动、患者教育、低嘌呤饮食、戒烟酒、多饮水保持充足尿量等）。 痛风急性发作首选秋水仙碱或非甾体抗炎药,用药时机比种类更重要, 使用时间越早越好(发作24h内)，疗程7-14天。,6,痛风诊疗中的关键问题,NSAIDs和秋水仙碱不耐受或有禁忌症时,可选择口服、肌注、静脉或关节局部应用糖皮质激素,但每次使用时间不宜超过10天,不推荐长期使用。 对发作时疼痛严重者,可联合用药(包括秋水仙碱与激素或NSAIDs的联合),难治性患者可考虑白介素1受体拮抗剂等生物制剂。 秋水仙碱用于急性发作期治疗时,推荐采用小剂量疗法(开始负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0
3、.5mg,bid/tid)。 痛风发作 1次或有肾功能减退或已有痛风石形成时,应开始持续降尿酸药物治疗。,7,痛风诊疗中的关键问题,首次加用降尿酸药的时机宜在痛风发作平熄后2周,但一旦加上,痛风再次发作时,不再停用。 别嘌醇、非布司他和苯溴马隆均为常用降尿酸药,应根据患者肾功能、是否有痛风石及尿酸排泄情况而定,剂量均从小剂量逐步增加。 为防止严重超敏反应综合征发生,用别嘌醇前,最好检测HLA- B*5801基因。 单一用降尿酸药疗效不佳时,可换用或联用其他降尿酸药,促尿酸排泄药可与抑制尿酸合成药联用,也可与双重功能的药物 (如兼有降尿酸和降血脂作用)联合用。,8,痛风诊疗中的关键问题,降尿酸治
4、疗时应预防痛风的发作,从降尿酸开始,合用小剂量秋水仙碱（0.5mg,12/d）、非甾类抗炎药或糖皮质激素，持续至少1个月。 降尿酸持续达标（360umol/L）是痛风治疗的关键。 无症状高尿酸血症是否降尿酸治疗取决于血尿酸水平及是否合并心血管疾病或心血管危险因素。以下3种情况开始降尿酸治疗:(1)血尿酸已超过9mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素;(2)血尿酸79mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素，饮食控制6个月无效(3)血尿酸7mg/dl以上，有心血管疾病或心血管危险因素。,9,痛风诊疗中关键点的解释和说明,1. 痛风诊断的金标准为关节液或沉积结节中找到尿酸盐结晶, 而典型的发作特
5、征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。,痛风所有分类标准均把找到尿酸盐结晶作为金标准,1963年 罗马标准,1968年 纽约标准,1977年 ACR,2006年EULAR 诊断建议,1985年 Holmes标准,11,建议在非痛风发作期检测血尿酸,发作时,70%尿酸高,30%正常,正常的原因 应激反应使皮质激素分泌过多促进尿酸排泄 停用利尿药、戒啤酒等导致HUA因素,12,双能CT增高了诊断敏感性,双能CT(三维图像) 20例痛风,体检111处,而双能CT有440处 2005年FDA准入,非侵袭、高度敏感特异,Choi HK, Al-Arfaj AM, Eft
6、ekhari A, et al. Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,超声也能增高诊断敏感性,关节超声: 发现关节内或关节附近的痛风石 敏感性与MRI相似 花费小,14,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,2. 痛风治疗前,需了解有无继发因素,并评估病情严重性: (1)血尿酸水平;(2)关节炎情况: 疼痛程度,关节受累数及是否反复发作及关节破坏;(3)有无可见痛风石;(4)肾脏是否受累;(5)合并症 。,15,有无继发因素,长期服用药: 噻嗪类,阿司匹林,环胞素,他克莫司,吡嗪酰胺等 铅中毒 肾功能不全 血液系统疾病,有无痛风石？,浅表和深部及肾脏,肾脏有无损害
