1、1南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院徐徐 兵兵2一、瑞复美一、瑞复美(来那度胺来那度胺)作用机制作用机制3瑞复美瑞复美:新一代的免疫调节药物新一代的免疫调节药物 瑞复美是新一代的免疫调节药物(通常称之为IMiD 化合物1)与化疗不同，来那度胺具有双重双重作用机制1,2:直接导致肿瘤细胞死亡的肿瘤杀伤作用肿瘤杀伤作用将肿瘤控制在缓解状态的免疫调节作用免疫调节作用 瑞复美2013年1月在中国获批,与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者31.Chanan-Khan A,et al.J Clin Oncol.2008;26:1544-1552;2.Schutt P,et
2、 al.Leuk Lymphoma.2006;47:1570-1582.3.Lenalidomide package insert.Summit,NJ:Celgene Corporation;2009.NNHOOONH2Lenalidomide4来那度胺双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节来那度胺双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节瑞复美瑞复美（来那度胺）（来那度胺）时间时间降低肿瘤负荷降低肿瘤负荷3,5,11,16-173,5,11,16-17改善免疫功能和肿瘤改善免疫功能和肿瘤杀伤作用杀伤作用8-9,11,138-9,11,13阻滞细胞周期2-4诱导肿瘤抑制基因表达2-3诱导肿瘤细胞凋亡5-6活化
3、Caspases5-6活化DC,T细胞,NK细胞及NKT细胞7-9提高NK细胞介导的肿瘤杀伤作用10-13提高机体对疫苗的反应15改善体液免疫14阻断基质细胞对MM细胞支持1肿瘤负荷负荷aa 根据骨髓浆细胞比例、M蛋白水平、2微球蛋白浓度或LDH浓度来估计肿瘤负荷.17DC,树突细胞;NK,自然杀伤细胞.5 沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥其抗血管新生的作用沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥其抗血管新生的作用血管新生血管新生 IC50(28 ng/mL)TNF-a a IC50 50,000 ng/mLIL-2 EC50 50,000 ng/mLMM 增殖增殖 IC50 50,000 ng/
4、mLCelgene Corporation:data on file.沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥沙利度胺在人体内的血浆浓度仅能发挥抗血管新生的作用抗血管新生的作用6ADCC,antibody-dependent cellular cytotoxicity;Cmax,peak drug concentration following administration;EC50,50%enhancing concentration;IC50,50%inhibitory concentration;IL,interleukin;MM,multiple myeloma;TNF,tumor necr
5、osis factor.来那度胺每日剂量来那度胺每日剂量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM 患者患者MDS 患者患者10血管生成 IC50(490 ng/mL)T 细胞 IL-2 EC50(18 ng/mL)MM细胞增殖 IC50(200 ng/mL)增强ADCC(50-500 ng/mL)TNF-a IC50(124 ng/mL)Celgene Corporation:data on file.来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用来那度胺在人
