1、糖尿病药物治疗概述糖尿病药物治疗概述南京市第一医院药学部南京市第一医院药学部糖尿病依然是社会巨大负担目目前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌前糖尿病及其并发症所致残、致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第症而居第3 3位位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约心血管疾病是糖尿病的主要致死原因，占大约50%50%3.71亿亿：2019年全世界糖尿病患年全世界糖尿病患病人数：病人数：3.71亿亿7秒：平均每秒：平均每7 7秒钟就有一个人因秒钟就有一个人因糖尿病失去生命糖尿病失去生命460万：每年约有万：每年约有460万人死于万人死于糖尿病糖尿病4650亿亿$：每年用于糖尿病的医疗
2、每年用于糖尿病的医疗花费已经高达花费已经高达4650亿美元亿美元糖尿病的认识不断加深从“消渴症”到“八重奏”黄帝内经（公元前500年公元前400年）最早记载，汉代金匮要略（公元前206年公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一日饮水一斗，小便一斗。”公元前400年，古印度医学文件记载“蜜糖味的尿”罗马时代（公元130201）的医学书籍中第一次使用“糖尿病”这个词Mellitus Diabetes 高血糖肠促进胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加糖尿病的认识不断加深从“消渴症”到“八重奏”Ralph DeFronzo,2019 ADA
3、 Banting Lecture胰高糖素生成增加糖尿病分型与临床治疗1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病其他 人之初性本“饿”自然规律 治疗手段-药物Buse J.EASD OP,The ADA/EASD“Consensus”Algorithm 2009,10,01.种类常用药物双胍类二甲双胍-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，米格列醇噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮，吡格列酮GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂利拉鲁肽，艾塞那肽西格列汀，沙格列汀磺脲类格列本脲，格列美脲，格列齐特格列奈类胰岛素瑞格列奈，那格列奈人胰岛素，胰岛素类似物6常用的降糖药常用的降糖药 DPP：二肽基肽酶二肽基肽酶 TZDs：噻唑烷
4、二酮类噻唑烷二酮类 6糖尿病治疗药物及其作用部位2 肝糖输出肝糖输出7 糖重吸收糖重吸收8神经传递功能紊乱神经传递功能紊乱5 肠促胰素功能肠促胰素功能4 脂肪分解脂肪分解1 糖摄取糖摄取 胰岛素分泌胰岛素分泌 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌36 Source:DeFronzo RA.Banting Medal for Scientific Achievement Lecture.ADA 2019;San Francisco,CA.Diabetes.2009;58(4):773-95 二甲双胍二甲双胍胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂(SU/非非SU)SGTL2DPP-4IGLP-1RATZDDPP-4IG
5、LP-1RA目前常用的降糖药物针对胰岛素分泌不足：胰岛素及促胰岛素分泌剂胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 短效/速效胰岛素 中长效胰岛素磺脲类/非磺脲类针对胰岛素抵抗：胰岛素增敏剂及双胍TZDMet针对肠促胰素缺陷：肠促胰素类药物DPP-4IGLP-1RALepore M et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.时间（小时）时间（小时）相对胰岛素作用相对胰岛素作用短效胰岛素，短效胰岛素，6-10 hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20 h 门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效），4-6 h24681012141
6、6182022240长效胰岛素，长效胰岛素，16-20 h各种胰岛素及其作用时间各种胰岛素及其作用时间胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类药用药用胰岛素种类胰岛素种类细胞生成胰岛素细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中并储存在分泌小体中丙酮酸丙酮酸电压门控钙通道电压门控钙通道GGGGGG葡萄糖转运子葡萄糖转运子(Glut 2)GGGGGGGGGGGK+通道通道K+K+通道阻断通道阻断细胞膜建立极性细胞膜建立极性SRK+胰岛素促泌剂降糖机制：降糖机制：胰岛素敏感性增加；胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低肝糖输出降低副作用：副作用：乳酸酸中毒；乳酸酸中毒；消化道副反应消化道副反应双胍类双胍类寡糖寡糖拜唐
