1、2022-12-51n-内酰胺类抗生素（-lactams）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。n 此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述 2022-12-521、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素化学结构抗菌机制、耐药机制基本相同。一、一、-内酰胺类抗生素的概述内酰胺类抗生素的概述
2、 2022-12-53CHOCNHABCSNOCOOHCH3CH3CHCHCRamidasepenicillinaseNHR2CSNABOOR1COO-1、基本结构、基本结构-内酰胺环内酰胺环2022-12-54青霉素类 窄谱青霉素类：青霉素G和青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林 广谱青霉素类：阿莫西林 抗绿脓杆菌广谱青霉素类：羧苄西林 抗革兰氏阴性菌青霉素类：美西林2.分类分类 2022-12-55头孢菌素类 第一代头孢菌素类：头孢氨苄 第二代头孢菌素类：头孢克洛 第三代头孢菌素类：头孢克肟 第四代头孢菌素类：头孢匹罗2.分类分类 2022-12-56其他-内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头
3、孢烯类 单环-内酰胺类2.分类分类 2022-12-57抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌作用靶点：青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs：细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需。其中，最重要的一种是转肽酶。激活细菌自溶酶 细菌自溶 3.抗菌作用机制抗菌作用机制 2022-12-58细菌细胞壁位于细胞质膜之外，细菌细胞壁位于细胞质膜之外，为人体细胞所不具有。为人体细胞所不具有。细菌的细胞结构细菌的细胞结构2022-12-59粘肽交粘肽交叉联结叉联结 粘肽粘肽(二糖十肽二糖十肽)细胞壁细胞壁转肽酶转肽酶-内酰胺环内酰胺环+PBPS自溶酶活化自溶酶活化 抑抑 制制水分内
4、渗水分内渗菌体膨胀、变形菌体膨胀、变形缺损缺损细菌裂解、死亡细菌裂解、死亡2022-12-510给药前给药前给药后给药后PG对葡萄球菌的杀菌作用对葡萄球菌的杀菌作用2022-12-511抗菌特点：1.对 G作用强，对G作用弱2.对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱3.对人和哺乳动物细胞无影响人体细胞没有细胞壁，不受人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药内酰胺类抗菌药的影响，故对人体几无毒性的影响，故对人体几无毒性2022-12-512细菌对细菌对-内酰胺类抗生素的耐药性在临床内酰胺类抗生素的耐药性在临床上非常普遍：上非常普遍：1942年青霉素年青霉素G开始临床使用，开始临床使用，1947年
5、年就有耐药性的报道了；就有耐药性的报道了；目前报道目前报道100%以上的致病性大肠杆菌对以上的致病性大肠杆菌对氨苄青霉素耐药。氨苄青霉素耐药。2022-12-513产生水解酶-内酰胺酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 细菌耐药机制2022-12-514 牵制机制牵制机制 大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用 当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是
6、敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制”2022-12-515PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力内酰胺类亲和力耐药菌株增加耐药菌株增加PBPs合成合成 耐药菌株产生新的耐药菌株产生新的PBPs2022-12-516胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药内酰胺类天然耐药2022-12-517细细胞胞壁壁外膜外膜糖糖 肽肽细胞膜细胞膜膜间隙膜间隙2022-12-518自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌
7、缺少自溶酶2022-12-519二、天然青霉素（PG）青霉素青霉素G G（penicillin G），是），是5 5种青霉素（种青霉素（X X，F F，G G，K K，双，双H H）之一）之一 为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末为一有机酸，常用其钠盐或钾盐。干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，溶于水后极不稳定，易降解失效，故应临用故应临用现配。现配。本药剂量用国际单位本药剂量用国际单位U U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mgmg为剂量单位。为剂量单位。2022-12-520青霉素发现者、英国青霉素发现者、英国科学家科学家弗莱明弗莱明霍华德霍华德弗罗里与弗莱明、钱恩弗罗里与弗莱明
8、、钱恩同获同获19451945年诺贝尔生理学和医学年诺贝尔生理学和医学奖奖 2022-12-521（一）青霉素 G（Penicillin G）第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱2022-12-522【药动学】1.囗服无效囗服无效(为什么？为什么？)2.肌注吸收迅速肌注吸收迅速 3.分布广，不易透过血脑屏障分布广，不易透过血脑屏障(脑组织发炎脑组织发炎时可以透过吗？时可以透过吗？)4.经肾小管排泌经肾小管排泌 5.延长青霉素作用时间有哪些方
9、法？延长青霉素作用时间有哪些方法？2022-12-523 【抗菌作用】重点重点2022-12-524【临床应用】敏感菌感染的首选药，敏感菌感染的首选药，但须病人对青霉素不过敏。1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸；脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋球菌引起的淋病；2.白喉、破伤风，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；3.钩端螺旋体病、梅毒、回归热；4.放线菌病5.预防感染性心内膜炎2022-12-525【不良反应】重点重点1.局部反应高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）局部肌肉疼痛，局部周围神经炎青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起