6、体内的血浆浓度能发挥来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥肿瘤杀伤和免疫调节的双重作用肿瘤杀伤和免疫调节的双重作用7沙利度胺沙利度胺来那度胺来那度胺作用强度作用强度 EC50(EC50(m mM M)肿瘤杀伤作用肿瘤杀伤作用1 1(抑制抑制MM.1SMM.1S细胞株生长细胞株生长)100 1000.1-1.00.1-1.0免疫调节作用免疫调节作用2 2(提高提高IL-2IL-2浓度浓度)100 1000.150.15抗血管生成作用抗血管生成作用3 30.10.11.01.0来那度胺来那度胺肿瘤杀伤作用可直接杀伤肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高肿瘤杀伤作用可直接杀伤肿瘤细胞，强度比沙利度胺提高100-10
7、00100-1000倍倍其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近其免疫调节作用可使肿瘤处于持续缓解，免疫调节强度比沙利度胺提高近700700倍倍来那度胺的肿瘤杀伤和免疫调节作用来那度胺的肿瘤杀伤和免疫调节作用是沙利度胺的近千倍是沙利度胺的近千倍NOOOONHNNHOOONH21.Hideshima T,et al.Blood.2000;96:2943-2950.2.Corral LG,et al.J Immunol.1999;163:380-386.3.Lu L,et al.Microvascular Res.2009;77:78-86.8MM细胞系细胞系时间时间(h)
8、来那度胺来那度胺Dex 联合治疗联合治疗KARPAS-620243,8,9-3a,8a,9a483,8,93,83,8,9KMS-12-BM243,8,983483,83,83,8NCI-H92924-48-3,83a,8aLP-124-48-3aU266B1248-48-3a,9aJJN-324-3,8,93,8,948-3,8,93a,8a,9aRPMI-82262489848-3最小最小 来那度胺敏感度来那度胺敏感度 最大最大a协同联合治疗。Len+Dex，来那度胺，地塞米松；MM，多发性骨髓瘤。Gandhi AK,et al.Curr Cancer Drug Targets.2010;
9、10:155-167.910*患者因PD以外的其他原因中断治疗1.San Miguel JF,et al.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2011;11:34-43.2.Oehrlein K,et al.Blood.2012;120:abstract 40690203050701040602550751000时间（月）时间（月）20.5个月Len 12个月(n=45)Len 12个月和AE*(n=22)p=0.00342.9个月回顾性单中心分析，回顾性单中心分析，67例例RRMM患者患者2 p=0.05941008060402000102030405060时间（月）时间（
10、月）患者持续治疗(n=174)患者中断治疗*(n=38)MM-009/MM-010汇总数据的亚组分析汇总数据的亚组分析150.9个月35.0个月持续瑞复美治疗可使患者获得更长持续瑞复美治疗可使患者获得更长OS生存比例（生存比例（%）患者比例（患者比例（%）PD，疾病进展。瑞复美治疗持续时间与起始剂量显著相关瑞复美治疗持续时间与起始剂量显著相关2009年7月至2010年9月间，UK TCS项目纳入患者进行前瞻性分析1286例既往2种治疗随后接受LEN治疗的RRMM患者数据可用 中位年龄：69岁(23-91)65岁：35%；65 to 75岁：40%；75岁：25%较长治疗时间显著与以下方面相关：
11、LEN较高起始剂量(P 0.0001)多变量分析显示，治疗 24个周期与以下方面相关：LEN起始剂量25 mg/天 vs.10 mg/天(OR=0.63;P=0.02)LEN：来那度胺；RRMM：复发/难治多发性骨髓瘤；TCS：持续治疗项目；NICE：英国国家卫生与临床优化研究所；PAF：处方授权书Williams CD,Simcock M,Lodhi I,Robinson SK,Davies FE.Experience with long-term lenalidomide treatment in the clinical setting:results from the UK Revli
12、mid Treatment Continuation Scheme(TCS).Poster presented at:Annual Meeting of the American Society of Hematology.2012;December 8-11;Atlanta,GA.11ADCC，抗体依赖性细胞毒性；Cmax，药峰浓度；EC50，半数效应浓度；IC50，半数抑制浓度；IL，白细胞介素；MM，多发性骨髓瘤；TNF，肿瘤坏死因子。来那度胺每日剂量来那度胺每日剂量(mg)72216991020040060080052550Cmax(ng/mL)521101000185MM 患者患者M