7、苹拜唐苹小肠细胞小肠细胞降糖机制：降糖机制：竞争性抑制竞争性抑制-糖苷酶糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低使餐后血糖峰值降低副作用：副作用：主要为胃肠道作用主要为胃肠道作用 排气排气-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-细胞细胞胰岛素分泌？胰岛素分泌？脂肪细胞脂肪细胞噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类肝脏肝脏肝糖产生肝糖产生葡萄糖摄葡萄糖摄取取肌肉肌肉血浆血浆FFAFFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化、葡萄糖转化、脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目脂连素和脂连素和TNF-分泌分泌(?)?降糖机制：降糖机制：激活激活PPAR-减轻外周组织对胰岛
8、素的抵减轻外周组织对胰岛素的抵抗抗减少肝内糖原异生减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：副作用：头痛、乏力、腹泻头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水部分患者体重增加，加重水肿肿可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类GLP-1 相关药物的两种治疗机制Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2019;12:87100;Ahrn.Curr Diab Rep 2019;3:36572GLP-1释放释放 食物摄入食物摄入活性的活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂受体激
9、动剂无活性的无活性的GLP-1(9-36)GLP-1受体激动剂受体激动剂DPP-4抑制剂抑制剂艾塞那肽艾塞那肽 BID利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽 OWLixisenatideAlbiglutide西格列汀西格列汀沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀目前基于肠促胰素治疗的药物分类目前基于肠促胰素治疗的药物分类Lixisenatide,Albiglutide:未上市产品未上市产品中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症利拉鲁肽利拉鲁肽(诺和力诺和力)艾塞那肽艾塞那肽(百泌达百泌达)西格列汀西格列汀(捷诺维捷诺维)沙格列汀沙格列汀(安
10、立泽安立泽)维格列汀维格列汀(佳维乐佳维乐)上市时间上市时间20192009201920192019SFDA批准适应症批准适应症单药治疗单药治疗 联合二甲双胍联合二甲双胍联合磺脲类联合磺脲类联合噻唑烷二酮类联合噻唑烷二酮类联合联合二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类利拉鲁肽，艾塞那肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀说明书。利拉鲁肽，艾塞那肽、西格列汀、维格列汀、沙格列汀说明书。主要内容主要内容GLP-1受体激动剂有差异吗？受体激动剂有差异吗？1DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？2GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？3利拉鲁肽利拉鲁肽Albiglutide
11、GLP-1受体激动剂的分子结构不同受体激动剂的分子结构不同天然人天然人GLP-1Lixisenatide艾塞那肽艾塞那肽BID&OW97%的氨基酸序的氨基酸序列与人列与人GLP-1同源同源 53%的氨基酸序的氨基酸序列与人列与人GLP-1同源同源 分子结构的不同导致免疫原性的差异分子结构的不同导致免疫原性的差异 Liraglutide SPC;Exenatide SPC;DeFronzo et al.Diabetes Care 2019;28:1092100抗体增加的患者抗体增加的患者(%)利拉鲁肽利拉鲁肽 艾塞那肽艾塞那肽BID艾塞那肽艾塞那肽OW44%57%9%6%患者产生高滴度抗体患者产
12、生高滴度抗体12%患者产生高滴度抗体患者产生高滴度抗体利拉鲁肽：抗体不影响其疗效利拉鲁肽：抗体不影响其疗效 艾塞那肽艾塞那肽 BID&OW：产生抗体的患者倾向于发生更多注射部位反应产生抗体的患者倾向于发生更多注射部位反应 未产生未产生GLP-1或胰高糖素交叉反应或胰高糖素交叉反应GLP-1受体激动剂的药效学和药代动力学特征受体激动剂的药效学和药代动力学特征利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽 OW人体治疗剂量人体治疗剂量1.2/1.8 mg Qd10 ug Bid 餐前餐前2 mg OW活性活性GLP-1水水平提升能力平提升能力(给予治疗剂量给予治疗剂量)5倍倍5倍倍5倍倍半衰期半
