1、中国药科大学中国药科大学 徐云根徐云根 重点难点v 重点:（1）青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢拉定、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、克拉维酸钾、舒巴坦钠、亚胺培南、氨曲南、四环素、依替米星、氯霉素的结构、理化性质、代谢、临床应用等有关内容；（2）青霉素类抗生素的合成通法，头孢噻肟的合成方法；（3）青霉素类抗生素的构效关系；（4）青霉素类抗生素的过敏反应；（5）耐酸、耐酶、广谱青霉素类抗生素的药物设计思路。v 难点：（1）链霉素、替加环素、红霉素、阿奇霉素、泰利霉素、罗红霉素的结构和理化性质；（2）细菌耐药机制和-内酰胺酶抑制剂；（3）阿奇霉素的合成
2、方法；（4）头孢菌素类抗生素的构效关系；（5）-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类和大环内酯类抗生素的作用机制；（6）氯霉素的立体化学。目录v一、青霉素类(PenicillinsPenicillins)v二、头孢菌素类(CephalosporinsCephalosporins)v三、-内酰胺酶抑制剂及非经典的-内酰胺类抗 生素第一节 -内酰胺类抗生素v抗生素是微生物的次级代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下就能对各种病原性微生物有抑制或杀灭作用，而不会对宿主引起严重的不良反应。v抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。v抗生素杀菌作用有四种主要机制。v细菌对抗
3、生素的耐药机制主要有四种。第一节 -内酰胺类抗生素v-内酰胺抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺环的抗生素。分类如下：青霉素 头孢菌素 碳青霉烯penicillins cephalosporins carbapenem青霉烯 氧青霉烷 单环-内酰胺 penem oxapenam monobactam第一节 -内酰胺类抗生素一、青霉素类(PenicillinsPenicillins)v 青霉素钠 benzylpenicillinbenzylpenicillin sodiumsodiumv 本品是青霉素G的钠盐，不能口服，因为胃酸会导致酰胺侧链水解和-内酰胺环开环而失去活性。v 青霉素G是第一个用于
4、临床的抗生素，临床上通常使用青霉素G钠的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。第一节 -内酰胺类抗生素v 青霉素的结构特征分析v 青霉素G在酸性和碱性条件下均不稳定而发生分解；遇到胺或醇时，胺或醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺或青霉酸酯。v-内酰胺类抗生素的作用部位主要是抑制黏肽转肽酶，从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。细胞壁是细菌细胞所特有的，因而-内酰胺类抗生素具有较高的选择性。第一节 -内酰胺类抗生素v 为了减小青霉素G对皮肤的刺激性，可将其与分子量较大的胺制成难溶性盐，如普鲁卡因青霉素和苄星青霉素。将青霉素G的羧基酯化做成前药，可提高其生物利用度。普鲁卡因青霉素苄星青霉素第一节 -
5、内酰胺类抗生素v 临床用途：青霉素G临床上主要用于革兰阳性菌引起的全身或严重的局部感染。v 过敏反应：青霉素G及-内酰胺类抗生素对某些患者易引起过敏反应，严重时会导致死亡。过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。另外，由于不同侧链的青霉素类都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此青霉素类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应。在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用。第一节 -内酰胺类抗生素v 从发酵途径得到的天然青霉素类，除了青霉素G外，主要
6、还有4种：青霉素青霉素X青霉素青霉素K青霉素青霉素V青霉素青霉素Nv 在青霉素在青霉素V的侧链结构中，由于引入电负性的氧原子，从而阻止的侧链结构中，由于引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向了侧链羰基电子向b b-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。第一节 -内酰胺类抗生素v 非奈西林（phenethicillin）和丙匹西林（propicillin）也含有取代苯氧乙酸侧链，耐酸，口服吸收良好，持续时间亦比青霉素V长。v 阿度西林（azidocillin）是在青霉素类的侧链上引入吸电子的叠氮基团，口服吸收比青霉素V好强，抗菌谱和青霉素V相似。非奈西林非
7、奈西林 丙匹西林丙匹西林 阿度西林阿度西林第一节 -内酰胺类抗生素v 伴随青霉素G的广泛使用，葡萄球菌产生了-内酰胺酶或青霉素酶，使青霉素类被分解失活，产生耐药性。v 甲氧西林（meticillin）侧链苯甲酰胺基中羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到阻止其与青霉素酶结合的作用。是第一个用于临床的耐酶青霉素。甲氧西林v 随着临床的广泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，这随着临床的广泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，这种耐药菌株是通过对甲氧西林的蛋白质结合部位（种耐药菌株是通过对甲氧西林的蛋白质结合部位（PBP）进行）进行修饰，而使细菌对药物不敏感所致。修饰，而使细菌对药物不敏感所致
8、。耐酶青霉素的发现第一节 -内酰胺类抗生素v 以异 唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，这样得到的苯唑西林（oxacillin）不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。v 苯唑西林钠可以口服和注射给药，t1/2 1/2 较短。主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染。甲氧西林 苯唑西林第一节 -内酰胺类抗生素v 耐酶，对酸稳定，对耐青霉素G的金黄色葡萄球菌的作用比甲氧西林强3倍。萘夫西萘夫西林林 nafcillin氯唑西氯唑西林林 cloxacillinv 耐酶，抗菌作用与苯唑西林相似，血药浓度比苯唑西林高，对金黄色