13、DS 患者患者10血管生成 IC50(490 ng/mL)T 细胞 IL-2 EC50(18 ng/mL)MM细胞增殖 IC50(200 ng/mL)增强ADCC(50-500 ng/mL)TNF-a IC50(124 ng/mL)Celgene Corporation:data on file.来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用来那度胺在人体内的血浆浓度能发挥其肿瘤杀伤和免疫调节作用足剂量来那度胺治疗可发挥最大效力足剂量来那度胺治疗可发挥最大效力13 在12个疗程内，25mg均是主要剂量Du,et al.IMW2013 P-213不同来那度胺剂量治疗的患者比例（不同来那
14、度胺剂量治疗的患者比例（%）周期14在APEX试验中，万珂单药治疗复发MM患者，随着疗程的延长，获得最大M蛋白降低的患者比例不断增加22%的CR在第8个疗程时或之后获得 Richardson P.et al.ASH 2005(Abstract 2547)15RRMMRDRADVVDoxDimopoulos/Weber1Knop2Richardson3Orlowski4中位起效时间（首次缓解时间）月2.111.41.4疗程数21221.Weber D,et al.Blood.2007;110:abstract 412.2.Dimopoulos N Engl J Med 2007;357:2123
15、-32.3.Knop S,et al.Blood.2009 Epub ahead of print;DOI:10.1182/blood-2008-10-184135.4、Richardson PG,et al.N Engl J Med.2005;352:2487-98.5.Orlowski RZ,et al.J Clin Oncol.2007;25:3892-901.Dox=多柔比星;nCR=接近完全缓解;RAD=来那度胺，多柔比星，地塞米松;RD=来那度胺，地塞米松;V=硼替佐米 瑞复美和硼替佐米的首次起效时间均为2个疗程16Harousseau JL,et al.Hematologica
16、2010;95:1738-1744.2.6（3）34.2（39）20.2（23）7.0（8）7.0（8）3.5（4）4.4（5）7.0（8）8.8（10）5.3（6）17MM-009/010(既往治疗数：既往治疗数：2)MM-009/010首次复发首次复发MM-021(既往治疗数：既往治疗数：4)中位治疗时间（月）10138缓解持续时间（月)16NR10中位TTP（月）13178中位OS（月）384221援助期援助期自费购药期自费购药期1.Dimopoulos MA,et al.Leukemia.2009;23(11):2147-52.2.Stadtmauer EA,et al.Eur J H
17、aematol.2009;82:426-32.3.Celgene Data on file.*指经过癌基会批准进入3+9援助项目的患者1819发生率发生率 5%5%的的3/43/4级不良事件级不良事件MM021MM021REV/DEX N=199REV/DEX N=199MM009/010MM009/010REV/DEX N=353REV/DEX N=353 血液学毒性，血液学毒性，n(%)n(%)贫血52(26.1)38(10.8)中性粒细胞减少50(25.1)125(35.4)血小板减少29(14.6)46(13.0)非血液学毒性，非血液学毒性，n(%)n(%)肺炎26(13.1)32(9
18、.1)深静脉血栓（DVT）1(0.5)33(8.2)*Dimopoulos M,et al.Leukemia 2009;23:2147-2152 *MM021中所有受试者采用来那度胺联合低剂量地塞米松方案且依据方案均接受了抗血栓预防治疗MM-021和MM-009/010:主要3/4级不良事件发生情况*Celgene Data on file.203/4级不良事件发生率随时间递减 药物不良事件是可预期的药物不良事件是可预期的绝大部分发生在治疗绝大部分发生在治疗的前的前3个月内个月内药物不良事件反应随药物不良事件反应随着时间推移而递减着时间推移而递减San-Miguel JF,et al.Clin