13、衰期13 h2.4 h*2 w达峰时间达峰时间812 h2.1 h2.15.1 h排泄途径排泄途径与大分子蛋白类似的方式与大分子蛋白类似的方式代谢，在体内完全降解代谢，在体内完全降解主要通过肾小球滤过及随主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除后的蛋白水解而消除肾小球滤过和肾小管重肾小球滤过和肾小管重吸收及蛋白水解而消除吸收及蛋白水解而消除肾脏排泄肾脏排泄无无有有有有利拉鲁肽，艾塞那肽产品说明书利拉鲁肽，艾塞那肽产品说明书;Kim D,et al.Diabetes Care 2019,30:1487;Drucker et al.The Lancet 2019,Fineman Clin Phar
14、macokinet 2019Qd,一天一次一天一次;Bid,一天两次一天两次;OW,一周一次一周一次 *给药后约给药后约10h艾塞那肽浓度仍可艾塞那肽浓度仍可测测 主要内容主要内容GLP-1受体激动剂有差异吗？受体激动剂有差异吗？1DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？2GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？3NONHNOHOHNONH2N沙格列汀沙格列汀类似底物类似底物共价作用共价作用维格列汀维格列汀类似底物类似底物共价作用共价作用FFFNH2ONNNNFFF西格列汀西格列汀类似底物类似底物非共价作用非共价作用利格列汀利格列汀非类似底物非类似底物非共
15、价作用非共价作用NNNNONO阿格列汀阿格列汀非类似底物非类似底物非共价作用非共价作用NNNNOONNH2NNRoberta Baetta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2019,71(11):1441-1467DPP-4抑制剂的化学结构不同抑制剂的化学结构不同西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀利格列汀利格列汀阿阿格列汀格列汀人体治疗剂量人体治疗剂量100 mg Qd50 mg Bid5 mg Qd5 mg Q
16、d25 mg Qd体外抑制活性体外抑制活性:IC50 nM*196250124体外选择性体外选择性(与其它的与其它的DPP-4家族成员家族成员a比较比较)高高中中中中中中高高对血浆对血浆DPP-4活性活性的影响的影响(多次口服给药多次口服给药)治疗剂量下治疗剂量下80%抑制作用抑制作用超过超过24h治疗剂量下治疗剂量下80%抑制作用抑制作用超过超过24h治疗剂量下治疗剂量下70%抑制作用抑制作用超过超过24h治疗剂量下治疗剂量下80%抑制作用抑制作用超过超过24h治疗剂量下治疗剂量下80%抑制作用抑制作用超过超过24h活性活性GLP-1水平提升水平提升能力能力(给予治疗剂量给予治疗剂量)2倍倍
17、3倍倍1.53倍倍4倍倍23倍倍*Enzyme activity measured in Caco-2 cell extracts in one study in which the inhibitors were directly compared under identical experimental conditionsa 其它其它DPP-4家族成员包括家族成员包括DPP-8,DPP-9,DPP-2,FAP IC50=concentration at which there is 50%inhibition of measured activity in vitroRoberta Ba
18、etta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2019,71(11):1441-1467不同不同DPP-4抑制剂的药效学特征抑制剂的药效学特征西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀利格列汀利格列汀阿阿格列汀格列汀半衰期半衰期(h)814(平均平均:12.4)232.512021.4达峰时间达峰时间(h)141.72.521312排泄途径排泄途径尿液尿液:87%粪便粪便:13%尿液尿液:85%粪便粪便:15%尿液尿液:75
19、%粪便粪便:22%尿液尿液:5%粪便粪便:85%尿液尿液:76%粪便粪便:13%肾脏排泄肾脏排泄主要主要中度中度主要主要极少极少主要主要西格列汀、维格列汀、沙格列汀，利格列汀说明书西格列汀、维格列汀、沙格列汀，利格列汀说明书Roberta Baetta,Alberto Corsini.Pharmacology of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors:Similarities and Differences.Drugs,2019,71(11):1441-1467不同不同DPP-4抑制剂的药代动力学特征抑制剂的药代动力学特征GLP-1受体激动剂有差异吗？受体激动剂
20、有差异吗？1DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？2GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？3主要内容主要内容GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究抑制剂头对头研究 1860 DURATION-2 GLP-1受体激动剂之间头对头研究受体激动剂之间头对头研究 LEAD-6 DURATION-6利拉鲁肽与西格列汀利拉鲁肽与西格列汀1860及延长期研究设计及延长期研究设计利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=221)西格列汀西格列汀 100 mg(n=219)主要研