9、葡萄球菌的作用是苯唑西林的2倍。第一节 -内酰胺类抗生素v 对G-菌的作用远低于青霉素G，但对G+菌的效用则优于青霉素G；其侧链氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团。青霉素青霉素N阿莫西林 amoxicillinv 侧链为对羟基苯甘氨酸，带有氨基，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，即R-构型。v 广谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。广谱半合成青霉素的发现第一节 -内酰胺类抗生素v 用羧基或磺酸基代替氨基得到羧苄西林（carbenicillin）或磺苄西林（sulbenicillin），对铜绿假单胞菌和变形杆菌
10、有较强的作用；将氨苄西林或阿莫西林的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。氨苄西林ampicillin羧苄西林carbenicillin磺苄西林sulbenicillin第一节 -内酰胺类抗生素v广谱半合成青霉素的构效关系第一节 -内酰胺类抗生素v半合成青霉素的制备第一节 -内酰胺类抗生素v 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不太稳定，一般可通过与有机酸盐（如乙酸钠等）反应成盐。阿莫西林钠阿莫西林钠苯唑西林钠苯唑西林钠第一节 -内酰胺类抗生素二、头孢菌素类cephalosporin结构特征分析结构特征分析第一节 -内酰胺类
11、抗生素v过敏反应：头孢菌素类比青霉素类过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。因-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，这表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素类和青霉素类之间，只要侧链（R）不同，就不可能发生交叉过敏反应。第一节 -内酰胺类抗生素v 从青霉素类的结构改造中得到的经验可用于头孢菌素类的研究，从而得到了许多新的半合成头孢菌素类。将氨苄西林的侧链苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成头孢菌素头孢甘氨（cephaloglycin）。头孢氨头孢氨苄苄（Cefalexin）v 头孢甘氨能够抑制绝大多数G+菌和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变
12、形杆菌，但头孢甘氨在体内易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，因此在临床上已不再使用。第一节 -内酰胺类抗生素v 根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄（cefalexin）。头孢氨苄比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好。v 头孢氨苄对G+菌效果较好，对G-菌效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。头孢甘氨头孢甘氨 头孢氨苄头孢氨苄第一节 -内酰胺类抗生素v 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四、五代。v 第一代头孢菌素类是20世纪60年代初开始上市的。不同品
13、种的头孢菌素类可以有各自的抗菌特点。但是第一代头孢菌素类对G-菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，G-菌对第一代头孢菌素类较易产生耐药性。v 第二代头孢菌素类对G+菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-菌的作用较好。主要特点为：抗酶性能强，可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些G-菌；抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。第一节 -内酰胺类抗生素v 第三代头孢菌素类对G+菌的抗菌效能普遍低于第一代，对G-菌的作用较第二代更优。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些G-菌株。v
14、 第四代头孢菌素类的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，抗菌活性较强。v 随着对头孢菌素类研究的不断深入，新概念的第五代头孢菌素类也相继问世，在结构上综合了第三代和第四代头孢菌素类的特点，扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的作用能力。第一节 -内酰胺类抗生素v 常见的头孢菌素类抗生素头孢噻吩头孢噻吩（cefalotincefalotin）：）：第一个用于临床的半合成头孢菌素，用钠盐，耐酶，注射给药。主要用于革兰阳性菌。头孢羟氨苄头孢羟氨苄（cefadroxilcefadroxil）：在头孢氨苄侧链苯基的C4位引入羟基而得，可口服或注射给药，血药浓度高而持久。头孢拉定头孢拉
15、定（cefradinecefradine）：可口服或注射给药，对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效。头孢哌酮头孢哌酮（cefoperazonecefoperazone）：注射给药，对-内酰胺酶很稳定。广谱，对铜绿假单胞菌活性优于其他头孢菌素类。第一节 -内酰胺类抗生素v 常见的头孢菌素类抗生素头孢克肟头孢克肟（cefixime）：对-内酰酶特别稳定。抗菌谱包括链球菌、肺炎链球菌、淋球菌、大肠杆菌等。头孢泊肟酯头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）：为前药，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰阳性菌和阴性菌均有效。对-内酰胺酶稳定。口服给药。头孢磺啶头孢磺啶（cef
