1、结缔组织病和弥漫性间质性肺病,北京协和医院风湿免疫科 赵岩 2012，上海,环境职业相关的ILD 无机粉尘(矽肺、石棉肺等) 有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎) 气体烟雾(二氧化硫等) 药物相关的ILD 抗生素及化学药物(呋喃妥因等) 非甾体类抗炎制剂 心血管药物(胺碘酮等) 抗肿瘤药物(博莱霉素等) 违禁药物(海格因等),感染相关的ILD 血型播散性肺结核 病毒性肺炎 肺孢子菌感染 慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流 ARDS恢复期 癌性淋巴管炎 慢性肾功能不全相关的ILD 移植物排宿主反应相关的ILD,弥漫性间质性肺病是一大类疾病，病因超过100余种,特发性间质性肺炎(IIP)
2、特发性肺间质纤维化(IPF)/ 寻常型间质性肺炎（UIP） 急性间质性肺炎（AIP） 脱屑型间质性肺炎（DIP） 呼吸性细支气管炎伴间质性肺病 （RBILD） 非特异性间质性肺炎(NSIP) 淋巴细胞性间质性肺炎(LIP) 隐原性机化性肺炎(COP) 结节病 淋巴管平滑肌瘤病(LAM) 结缔组织病相关的ILD 类风湿关节炎(RA) 系统性硬化症(PSS) 系统性红斑狼疮(SLE) 多肌炎和皮肌炎(PMDM) 干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD) 强直性脊柱炎(AS) 肺泡充填性疾病 Goodpasture综合征 弥漫性肺泡出血综合征 肺泡蛋白沉积症(PAP) 慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP),
3、肺血管炎相关的ILD Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎(MPA) 坏死性结节样肉芽肿病(NSG) 淋巴增殖性疾病肺受累 淋巴细胞性间质性肺炎 血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿) 遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病 肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎,原因不明, 临床症状 进行性呼吸困难 胸部影像学 双侧弥漫性间质性浸润 肺功能 限制性通气功能障碍和弥散功能下降 肺部病理生理改变类似 组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变,间质性肺疾病的共同特点,肺间质由位于肺泡之间
4、的组织所组成。这些组织结构包括：肺泡壁、网状和弹性纤维(结缔组织)、毛细血管网及淋巴管等。 肺实质主要是指肺泡上皮和肺泡腔。,肺间质和肺实质,结缔组织病相关间质性肺炎分类,基础病+呼吸科IIP的病理分类 便于指导治疗,结缔组织病相关的间质性肺炎,CTD常见和严重的的临床表现，可在CTD诊断前数年出现 每种CTD有相对“典型的”病理类型，但同一种CTD可以有多种病理类型共存 治疗依据原发病和IIP的病理类型，相对IIP疗效较好,Historical Classification of IPF,Adapted from Ryu JH, et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:
5、1085-1101. Adapted from ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:277-304.,1970s,2003,Idiopathic IPs Heterogeneous group that included a number of diseases,UIP/IPF,NSIP,DIP,RB- ILD,AIP,Cellular,Fibrotic,Interstitial Lung Diseases,Sarcoidosis Hypersensitivity Pneumonitis,Asbestosis LAM BML LG,COP,
6、LIP,特发性间质性肺炎（IIP）,特发性肺纤维化（IPF/UIP）,除 IPF 以外的特发性间质性肺炎,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）,隐原性机化性肺炎（COP）,脱屑型间质性肺炎（DIP）,急性间质性肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP）,淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,特发性间质性肺炎的分类（病理分类),结缔组织病和常见间质性肺炎,特发性间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎(UIP),双肺间质改变，下肺和肺野外带为主，心影和膈肌影模糊,系统性硬化症 类风湿关节炎 炎性肌病,炎性肌病：抗合成酶抗体综合症、轻肌病性皮肌炎。 临床症状 ：起病较急的PM和DM，发热，间质性肺
7、炎，关节炎，雷诺现象，技工手。,HRCT的特征,双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变(hallmark) 在肺外周部和下叶肺组织更显著 牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变 磨玻璃样变在糖皮质激素治疗下并不消失 无胸膜下蜂窝样变，很不利于UIP诊断,蜂窝样改变,气道扩张,间隔不规则持久性增宽,胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常,成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻肺组织大致正常（箭头）,Courtesy of Kevin O. Leslie, MD.,Images courtesy of Kevin O. Leslie, MD.,Cou
8、rtesy of Kevin O. Leslie, MD.,a. Peripheral accentuation of disease,b. Transition into uninvolved lung,c. Microscopic honeycombing,d. High power image of fibroblastic foci,Fibrosis,Fibroblast focus,Normal lung,Chronic inflammation,Mucus-filled cysts,Myofibroblasts,Minimal chronic inflammation,Pleura
9、,IPF/UIP 的治疗,不能自行缓解 皮质激素和免疫抑制剂疗效差 中小剂量强的松与免疫抑制剂合用，疗程一年左右 强的松: 0.5mg/kg，4周后渐减量 硫唑嘌呤：剂量为每天2 - 3mg/kg, 最大量150mg/天。 环磷酰胺: 剂量为每天2mg/kg, 最大量150mg/天。 2-3月宜对疗效进行评价，注意药物副作用,IPF(UIP)存活率,IPF/UIP 未来的治疗,Potential Therapeutic Targets,Noble PW, Homer RJ. Clin Chest Med. 2004;25:749-758, vii. Raghu G, Chang J. Clin