21、究主要研究:26周周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg(n=225)二甲双胍二甲双胍 1500 mg/天天西格列汀西格列汀 100 mg(n=166)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=176)延长期研究延长期研究1:26周周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg(n=155)BMI,体重指数体重指数;HbA1c,糖化血红蛋白糖化血红蛋白;OD,每日一次每日一次;T2D,2型糖尿病型糖尿病利拉鲁肽利拉鲁肽 0.6 mg OD 1周周利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg OD 1周周延长期研究延长期研究2:26周周1.8 mg OD利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=218)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg(n=2
22、01)Pratley et al.Lancet 2019;375:144756;Pratley et al.Int J Clin Pract 2019;65:397407成人成人 1880岁伴有岁伴有T2DHbA1c:7.510.0%BMI:45 kg/m2二甲双胍用药二甲双胍用药1500mg 3个月以上个月以上在欧洲在欧洲11个国家以及加个国家以及加拿大和美国进行的随机、拿大和美国进行的随机、开放开放标签、活性对照研究标签、活性对照研究总人数总人数=665治疗治疗52周后，患者周后，患者HbA1c降幅降幅HbA1c(%)0.01.511.290.88两者均两者均p0.00010利拉鲁肽利拉鲁
23、肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg时间时间(周周)均值均值(1.96 SE);数据来自完全分析集数据来自完全分析集(FAS);末次观察推进法末次观察推进法(LOCF)Pratley et al.Lancet 2019;375:144756;Pratley et al.Diabetes 2019;59(Suppl.1):LB-16;Pratley et al.IJCP 2019;65:397-407患者在患者在52周转换为利拉鲁肽周转换为利拉鲁肽西格列汀西格列汀西格列汀西格列汀利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 m利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg04812 16 2
24、0 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 800.09.08.07.57.06.56.0HbA1c(%)8.5时间时间(周周)西格列汀转为利拉鲁肽后，患者西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c的变化的变化均值均值(1.96 SE);采用配对采用配对t检验评价延长期研究检验评价延长期研究2治疗治疗52周至周至78周的周的HbA1c变化完全分析集变化完全分析集,末次观察转结法末次观察转结法(LOCF)Pratley et al.Diabetes Care 2019;DOI:10.2337/dc11-2113HbA1c达到达到ADA和和AACE控制目标的
25、患者比例控制目标的患者比例Pratley et al.Int J Clin Pract 2019;65:397407AACE:HbA1c 6.5%Patients reaching target(%)010203040506070NSp=0.0012p0.000124.340.416.8ADA:HbA1c 7.0%Patients reaching target(%)50.3p0.0001p=0.0119p0.000163.327.1010203040506070利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者达标比例患者达标比例(%)患者达标比例
26、患者达标比例(%)西格列汀转为利拉鲁肽后，患者西格列汀转为利拉鲁肽后，患者HbA1c达标率达标率Estimates are from a logistic regression model with treatment as fixed effect and baseline HbA1c as covariate.Comparisons between Weeks 52 and 78 were performed using McNemars test for matched pairs.FAS,LOCF.*p=0.01,*p0.005,*p=0.0005Pratley et al.Diabe
27、tes Care 2019;DOI:10.2337/dc11-2113HbA1c 7.0%HbA1c 6.5%52周周29.552周周29.552周周21.852周周12.778周周49.278周周50.078周周28.778周周24.5西格列汀转换为西格列汀转换为利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg*治疗转换组患者达标率治疗转换组患者达标率(%)西格列汀转换为西格列汀转换为利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀转换为西格列汀转换为利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg西格列汀转换为西格列汀转换为利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg治疗治疗52周后，患者体重自基线水平的变化周后，患者体重自基线水平的变化3.682.781.16两