16、sulodin）：）：耐酶，注射给药，用钠盐。主要对铜绿假单胞菌有高效。第一节 -内酰胺类抗生素v 常见的头孢菌素类抗生素头孢美唑头孢美唑（cefmetazole）：）：耐酶性强，对一些已对头孢菌素耐药的病原菌也有效。抗菌谱包括革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌。头孢匹罗头孢匹罗（cefpirome）：3-位存在季铵基团，透过革兰阴性菌细胞外膜迅速。对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效。头孢洛林酯头孢洛林酯（ceftaroline fosamil）：）：3-位存在季铵基团，7-位侧链含有磷酸基团，注射给药。抗菌活性强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性好。第一节 -内酰胺类抗生素v 头孢噻
17、肟钠头孢噻肟钠 cefotaxime sodium cefotaxime sodiumv 本品对G-菌的抗菌活性高于第一代、第二代头孢菌素类，尤其对肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、生殖器等部位的感染。v 第一个临床使用的第三代头孢菌素类。其7位侧链的位是顺式甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。甲氧肟基增加对-内酰胺酶的稳定性，而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，从而使本品具有耐酶和广谱的特点。第一节 -内酰胺类抗生素v 头孢噻肟的合成是以7-ACA和相应的侧链反应获得v 本品结构中的甲氧肟基通常
18、是顺式构型（cis），其抗菌活性是反式异构体（trans）的40100倍。在光照下，顺式异构体会向反式异构体转化。第一节 -内酰胺类抗生素v 头孢菌素类母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低。v 拉拉氧头孢（氧头孢（latamoxeflatamoxef，moxalactammoxalactam），是一个上市的氧头孢烯类药物，在其7位有一个甲氧基，因此该药物具有与第三代头孢菌素类相似的活性，是强效的广谱抗生素。不仅对-内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久。拉氧头孢临床用于治疗败血症、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等。第一节 -内酰胺类抗生素头孢菌素类的构效关系头孢菌素类的构效关系第一节 -
19、内酰胺类抗生素三、b-内酰胺酶抑制剂及非经典的b-内酰胺类抗生素v 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺类抗生素。v 细菌耐药机制：-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制。v-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺类抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。它们对-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。第一节 -内酰胺类抗生素1.氧青霉烷类克拉维酸钾(clavulanate potassium)v 本品是由-内酰胺和氢化异 唑骈合而成，且在氢化异 唑氧原子的旁边
20、有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C-6已无酰胺侧链存在。因此本品的环张力比青霉素类要大得多，易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。v 本品是有效的-内酰胺酶抑制剂，可与多数-内酰胺酶牢固结合，对G+菌或G-菌产生的-内酰胺酶均有效。v 本品的抗菌活性微弱，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸钾和氨苄西林或阿莫西林组成复方制剂，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。v 克拉维酸是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂第一节 -内酰胺类抗生素2.青霉烷砜类舒巴坦钠（sulbactam sodium）v 本品通常与青霉素类及头孢菌素类药物合用，
21、使其避免被-内酰胺酶破坏，加强抗菌活力。如与氨苄西林合用，可用于治疗对氨苄西林耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆引起的感染。其作用机制和克拉维酸基本相似，-内酰胺酶上的亲核基团先使-内酰胺开环，最终形成无活性的化合物。当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。v 舒巴坦钠也是一种不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂。它是由-内酰胺环与一个五元噻唑环相连，噻唑环的硫原子被氧化成砜的化合物，称青霉烷砜。第一节 -内酰胺类抗生素v 舒他西林（舒他西林（sultamicillin）：舒巴坦钠口服吸收差。为了改善其口服吸收，将氨苄西林与舒巴坦以11的形式以次甲基相连形成双酯结构的前体药物，得到舒他西林。舒
22、他西林口服后可迅速吸收，生物利用度80%。在体内非特定酯酶的作用下发生水解，产生较高血清浓度的氨苄西林和舒巴坦。v 舒巴坦的3-位甲基被取代后，得到他唑巴坦（他唑巴坦（tazobactamtazobactam），其抑酶活性和抑酶谱优于克拉维酸和舒巴坦。舒他西林舒他西林 他唑巴坦他唑巴坦第一节 -内酰胺类抗生素3.碳青酶烯类亚胺培南（imipenem）v 20世纪70年代中期发现了第一个碳青霉烯化合物沙纳霉素（thienamycin），又称硫霉素。其抗菌谱广，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。沙纳霉素与青霉素类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之C
23、-2C-3间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得沙纳霉素不稳定，未能在临床使用。沙纳霉素的6位氢原子处于构型，而青霉素类的6位氢为构型。亚胺培南沙纳霉素西司他丁第一节 -内酰胺类抗生素v 通过对沙纳霉素进行结构改造，得到亚胺培南，对G+菌、G-菌和厌氧菌有广泛的抗菌活性，尤其对铜绿假单胞菌、MRSA及粪球菌有显著的抗菌活性。v 亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。v 美罗培南（美罗培南（meropenem）是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对G+