10、 Chest Med. 2004;25:621-636, v. Selman M, et al. Drugs. 2004; 64:405-430. Burdick MD, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:261-268.,Inflammation,Anti-oxidants,Cytokines,Host Defense,Interferon-gamma Prostaglandin-E2,非特异性间质性肺炎NSIP,结缔组织病中最常见的病理类型 主要见于系统性硬化症和炎性肌病,NSIP 在HRCT 的特征,双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片
11、状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影 可见不规则线状影及牵引性支气管扩张 蜂窝样变报道很不一致，发生率025.8%不等 即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小,非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主， 并细网格影，可有实变,NSIP: 病理,肺泡壁均匀增厚 由细胞侵润到完全纤维化,Cellular,Fibrotic,治疗的时机？,NSIP UIP,NSIP的治疗,预后好于UIP 治疗原则同UIP 治疗时机的把握？ 越早治疗越好，越早越应积极治疗,隐源性机化性肺炎COP,双侧斑片状实变影,以胸膜下或细支气管旁区分布 可见到磨玻璃样影、不规则线状影及小结节影，但没有蜂窝样改变 与NSIP相比，
12、COP以实变为主而NSIP以磨玻璃样变为主，而且COP很少导致肺结构畸形,COP病理：肺泡内有松弛的结缔组织，间质中有炎症反应,COP 的治疗,预后不一，部分可自然缓解 皮质激素疗效好（中大剂量） 可加用免疫抑制剂 部分抗风湿药可引起COP：金制剂、SASP、MTX（罕见）,脱屑性间质性肺炎DIP,以双侧磨玻璃样影为主要特征 病变在分布上与UIP相似，60%的病人以胸膜下分布为主 半数病人有不规则线状影 30%病人可见类似蜂窝样变的小囊状影分布于磨玻璃样变区内，占总体病变的10% 不引起支气管和肺血管纹理走行的改变,DIP,弥漫性肺泡受累，肺泡内被巨噬细胞和透明样物质填仓，间质少有炎症,正常或
13、UIP发展至DIP，主要见于SLE和炎性肌病,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病RB-ILD,小叶中心性结节，斑驳的磨玻璃影，中央与外周气道管壁增厚。 常见位于双肺上叶的小叶中心性肺气肿，但程度不重。 斑片状的低密度区是气体陷闭造成的。 某些患者经过戒烟和/或糖皮质激素治疗后，RB-ILD的CT表现可以恢复正常。,The anterior aspects of the lungs have dense ground glass attenuation and mild reticulations. Small pleural effusions are present.,The lungs are
14、diffusely emphysematous with reticulations and areas of ground glass attenuation in the lower lungs.,DIP,vs RB,弥漫性病变,局灶性病变，以气道为中心,DIP/RB-ILD的治疗,大剂量皮质激素疗效好 戒烟,淋巴细胞性间质性肺炎LIP,通常表现为磨玻璃影， 可见血管周围囊腔样改变或血管周围蜂窝影。 大约50%患者可见异常的网状影。 可见肺结节影和广泛的实变影。 肺大泡形成是其hallmarks,LIP,气道旁或内膜下淋巴滤泡形成， 干燥综合征常见，类风湿关节炎偶见,LIP 的治疗,中大剂
15、量皮质激素疗效好 硫唑嘌呤：剂量为每天2 - 3mg/kg, 最大量150mg/天 环磷酰胺: 剂量为每天2mg/kg, 最大量150mg/天 弥漫肺大泡时疗效差,急性间质性肺炎AIP,弥漫性分布的双侧气腔实变影，以中下肺为著 常伴双侧片状或弥漫的磨玻璃样影 由于突出的病程特点，AIP很容易与其他类型的IPF相区别，主要见于SLE,AIP,ARDS,AIP,弥漫性出血性肺泡炎,死亡率极高（98%） 胸闷、咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部啰音 血氧，Hgb和HCT不明原因的突然下降 胸片和HRCT 支气管肺泡灌洗占重要地位，多段肺泡灌洗液 呈血性或肺泡巨噬细胞含有含铁血黄素可确诊,CTD合并DAH胸部
16、X相,F58，MPA合并DAH,CTD合并DAH胸部CT,：弥漫性出血性肺泡炎,支气管镜下正常隆突,支气管镜下隆突出血,血性肺泡灌洗液 HE300,肺组织活检 HE150,A,B,C,D,AIP和弥漫性出血性肺泡炎的治疗,早期发现、及时诊断 加强支持：氧疗，必要时机械通气 积极控制感染 试用大剂量MP冲击治疗（1000mg/d)，IVIG，血浆置换,注意事项：,机会性感染 药物：MTX、SASP、NSAIDs、金制剂等,查CXR：双肺纹理重，以中下肺为著。 胸部CT：双肺弥漫程度不等的毛玻璃样改变，以胸膜下及双中下肺为著，纵隔淋巴结不大。,HRCT在诊断IIP中的作用,308 病人 诊断正确率
17、,PO.OOO1,P=0.07,Grenier et al, Radiology 1994,支气管肺泡灌洗的价值,支气管肺泡灌洗,对IPF没有确诊作用，但可以起参考作用 能排除其他一些疾病如感染、肺出血肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞性组织细胞增多症及一些职业性肺病 对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用,支气管肺泡灌洗的价值,BALF中淋巴细胞、嗜中性细胞及嗜酸细胞计数并不能反映疾病活动度 可以帮助估测治疗反应和预后 以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后相应较好 嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不如细胞毒性药物，这些病人预后较差,肺活检的意义,肺组织活检,经支气管肺活检（TBLB） 经皮肺穿刺 外科开胸肺活检（OLB） 经胸腔镜肺活检尤其电视引导下的胸腔镜肺活检（ VATS ）开展，使外科肺活检便于进行,开胸肺活检的诊断价值,诊断IPF的最可靠标准 可使9095%病例确诊 肺活检标本不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，故对活检部位也有要求 取2块肉眼观察正常的肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位 没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值,Thanks,