28、者均两者均 p0.00010Pratley et al.Lancet 2019;375:144756;Pratley et al.Int J Clin Pract 2019;65:397407均值均值(1.96 SE);数据来自数据来自FAS LOCF.体重的变化（体重的变化（kg）利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg时间时间(周周)3.682.781.16Both p0.00010Pratley et al.Lancet 2019;375:144756;Pratley et al.Diabetes 2019;59(Suppl.1):LB-16;Pra
29、tley et al.IJCP 2019;65:397-407;Pratley et al.ADA 2019(poster 1119)利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg西格列汀西格列汀100mg体重的变化（体重的变化（kg）estimates are from a paired t-test of change in body weight from weeks 52 to 78 from the ext.2 FAS,LOCF 西格列汀转为利拉鲁肽后，体重的变化西格列汀转为利拉鲁肽后，体重的变化时间时间(周周)患者轻度低血糖发生率低患者轻度低血糖发生率低n,患者数量患者数量;
30、%,患者比例患者比例.数据来自数据来自0-52周安全分析集周安全分析集Pratley et al.Int J Clin Pract 2019;65:397407n=18(8.1%)n=18(8.3%)n=14(6.4%)轻度低血糖轻度低血糖事件事件/患者患者-年年利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽西格列汀西格列汀胃肠道不良反应胃肠道不良反应恶心事件发生率恶心事件发生率利拉鲁肽的恶心发生率起始时较高，但为一过性 在2752周用药期间，恶心发生率相似利拉鲁肽1.2mg、1.8mg和西格列汀100mg的恶心发生率分别为1.9、1.1和1.8%Pratley et al.Lancet 2019;375:
31、144756;Pratley et al.Diabetes 2019;59(Suppl.1):LB-16;Pratley et al.IJCP 2019;65:397-407数据来自安全分析集数据来自安全分析集利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg西格列汀西格列汀 100 mg患者恶心发生率患者恶心发生率(%)时间时间(周）周）02468101214160481216202428323640444825061014182230343842462652艾塞那肽艾塞那肽OW与西格列汀与西格列汀DURATION-2研究设计研究设计T2D患者，二甲双胍使用稳定患者，二甲双胍使用稳
32、定随机、双盲、双模拟研究随机、双盲、双模拟研究基线均值：基线均值：HbA1c 8.51.1%FPG 9.12.6 mmol/L体重体重 88.020.1 kg艾塞那肽艾塞那肽 OW 2 mg(n=160)Bergenstal et al.Lancet 2019;376:4319吡格列酮吡格列酮 45 mg(n=165)西格列汀西格列汀 100 mg(n=166)周周:026OW,一周一次一周一次*p0.05 艾塞那肽艾塞那肽 vs.吡格列酮吡格列酮;p0.0001 艾塞那肽艾塞那肽 vs.吡格列酮吡格列酮;p0.05 艾塞那肽艾塞那肽 vs.西格列汀西格列汀;p0.0001 艾塞那肽艾塞那肽
33、vs.西格列汀西格列汀;p0.001 艾塞那肽艾塞那肽 vs.吡格列酮吡格列酮Bergenstal et al.Lancet 2019;376:43192.0艾塞那肽艾塞那肽OW(n=160)西格列汀西格列汀(n=166)吡格列酮吡格列酮(n=165)HbA1c变化变化时间时间(周周)02468101214161820222426*00.511.5患者患者HbA1c降幅降幅1.Nathan et al.Diabetes Care 2009;32:193203;2.Rodbard et al.Endocr Pract 2009;15:54059 Bergenstal et al.Lancet 2
34、019;376:4319 AACE,美国临床内分泌医师协会美国临床内分泌医师协会;ACE,美国内分泌学学会美国内分泌学学会;ADA,美国糖尿病协会美国糖尿病协会;EASD,欧洲糖尿病研究协会欧洲糖尿病研究协会 AACE/ACE2ADA/EASD1706050403020100Proportion of patients(%)p0.0001p=0.0015p=0.0120p0.00017.0%6.5%HbA1c艾塞那肽艾塞那肽OW西格列汀西格列汀吡格列酮吡格列酮患者达标率患者达标率(%)HbA1c达到达到ADA和和AACE控制目标的患者比例控制目标的患者比例*p0.05 艾塞那肽艾塞那肽 vs.