10、腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍2022-12-5262.赫氏反应 用PG治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素 预防：初次小剂量给药 2022-12-5273.过敏反应 主要不良反应 注射后1-2周内出现的症状：皮肤过敏反应：药疹、粘膜水肿血清病样反应：关节肿痛、血管神经性水肿等 注射后立即出现的症状：（5-20min内倒地不起）重点重点过敏性休克过敏性休克2022-12-528
11、表现喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症血管扩张导致循环衰竭，出现血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症血压下降、脉搏细弱、心律失常等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症2022-12-529 过敏反应预防原则 一问 二试 三观察 四治疗过敏性休克抢救原则过敏性休克抢救原则 争分夺秒争分夺秒2022-12-530 防治：重在预防v 详细询问病史详细询问病史，对青霉素过敏者禁用，对青霉素过敏者禁用；避免滥用和局部用药避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射青霉素避免在饥饿时注射青霉素；不在没有抢救药物和抢救设备的条件下使用；
12、不在没有抢救药物和抢救设备的条件下使用；初次使用、用药间隔初次使用、用药间隔3 3天以上或更换批号者必须做皮肤敏感试验；天以上或更换批号者必须做皮肤敏感试验；注射液需现用现配注射液需现用现配 注射青霉素后必须至少观察注射青霉素后必须至少观察3030分钟分钟，无反应者方可离开，无反应者方可离开；一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌肉注射肾上腺素一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌肉注射肾上腺素0.5-0.5-1.0mg1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入，严重者应稀释后缓慢静注或滴注，必要时加入GCGC或抗组胺药或抗组胺药。2022-12-531 第一次用药需作皮试；更换批号
13、需重作皮试；停药3 3天以上重作皮试；阳性：局部红肿、肿块1cm，痒、全身反应注意事项：皮试阳性者禁用青霉素2022-12-532青霉素皮试剂我国从我国从19501950年开始要求在注射青霉素前做皮试，所用试剂是苄青年开始要求在注射青霉素前做皮试，所用试剂是苄青霉素（霉素（PGPG），但是因注射青霉素产生严重过敏反应的病例还时有），但是因注射青霉素产生严重过敏反应的病例还时有发生，有些病人皮试结果阴性，但在用药过程中发生严重过敏反发生，有些病人皮试结果阴性，但在用药过程中发生严重过敏反应，甚至失去生命。由于应用应，甚至失去生命。由于应用PGPG做皮试不能检测全部的致敏物，做皮试不能检测全部的致
14、敏物，也就不一定能正确地反映病人的潜在致敏状态，这可能是导致青也就不一定能正确地反映病人的潜在致敏状态，这可能是导致青霉素皮试结果不准确的原因之一。霉素皮试结果不准确的原因之一。目前欧洲应用的皮试盒称为目前欧洲应用的皮试盒称为PENKITPENKIT，美国应用的为，美国应用的为Pre-penPre-pen皮试皮试盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素G G和青霉素和青霉素V V变态反应的安全和迅速的方法。变态反应的安全和迅速的方法。2022-12-533 抢救停药；停药；皮下或肌内注射0.1%0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分
15、钟重复注射一次；建立静脉通道，给予建立静脉通道，给予糖皮质激素、糖皮质激素、HH1 1-受体阻断剂受体阻断剂等，等，以增强疗效，防止复发；以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。2022-12-534【药物相互作用】与丙磺舒合用效能 与氨基苷类合用协同，但不能混合静注 与抑菌药合用效能 不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用2022-12-535耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶可口服抗菌谱与青霉素同用于轻症感染耐酸青霉素（苯氧青
16、霉素）2022-12-536耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 特点：耐酸耐酶 可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障 主要用于耐PG的金葡菌感染 双氯西林作用最强（二）耐酸青霉素（苯氧青霉素）2022-12-537氨基青霉素类（广谱青霉素类）氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等特点：耐酸可口服，不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对G-杆菌有效可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。（三）广谱青霉素类2022-12-538抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林、替卡西林、磺苄西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲类青霉素。特点：不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效；对铜绿假单胞菌作用强。（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素2022-12-539主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等特点：对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，对G+菌作用弱。窄谱，主要用于G-杆菌所致的尿路感染，对铜绿假单胞菌无效。（五）抗革兰氏阴性菌青霉素类2022-12-540