7、,肾功能,尿常规,肾超声,有无合并症,肥胖,高血压,心脑血管病,糖尿病,高血脂,脂肪肝？,19,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,3. 非药物治疗是痛风治疗的基础（运动、患者教育、低嘌呤饮食、戒烟酒、多饮水保持充足尿量等）。 虽然控制饮食只能降低1mg/dl的尿酸水平，但饮食控制仍非常重要,20,非药物治疗贯穿痛风治疗的始终,21,国内外研究已证实,肉类及海鲜使尿酸升高,植物蛋白对血尿酸无明显影响 啤酒和白酒使尿酸升高,适当红酒可轻微降尿酸 含糖饮料使血尿酸升高,无糖饮料不影响血尿酸 奶制品降尿酸(低脂奶和低脂酸奶可降低痛风发作风险) 适当进嘌呤含量高的蔬菜不增加痛风发作风险,碱化尿液有利于促进
8、尿酸排泄,剂量以尿PH为指导:最佳值6.2-6.8,23,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,4.痛风急性发作首选秋水仙碱或非甾体抗炎药,用药时机比种类更重要, 使用时间越早越好(发作24h内)，疗程7-14天。,急性发作选镇痛药,美国系统回顾30项RCT研究:NSAIDs、激素、秋水仙碱、ACTH和卡纳单抗治疗急性痛风均有效,25,痛风镇痛药的选择原则,强调:用药时机比种类更重要, 越早越好(发作24h内) 其他规律 非甾类抗炎药:足量（首日加倍） 秋水仙碱: 小剂量,26,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,5.NSAIDs和秋水仙碱不耐受或有禁忌症时,可选择口服、肌注、静脉或关节局部应用糖皮质激
9、素,但每次使用时间不宜超过10天,不推荐长期使用。,27,特殊情况下的急性发作应特殊对待,NSAIDs和秋水仙碱不耐受:糖皮质激素(0.5mg/kg.d): (1)足量510d停;(2)足量35d,逐步减,710d后停 不能进食及口服药者: 关节腔内注射激素（剂量依关节大小决定） 静点激素:甲强龙 0.5-2mg/kg.d,28,不建议长期用糖皮质激素镇痛,295例男痛风关节炎的多因素分析 强的松15mg/d超过3月:增加痛风石风险5倍(OR 4.81, P 0.001) 与高血压、血Cr增高、慢性肾病和血脂异常相关,29,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,6. 对发作时疼痛严重者,可联合用药(
10、包括秋水仙碱与激素或NSAIDs的联合),难治性患者可考虑白介素1受体拮抗剂等生物制剂。,30,关节炎疼痛程度评估,疼痛程度(VAS评分): 4(轻度)；5-6(中度)；7:重度 受累关节数: 1个或少数几个小关节; 12个大关节; 多关节( 3个大关节；或 4个关节且多于1个关节区） 关节区定义：前足区（跖趾关节、趾间关节）,中足区(跗骨关节），踝关节/后足关节，膝关节，髋关节，手指关节，腕关节，肘关节，肩关节,31,严重疼痛者应联合药物镇痛,VAS评分7分（尤其多关节受累）:推荐起始联合 方案:(1)秋水仙碱+NSAIDS;(2)口服糖皮质激素+秋水仙碱;(3)关节腔注射糖皮质激素+口服激
11、素或秋水仙碱或NSAIDs 剂量:两药均足量; 一种足量+一种预防量 不推荐: NSAIDs+激素,严重疼痛者应联合药物镇痛,白介素1受体拮抗剂,IL-1受体拮抗剂治疗急性痛风有效,阿那白滞素：10例常规治疗无效的急性痛风 100%有效（2007）,卡纳单抗：多中心、双盲、对照研究 (230例150mg，226例曲安奈得40mg) ：卡纳组：疼痛评分、复发情况均显著优于对照组。（2012）,卡纳单抗：多剂量对照研究 143例患10mg/25mg/50mg /90mg/150mg,57例曲安奈得40mg：150mg组可快速持久缓解，且复发率低。(2011),Arthritis Res Ther,