35、吡格列酮吡格列酮;p0.0001 艾塞那肽艾塞那肽 vs.吡格列酮吡格列酮;p0.05 艾塞那肽艾塞那肽 vs.西格列汀西格列汀;p0.0001 艾塞那肽艾塞那肽 vs.西格列汀西格列汀;p0.001 艾塞那肽艾塞那肽 vs.吡格列酮吡格列酮Bergenstal et al.Lancet 2019;376:4319患者体重自基线水平的变化患者体重自基线水平的变化时间时间(周周)4321Change in body weight(kg)4103202468101214161820222426*艾塞那肽艾塞那肽OW(n=160)吡格列酮吡格列酮(n=165)西格列汀西格列汀(n=166)体重的变化
36、体重的变化1.Bergenstal et al.Lancet 2019;376;4319;2.Bydureon.EMA:Summary of Product Characteristics.2019;Available from:medicines.org.uk/emc/medicine/24665/SPC/(accessed 2 November 2019)安全性和耐受性良好安全性和耐受性良好艾塞那肽艾塞那肽OW轻度低血糖发生率低，与西格列汀相当轻度低血糖发生率低，与西格列汀相当(13%)恶心主要为轻微症状恶心主要为轻微症状1,2不良事件发生率不良事件发生率(%)艾塞那肽艾塞那肽西格列汀西格
37、列汀吡格列酮吡格列酮恶心恶心腹泻腹泻呕吐呕吐头痛头痛乏力乏力便秘便秘注射部位皮炎注射部位皮炎URTI窦炎窦炎外周水肿外周水肿GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂的临床特点抑制剂的临床特点GLP-1受体激动剂受体激动剂临床疗效临床疗效DPP-4抑制剂抑制剂+增强GLP-1活性1+增加胰岛素合成和分泌1+增强细胞功能1-3+减少胰高糖素生成1+降低A1c2,3+降低FPG 1-3,b+降低PPG1+胃肠道不良反应1-3+减缓胃排空1,a-+减少热量摄入1-+体重降低1-3-a Nausea and vomiting generally transient and mild to mo
38、derate in intensity with GLP-1 RAs.b Significantly greater effect with liraglutide or exenatide QW vs sitagliptin,but similar for exenatide BID and sitagliptin.1.DeFronzo RA,et al.Curr Med Res Opin.2019;24:2943-2952.2.Pratley R,et al.Lancet.2019;375:1447-1465.3.Russell-Jones D,et al.Diabetes Care.20
39、19;35:252-258.GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂有差异吗？抑制剂有差异吗？GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂头对头研究抑制剂头对头研究 1860 DURATION-2 GLP-1受体激动剂之间头对头研究受体激动剂之间头对头研究 LEAD-6 DURATION-6利拉鲁肽与艾塞那肽利拉鲁肽与艾塞那肽LEAD-6及延长期研究设计及延长期研究设计1.Buse et al.Lancet 2009;374:3947;2.Buse et al.Diabetes Care 2019;33:13003成人成人1880岁患有岁患有2型糖尿病型糖尿病HbA1c:7.0
40、11.0%BMI 45 kg/m2随机、开放标签、平随机、开放标签、平行分组、国际多中心行分组、国际多中心研究研究利拉鲁肽利拉鲁肽(n=233)0.6 mg OD 1 周周1.2 mg OD 1 周周1.8 mg OD 24 周周 二甲双胍二甲双胍 和和/或或 磺脲类磺脲类 继续使用试验前剂量继续使用试验前剂量艾塞那肽艾塞那肽(n=231)5 g BID 4 周周10 g BID 22 周周 筛查筛查26周周1延长期延长期14周周2利拉鲁肽利拉鲁肽(n=187)1.8 mg OD 12 周周 1.2 mg OD 1 周周0.6 mg OD 1 周周利拉鲁肽利拉鲁肽(n=202)1.8 mg O
41、D 14 周周利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗治疗(第第26周周)利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽0HbA1c目标值目标值7.21%6.95%p0.0001治疗时间治疗时间(周周)HbA1c的的变变化化(%)患者患者HbA1c降幅降幅均值均值(2标准误标准误)，其中所用，其中所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据Buse et al.Lancet 2009;374(9683):3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2019
42、;33:1300-0326-40周周HbA1c水平变化水平变化(%)艾塞那肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽-0.32-0.06p0.0001所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据HbA1c 7.0%HbA1c 6.5%利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽26 周周26 周周26 周周26 周周Subjects(%)40 周周40 周周40 周周40 周周患者达标率患者达标率(%)Buse et al Diabet