19、 Lymphoma Myeloma Leuk.2011;11(1):38-43.时间（月）时间（月）中性粒细胞减少中性粒细胞减少血小板减少血小板减少血栓栓塞事件血栓栓塞事件平均风险率（平均风险率（/100人月）人月）03691215182124270123213/4级中性粒细胞减少的剂量调整 暂停暂停来那度胺来那度胺治疗，每周检查治疗，每周检查一次全血细胞计数一次全血细胞计数中性粒细胞首次降至中性粒细胞首次降至 0.5 109/L时时恢复到恢复到0.5 109/L，但，但还还观察到其观察到其他他剂量依赖性血液学毒性时剂量依赖性血液学毒性时恢复到恢复到 0.5 109/L，中性粒细胞减少为中性粒
20、细胞减少为唯一观察到的毒性唯一观察到的毒性 可以按可以按低一级剂量水平低一级剂量水平重新开始重新开始来那度来那度胺胺每日一次的治疗每日一次的治疗按按原原起始剂量重新开始起始剂量重新开始新一疗程新一疗程的治疗的治疗此后每当降至此后每当降至0.5 109/L时时，暂停暂停来来那度胺那度胺治疗治疗 恢复到恢复到0.5 109/L，可以可以按下一个按下一个更低的剂量水平更低的剂量水平重新开始重新开始来那度胺来那度胺每每日一次的治疗日一次的治疗 每日一次的给药剂量不得低于每日一次的给药剂量不得低于5mg来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.MM-021MM-021研究中，当发生研究中，当发生
21、4 4级中性粒细胞减少时需要中断治疗和剂量调整（见下图），级中性粒细胞减少时需要中断治疗和剂量调整（见下图），可供参考。若患者发生可供参考。若患者发生3 3级中性粒细胞减少时，同样可考虑参照下图的调整步骤级中性粒细胞减少时，同样可考虑参照下图的调整步骤223/4级血小板减少的管理方案 暂停暂停来那度胺来那度胺治疗治疗血小板计数血小板计数首次降至首次降至25 109/L时时恢复到恢复到 25 109/L 在下一周期恢复治疗时，可按低一级在下一周期恢复治疗时，可按低一级剂量水平重新开始来那度胺治疗剂量水平重新开始来那度胺治疗此后每当降至此后每当降至25 109/L时时，暂停暂停来来那度胺那度胺治疗
22、治疗 暂停来那度胺治疗，直至血小板计数暂停来那度胺治疗，直至血小板计数恢复到恢复到 25 109/L恢复到恢复到25 109/L时，可以按下一个更时，可以按下一个更低的剂量水平重新开始来那度胺每日一低的剂量水平重新开始来那度胺每日一次治疗。每日一次的给药剂量不得低于次治疗。每日一次的给药剂量不得低于5mg来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.MM-021MM-021研究中，当发生研究中，当发生4 4级血小板级血小板减少时需要中断治疗和剂量调整减少时需要中断治疗和剂量调整（见左图），可供参考。（见左图），可供参考。若患者发生若患者发生3 3级血小板减少时，同级血小板减少时，同样可考虑
23、参照左图的调整步骤样可考虑参照左图的调整步骤23根据患者肌酐清除率调整瑞复美根据患者肌酐清除率调整瑞复美起始剂量起始剂量a根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率。来那度胺胶囊说明书.批准日期2013年1月22日.肾功能肾功能a a来那度胺剂量来那度胺剂量肾功能正常至轻度肾功能不全肾功能正常至轻度肾功能不全（肌酐清除率（肌酐清除率 60mL/min60mL/min）每每2828天周期第天周期第1-211-21天，天，口服口服25mg/25mg/日。日。中度肾功能不全中度肾功能不全（肌酐清除率（肌酐清除率 30mL/min30mL/min但但 60mL/min 60mL/min）每每
24、2828天周期第天周期第1-211-21天，口服天，口服10mg/10mg/日日b b。重度肾功能不全重度肾功能不全 （肌酐清除率（肌酐清除率 30mL/min 30mL/min，不需要透析），不需要透析）每每2828天周期，隔日（即天周期，隔日（即1 1、3 3、5 5、7 7、9 9、1111、1313、1515、1717、1919和和2121天）口服天）口服15mg/15mg/日，治疗日，治疗3 3周。周。重度肾功能不全重度肾功能不全 （肌酐清除率（肌酐清除率 30mL/min 30mL/min，需要透析），需要透析）终末期肾病（终末期肾病（ESRDESRD）每每2828天周期第天周期第