12、2011,13(2):R53 Ann Rheum Dis.2012 Nov;71(11):1839-48,35,抗TNF制剂疗效好,2004年Tausche等: Etanercept 成功治疗1例复发性严重痛风发作 2006年Christoph Fiehn等：用infliximab成功治疗1名反复发作性痛风 专家经验:关节局部或皮下注射,36,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,7. 秋水仙碱用于急性发作期治疗时,推荐采用小剂量疗法(开始负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0.5mg,bid/tid)。,37,秋水仙碱使用应按EULAR或ACR指南,摒弃：传统用药（首次剂量1mg,以后每1-2
13、小时给0.5mg,24小时总量不超过6mg） EULAR和ACR指南(小剂量) 负荷量1.2mg,1h后0.6mg,12h后予预防量0.6mg,Qd/bid 直到缓解 负荷量1mg,1h后0.5mg,12h后0.5mg tid,AGREE研究随机对照:双盲多中心研究,与大剂量相比,秋水仙碱小剂量的疗效相当,但副作用显著减少,高剂量组（n=52）,小剂量组（n=74）,安慰剂组 （n=59）,（1.2mg 后 0.6mg/h共4.8mg/6h）,(1.2mg,1h后0.6mg +安慰剂共1.8mg),有效,17例（32.7%）,28例（37.8%）,9（15.5%）,无效(24h内需补救),18
14、（34.6%）,23（31.1%）,29（50%）,腹泻发生率,76.9%,23%,13.6%,39,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,8.痛风发作 1次或有肾功能减退或已有痛风石形成时,应开始持续降尿酸药物治疗。,60%患者1年内复发,痛风降尿酸治疗的指征,发作数 痛风石 肾病,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,9.首次加用降尿酸药的时机宜在痛风发作平熄后2周,但一旦加上,痛风再次发作时,不再停用。,ACR指南与国内专家共识意见不同,ACR指南依据一项样本量小的研究,首个RCT研究,Am J Med,2012;125(11):1126-1134,26例：d1-10 别嘌醇+吲哚美辛,25例：d1
15、-10 安慰剂+吲哚美辛,d10-90：别嘌醇+秋水仙碱,两组间:d1-10每天疼痛VAS评分无显著差异;ESR和CRP无差异 复发:别嘌醇组2例;对照组3例 血尿酸下降更快: 别嘌醇组,别嘌醇急性期应用 不影响急性期缓解 不增加急性复发率,44,国内专家认为ACR建议有背景,痛风发作期就开始加降尿酸药的原因: 美国慢性痛风和痛风石性痛风的重症患者比例升高,难治性痛风明显增加 国内专家同意:对无发作间歇期的重症患者,应抗炎和降尿酸同时进行,45,痛风发作平熄后2周开始加降尿酸药根据,降尿酸是一个长期过程: 推后2周不影响长期疗效 大多数痛风发作与血尿酸水平变化速率（上升或下降）有关:血尿酸变化
16、速率快可使尿酸盐理化性状发生变化,在组织中松动而释放微小晶体或局部形成新鲜晶体,诱发急性炎症反应,46,专家的临床实践也很重要,临床实例不少见: 急性发作期用抗炎镇痛药同时开始加降尿酸药,使关节症状持续不愈或发生转移性痛风 血管中尿酸骤降,关节腔及其周围尿酸盐晶体溶解、局部尿酸浓度升高,反渗入血,使血尿酸再度升高,尿酸再次由血管反渗入关节腔,从而引发痛风二次发作),47,强调:降尿酸药一旦已加上,再次发作不停用,中国: 已服降尿酸药者发作时继续用药,以免血尿酸波动,延长发作时间或引起转移性发作 英国: 对于急性发作且已开始用降尿酸药者发作期不可停药 美国: 已开始用降尿酸药的痛风者,急性发作期
17、不必停药,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,10.别嘌醇、非布司他和苯溴马隆均为常用降尿酸药,应根据患者肾功能、是否有痛风石及尿酸排泄情况而定,剂量均从小剂量逐步增加。,49,首选哪种降尿酸药？,EULAR和ACR: 首选黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇或非布司他), 次选丙磺舒,可联用 中国和日本:抑制生成药及促尿酸排泄药均是一线药,应依据患者尿酸代谢情况来定 尿酸排泄不良型(肾功能好):促尿酸排泄为主 尿酸合成过多型:抑制尿酸合成为主,50,降尿酸药选择的倾向性,苯溴马龙 肾功正常或轻度异常 无肾结石 尿酸排泄不良型,别嘌醇和非布司他 肾功能正常或明显异常 有肾结石 尿酸排泄过多型,降尿酸药选择的