43、es Care 2019;33:130003(LEAD-6 ext.)HbA1c达到达到ADA和和AACE控制目标的患者比例控制目标的患者比例Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Buse et al.Diabetes Care 2019;33:1300-1303(LEAD-6 ext;change in body weight from baseline to week 40)体重变化（体重变化（kg）时间时间(周周)均值均值(2标准误标准误);所用所用026周数据仅包括参加周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据扩展研究的患者数据艾塞那肽转换
44、为利拉鲁肽艾塞那肽转换为利拉鲁肽(26周周)艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽患者体重自基线水平的变化患者体重自基线水平的变化胃肠道不良反应胃肠道不良反应恶心事件发生率恶心事件发生率Buse et al.Lancet 2009;374:39-47时间（周）时间（周）Proportion of subjects experiencing nausea(%)0246810121416182022242610864201214182016艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg ODp0.0001受试者发生恶心
45、的比例受试者发生恶心的比例(%)利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短图中数据是指暴露治疗的患者数量图中数据是指暴露治疗的患者数量(%)(安全性人群安全性人群);第第26周全人群变化值的估计治疗间差异周全人群变化值的估计治疗间差异利拉鲁肽与艾塞那肽利拉鲁肽与艾塞那肽OW DURATION-6研究设计研究设计随机、开放标签、为期随机、开放标签、为期26周、国际多中心、非劣效性、头对头临床周、国际多中心、非劣效性、头对头临床试验试验 主要终点主要终点:HbA1c 从基线水平的变化从基线水平的变化艾塞那肽艾塞那肽 OW 2 mg(n=461)利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 m
46、g(n=450)饮食和运动治疗失败后加用饮食和运动治疗失败后加用:-二甲双胍二甲双胍-磺脲类磺脲类-二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类,或者或者-二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮周周:026Buse et al.Diabetologia 2019;54(Suppl.1):S38(Abstract 75)治疗治疗26周后，周后，HbA1c 降幅降幅艾塞那肽艾塞那肽 OW 2 mg利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg(n=461)(n=450)Buse et al.Diabetologia 2019;54(Suppl.1):S38(Abstract 75)HbA1c的变化的变化HbA1c 7.0%的患者达
47、标率的患者达标率Buse et al.Diabetologia 2019;54(Suppl.1):S38(Abstract 75)52.3Patients(%)010203040506070利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg(n=450)2 mg(n=461)60.2艾塞那肽艾塞那肽 OWp=0.008患者达标率患者达标率(%)体重自基线水平的变化体重自基线水平的变化Buse et al.Diabetologia 2019;54(Suppl.1):S38(Abstract 75)3.582.68Mean weight change(kg)3.62.71.80.80.0(n=450)(n=461)艾塞
48、那肽艾塞那肽 OW 2mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8mg平均体重的变化（平均体重的变化（kg）安全性与耐受性良好安全性与耐受性良好无重度低血糖事件报告无重度低血糖事件报告轻度低血糖发生率：艾塞那肽轻度低血糖发生率：艾塞那肽 OW为为10.8%,利拉鲁肽为利拉鲁肽为8.9%Buse et al.Diabetologia 2019;54(Suppl.1):S38(Abstract 75);DURATION-6 top-line study results available at:https:/investor.lilly/releasedetail2.cfm?ReleaseID=554248.注
49、射部位节结注射部位节结恶心恶心腹泻腹泻 呕吐呕吐不良反应不良反应(%)艾塞那肽艾塞那肽 OW(100mg)利拉鲁肽利拉鲁肽(1.8mg)不同不同GLP-1受体激动剂之间的临床特点受体激动剂之间的临床特点临床疗效临床疗效利拉鲁肽利拉鲁肽 QD艾塞那肽艾塞那肽 BID空腹血糖降低空腹血糖降低1+餐后血糖降低餐后血糖降低1+HbA1c降低降低(%)1+体重降低体重降低2+常见不良反应常见不良反应1恶心恶心/呕吐呕吐恶心恶心/呕吐呕吐1.Shyangdan DS,et al.Cochrane Database Syst Rev.2019,10:1-232.2.Vilsbell T,et al.BMJ.
50、2019,344:d7771.总结总结 基于肠促胰素治疗的药物包括基于肠促胰素治疗的药物包括GLP-1受体激动剂和受体激动剂和DPP-4抑制剂抑制剂 在分子结构、药效学及药代动力学等方面，不同的在分子结构、药效学及药代动力学等方面，不同的GLP-1受体激动剂及受体激动剂及DPP-4抑制剂之间各有差异抑制剂之间各有差异 与与DPP-4抑制剂相比，在临床疗效上，抑制剂相比，在临床疗效上，GLP-1受体激动受体激动剂降低血糖和体重的能力更强；在安全性方面，剂降低血糖和体重的能力更强；在安全性方面，GLP-1受体激动剂的低血糖风险低，恶心时有发生，但呈一过性受体激动剂的低血糖风险低，恶心时有发生，但呈