25、1-211-21天，天，口服口服5mg/5mg/日。透析治日。透析治疗当日，应透析结束后口服。疗当日，应透析结束后口服。2425RCD治疗治疗RRMM：研究设计：研究设计31例复发例复发/难治性（难治性（6%/94%）多发性骨髓瘤（）多发性骨髓瘤（RRMM）患者）患者*确定环磷酰胺与来那度胺和地塞米松联合治疗时的疗效和安全性来那度胺来那度胺25 mg，1-21天；天；地塞米松地塞米松20 mg，1-4，8-11天天环磷酰胺环磷酰胺MTD 600 mg，1，8天天28天为一个周期天为一个周期*入组患者既往中位接受3线治疗，既往接受ASCT治疗患者为65%，沙利度胺为90%，硼替佐米为26%RCD
26、：环磷酰胺，来那度胺，地塞米松；MTD：最大耐受剂量；ASCT：自体干细胞移植Schey SA,et al.Br J Haematol.2010;150(3):326-33.26PRVGPRCRPR患者比例（%）25例（81%）患者达到PR，估计的2年无进展生存率为56%，30个月时的总生存率为80%MTD组3-4级不良反应（AEs）包括血细胞减少（32%），中性粒细胞减少（10%），心律不齐（6%）和血小板减少（3%）Schey SA,et al.Br J Haematol.2010;150(3):326-33.PR：部分缓解；VGPR：非常好的部分缓解；CR：完全缓解；MTD：最大耐受剂量
27、RCD治疗治疗RRMM：疗效与安全性：疗效与安全性2732例复发例复发/难治性多发性骨髓瘤（难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者）患者*来那度胺来那度胺15/25 mg，1-21天；天；环磷酰胺环磷酰胺150/300 mg/m2，1，8，15天天泼尼松泼尼松100 mg，隔天，隔天28天为一个周期天为一个周期 入组患者既往中位接受2种方案治疗，既往ASCT（单次治疗为91%，双次治疗为19%）治疗，沙利度胺为28%，硼替佐米为50%阿司匹林81 mg/d预防深静脉血栓 RCP：来那度胺，环磷酰胺，泼尼松3 x 3 剂量递增Reece DE,et al.ASH 2010 Abstract 3055
28、.28 所有剂量组客观缓解率（MR）为94%，1年OS为93%，PFS为78%3-4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率为7例（22%）和9例（29%）在剂量水平3，其他3-4级AEs为腹痛（n=1），菌血症（n=1），低血钾（n=1），疲劳（n=1），病态窦房结综合征（n=1），心肌淀粉样变性（n=1），憩室穿孔（n=1）和深静脉血栓（DVT）（n=2）最佳缓解最佳缓解剂量水平剂量水平1剂量水平剂量水平2剂量水平剂量水平3环磷酰胺环磷酰胺150 mg，来那度胺来那度胺15 mg，泼，泼尼松尼松100 mg（N=3）环磷酰胺环磷酰胺150 mg，来那度胺来那度胺25 mg，泼，泼尼松尼松100
29、 mg（N=3）环磷酰胺环磷酰胺300 mg，来，来那度胺那度胺25 mg，泼尼，泼尼松松100 mg（N=32）CR，n104VGPR，n0114PR，n2211Reece DE,et al.ASH 2010 Abstract 3055.CR：完全缓解；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；MR：微小缓解；OS：总生存率；PFS：无进展生存率29RAD治治疗疗RRMM 研究研究设计设计I期：确定来那度胺的期：确定来那度胺的MTDII期：评估期：评估RAD的安全性和有效性的安全性和有效性来那度胺25mg/天，第1-21天；阿霉素9mg/m2，IV，第1-4天；地塞米松40mg/天，第1-
30、4，17-20天；28天为一个周期，共6个周期69例例RRMM患者患者Knop,et al.Blood 2009(113):4137-4143患者中位年龄65岁，53例(77%)的患者既往治疗次数 2次：既往移植治疗（72%）、既往硼替佐米治疗(57%)和沙利度胺治疗（20%）37例有细胞遗传学信息的患者中，del(13q)41%,t(4:14)11%,del(17p)14%所有患者接受阿司匹林100mg/d或标准剂量LWMH预防性抗血栓治疗30疗效与安全性疗效与安全性疗效疗效 可评估患者（可评估患者（n=66）,%ORR73CR15VGPR45PR13 中位随访时间：14.6个月 中位TTP