18、倾向性,非布司他是一线用药,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,11.为防止严重超敏反应综合征发生,用别嘌醇前,最好检测HLA- B*5801基因。,别嘌呤醇的不良反应,胃肠道、皮疹、肝损、骨髓抑制等 严重超敏反应综合征(stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等) 发生率5%,死亡率20%25% 危险因素: 噻嗪类利尿剂,肾功不全,HLA- B*5801(阳性率亚裔6-12%,白人仅2%) 2012年ACR建议：亚裔用别嘌呤醇前,应快速检测HLA- B*5801,阳性者禁用,有条件时用药前先检测基因 (2008年台湾已实施),痛风诊疗中的关键点的解释和说明,12.单一用降尿酸药
19、疗效不佳时,可换用或联用其他降尿酸药,促尿酸排泄药可与抑制尿酸合成药联用,也可与双重功能的药 (如兼有降尿酸和降血脂作用)联合用,降尿酸三大途径可用药物,抑制尿酸合成:别嘌醇, 非布索坦, 阿托伐他 汀,BCX4208,促进尿酸排泄,促进尿酸分解:尿酸氧化酶Pegloticase,碳酸氢钠,丙磺舒,苯溴马龙,非诺贝特,卤芬酯, Arholofenate,RDEA-594, RDEA684,VC,氯沙坦,替尼酸和茚基氧乙酸,降尿酸,难治性痛风可联合用药,促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药 别嘌醇(200600mg/d)+苯溴马隆(100 mg/d) / 丙磺舒(0.5g/d) /RDEA594(20
20、0600mg/d) 别嘌醇或丙磺舒 RDEA594(600mg/d)+非布索坦(4080mg/d) 非布索坦 两种抑制尿酸合成药间的联合 别嘌醇(100300mg/d) + 嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208(2080mg/d) 别嘌醇,J Rheumatol,2011,38(5):904-910,2011年美国指南:别嘌醇不与非布索坦联合,联合降尿酸的组合方案,促尿酸排泄药,抑制尿酸合成药,丙磺舒,别嘌醇(黄嘌呤氧化酶抑制剂),苯溴马隆,非布索坦(黄嘌呤氧化酶抑制剂),可联用的“一箭双雕”促尿酸排泄药,可联用的抑制尿酸合成和降血脂药,阿托伐他汀(atorvastatin) 以降胆固醇增高为
21、主 降尿酸6.4%8.2%,其他的他汀类似乎也有降尿酸作用,但无定论,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,降尿酸治疗时应预防痛风的发作,从降尿酸开始,合用小剂量秋水仙碱（0.5mg,12/d）、非甾类抗炎药或糖皮质激素，持续至少1个月,急性发作的预防治疗,2012年ACR预防痛风发作路线图,小剂量秋水仙碱0.5mg,12/d,秋水仙碱不耐受,小剂量NSAID或低剂量激素(10mg/d),降尿酸治疗,小剂量逐步增量,2周后,别嘌醇50100mg/d,逐步加量达标,非布索坦4080mg/d,Khanna D,et al. Arthritis Care Res,2012,64(10):1431-46,R
22、CT研究已证实小剂量秋水仙碱可预防服降尿酸药初期的慢性痛风急性发作,前瞻双盲随机安慰剂对照试验, 服别嘌醇初期的43例患者,秋水仙碱0.6mg, 2/d,安慰剂,总复发频率,0.52,2.91,0.008,P,0-3个月,0.57,1.91,0.022,3-6个月,0,1.05,0.033,发作严重性(VAS),3.64,5.08,0.018,多次复发,0.001,Borstad GC, et al. J Rheumatol,2004,31(12):2429-32.,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,14.降尿酸持续达标（360umol/L）是痛风治疗的关键,我国痛风达标现状低下及其原因,尿 酸