31、：45周(约9个月)；1年OS率：88%RAD治疗后，del(13q)和t(4:14)对ORR无显著不良影响(P=0.4和0.176)最常见的3-4级AEs，中性粒细胞减少48%，血小板减少38%，贫血17%；仅有1例患者发生3级的血栓栓塞 4.5%的患者因不良事件导致治疗终止Knop,et al.Blood 2009(113):4137-414331 主要研究终点：主要研究终点：缓解率缓解率(IMWG)次要研究终点：次要研究终点：PFS，OS，毒性，毒性维持治疗：来那度胺 10 mg，第 1-21 天，28 天为一个周期 MTD：硼替佐米 1.6 mg/m2，每周一次，共三周 来那度胺 20
32、 mg，第 1-21 天 地塞米松 20 mg，第 1-2，8-9，15-16，28 天为一周期，共 8 个周期 症状性症状性MM ISS分期分期1-3，年龄，年龄18-80岁，初始治疗后首次复发。岁，初始治疗后首次复发。RVD治疗治疗RRMM 研究设计研究设计Sonneveld 201232 中位中位TTR:1.1:1.1个周期个周期 中位随访中位随访:14:14个月个月 ORR(2期期):92%1818个月个月 PFS:52%1818个月个月 OS:76%级神经病变级神经病变：19%缓解，缓解，n(%)2期期(N=42)CR/nCR30%VGPR64%PR92%Sonneveld 2012
33、疗效与安全性疗效与安全性瑞复美为基础的方案治疗瑞复美为基础的方案治疗RRMM疗效疗效Dimopoulos M,et al.N Engl J Med.2007;357:2123-32.;Schey SA,et al.Br J Haematol.2010;150(3):326-33;Reece DE,et al.ASH 2010 Abstract 3055;Sonneveld 2012;Knop,et al.Blood 2009(113):4137-4143方 案临床试验 例数ORR,%CR or nCR,%TTP 或 PFS,月中位OS,月RdMM-0091776124 1338MM-01017
34、66024RCDI 期研究31812956%(2年)80%(2.5年)RCPI/II期研究32941478%(1年)93%(1年)RADI/II期研究6973159个月88%(1年)RVDI/II期研究81923052%(1.5年)76%(1.5年)34瑞复美：多发性骨髓瘤治疗的基础药物瑞复美：多发性骨髓瘤治疗的基础药物 Rd+卡非佐米卡非佐米治疗RRMM,3期(US/EU),期(US)Rd+MLN9708治疗治疗RRMM:3期(USA,加拿大,EU)Rd+delanzomib治疗治疗RRMM:1/2期(US)蛋白酶体抑制剂 Rd+伏立诺他治疗RRMM:1/2期(US,EU),3期(USA)R
35、d+帕比司他帕比司他治疗RRMM:1/2期(USA,Australia,EU)Rd+rocilinostat治疗RRMM:1期(USA)HDAC抑制剂 Rd+elotuzumab治疗RRMM:1/2期(EU,USA,Japan),3期(ELOQUENT-2)Rd+elotuzumab治疗NDMM:3期(ELOQUENT-1)超过10项1/2期试验(lorvotuzumab,IPH2001,daratumumab,etc)治疗RRMM 单克隆抗体 Rd+奈非那韦奈非那韦治疗RRMM:1/2期(EU-USA，澳大利亚)Rd+达沙替尼达沙替尼治疗RRMM:1/2期(EU-USA)PI3K/Akt/m
36、TOR 抑制剂35总总 结结1.1.瑞复美瑞复美(来那度胺来那度胺)具有双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节；具有双重作用机制：肿瘤杀伤和免疫调节；来那度胺激活骨髓瘤细胞中的来那度胺激活骨髓瘤细胞中的caspase级联反应级联反应-地塞米松可协地塞米松可协同增强这一作用同增强这一作用2.2.瑞复美持续治疗可显著延长瑞复美持续治疗可显著延长OS,治疗持续时间与起始剂量显著治疗持续时间与起始剂量显著相关，中国患者可良好耐受相关，中国患者可良好耐受25mg25mg起始剂量起始剂量3.APEX3.APEX中硼中硼替佐米替佐米4.4.瑞复美三药联合方案瑞复美三药联合方案等治疗等治疗显示较好疗效，显示较好疗效，率近率近30%30%，中位，中位年，因此可作为瑞复美疗效欠佳或年，因此可作为瑞复美疗效欠佳或再治疗时的选择之一再治疗时的选择之一36感谢聆听感谢聆听!