23、正 常和或疼痛不发作,担心长期用的副作用,长期用不能坚持,降尿酸中诱发急性发作,痛风治疗率虽然较高,但因不规范治疗,不能长期降尿酸,致达标率差,66,痛风治疗策略：持续达标,痛风急性发作和长期并发症与尿酸盐结晶密切相关 血尿酸长期控制6mg/dL下,不仅可溶解已有尿酸盐结晶,同时还可避免新结晶形成 “持续达标”是痛风防治关键,血尿酸控制5mg/dL,大大降低痛风复发,降尿酸时间越长,晶体数量越少,尿酸达标治疗获益,孙颖,姜林娣等,双能CT在痛风性关节炎诊疗中临床价值的再探索 第二届东方痛风论坛（2012.09） Michael S. Hershfield. Curr Opin Rheumato
24、l. 2009 March ; 21(2): 138142.,血尿酸越低,痛风复发率越低,血尿酸300mol/L患者痛风复发率不到10%,而血尿酸540mol/L的患者复发率80%,是300mol/L患者的8倍,血尿酸越低,痛风石溶解速度越快,血尿酸水平与痛风石溶解速率呈线性负相关,将SUA保持在240mol/L以下痛风石溶解速率最快,平均在20个月内患者痛风石可完全溶解,（mol/L),SUA浓度,痛风石溶解速度（mm/月）,Effect of Urate-Lowering Therapy on the Velocity of Size Reduction of Tophi in Chron
25、ic Gout Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356360 DOI 10.1002/art.10511,早期降尿酸达标预防肾病发生,降尿酸药3个月肌酐明显下降,此外,血压、肾小球滤过率及CRP也明显改善,肌酐（mg/dL),降尿酸持续达标延缓肾病发展,51例肾功不全的HUA者治疗1年：联合降尿酸组血肌酐增长率降低50%；降尿酸能缓解肾病发展进程,维持肾功稳定性,降尿酸持续达标改善肾功能,降尿酸能有效改善267例痛风者肌酐清除率和血清肌酐,改善肾功能,J
26、ournal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,降尿酸持续达标降低代谢综合征风险,果糖诱导代谢综合征动物实验: 降尿酸提高胰岛素敏感性,改善代谢综合征其他症状如高血压、高血脂、肥胖及高血糖等,Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625F631.,尿酸持续达标,提高生存率,坚持用药者：痛风复发率降低,存活率明显高于尿酸未达标者 中途停药者：复发频率升高,尿酸盐结晶增加,存活率随尿酸升高而降低,痛风患者存活函数分布,月,痛风诊疗中的关键点的解释和说明,15.无症状高尿酸血症是否降尿酸治疗取决于血尿酸水平及是否合并
27、心血管疾病或心血管危险因素。以下3种情况开始降尿酸治疗:(1)血尿酸已超过9mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素;(2)血尿酸79mg/dl,无心血管疾病或心血管危险因素，饮食控制6个月无效;(3)血尿酸7mg/dl以上,有心血管疾病或心血管危险因素,高尿酸血症降尿酸治疗指证,5,6,7,8,9(mg/dl),540umol/L,480umol/L,420umol/L,360umol/L,300umol/L,无痛风发作和心血管风险或合并症开始降尿酸,有心血管风险因素或合并症但无痛风发作开始降尿酸,男性和绝经后女性高尿酸血症诊断值,一般痛风治疗尿酸达标值,痛风石性痛风尿酸治疗达标值,女性高尿酸血症诊断值,！,有心血管风险或合并症但无痛风发作生活指导6个月仍高开始降尿酸,77,中国心血管病学会的共识,感谢各位专家的讨论,黄慈波 李长贵 伍沪生 郑毅 刘湘源,关注中国风湿病公众论坛,个人微信号:liuxiangyuan2014 手机号:13911806811,谢谢！,