24、菌和G-菌均敏感。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入脑脊液(CSF)和胆汁。美罗培南第一节 -内酰胺类抗生素v 单环-内酰胺类氨曲南（AztreonamAztreonam）诺卡霉素诺卡霉素A氨曲南氨曲南v 诺卡霉素(nocardicin)是第一个被发现的单环-内酰胺类抗生素，含有AG七个组分，其中A组分活性最强。诺卡霉素但对酸、碱都比较稳定，这是其他天然-内酰胺类抗生素所不具备的特点。v 诺卡霉素对各种-内酰胺酶都很稳定，对某些G-菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌有效，毒性小，但抗菌活性弱，未能用于临床。v 通过对母核（3-氨基诺卡霉素）进行结构修饰，得到了氨曲南，为第一个全合成单环-内酰胺类抗生
25、素，并用于临床。第一节 -内酰胺类抗生素v 在氨曲南结构中的N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于-内酰胺环打开。C-2位的-甲基可以增加氨曲南对-内酰胺酶的稳定性。在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基。v 氨曲南对G-菌包括铜绿假单胞菌有很强的活性，对G+菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。v 氨曲南耐受性好，不良反应发生率低，与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉过敏反应。第二节 四环素类抗生素v 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，其结构均为并四苯四环骨架。R1R2R3R4R5金霉素金霉素
26、(chlortetracycline)HCH3OHClH土霉素土霉素(oxytetracycline)OHCH3OHHH四环素四环素(tetracycline)HCH3OHHH多西环素多西环素(doxycycline)OHCH3HHH米诺环素米诺环素(minocycline)HHHN(CH3)2H替加环素替加环素(tigecycline)HHHN(CH3)2NHCOCH2NHC(CH3)3第二节 四环素类抗生素v 四环素(tetracycline)(tetracycline)v 1948年由Streptomyces auraofaciens培养液中分离出金霉素，1950年从土壤中Strepto
27、myces rimosus培养液中分离出土霉素，1953年在研究金霉素和土霉素结构时发现若将金霉素进行催化氢化脱去氯原子，可得到四环素，随后在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵液中分离出四环素。v 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为两性化合物，具有三个pKa值，分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。临床上通常用其盐酸盐。第二节 四环素类抗生素v 四环素类抗生素在干燥条件下比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件下都不够稳定，易发生水解。第二节 四环素类抗生素四环素类药物主要有以下化学性质：（1）酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基
28、和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性的橙黄色脱水物。因为C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。第二节 四环素类抗生素 另外，在pH 26条件下，C-4位的二甲胺基很易发生可逆的差向异构化，生成四环素4位差向异构体。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、乙酸根离子的存在，可加速这种异构化。第二节 四环素类抗生素（2）碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。第二节 四环素类抗生素（3）和金属离子的反应：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与
29、钙、镁、铁、铝等多种金属离子形成不溶性螯合物。这不仅给临床使用制备成合适的溶液带来不便，而且还会干扰口服时的血药浓度。v 由于四环素类药物能和钙离子形成黄色络合物，在体内沉积在骨骼和牙齿上，小儿服用会发生牙齿变黄色（称为“四环素牙”），孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制。因此小儿和孕妇应慎用或禁用。第二节 四环素类抗生素v 金霉素、土霉素和四环素的抗菌谱基本相似，用于各种G+和G-菌引起的感染，但细菌对这类抗生素易产生严重的耐药性，不良反应也比较多，临床应用受到一定的限制。v 通过对四环素类抗生素的结构修饰，期望在增加稳定性的同时，解决耐药问题。如将土霉素分子中的6-OH除去，得到
30、多西多西环素环素，其稳定性和口服吸收好，对多种细菌的体内抗菌活性强于四环素。但由于前庭不良反应而限制了其使用。v 将四环素分子中的6-CH3和6-OH除去，并在7位引入二甲氨基，得到米诺环米诺环素素，其口服吸收好，对四环素耐药的葡萄球菌等也有较强的抗菌作用，还可与其他药物联用治疗麻风病。但米诺环素的肝毒性较大。第二节 四环素类抗生素v 替加环素替加环素（tigecyclinetigecycline）v 本品为临床应用的第一个甘氨酰环素类抗生素，为四环素类半合成衍生物。与米诺环素相比，其C-9位被2-(叔丁基胺基)乙酰胺基取代后，扩大了抗菌谱。临床用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者
31、复杂腹内感染患者的治疗。v 替加环素的作用机制同四环素类，即药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位点结合，阻止氨基酰tRNA在该位点上的联结，从而抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。第三节 氨基糖苷类抗生素v 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1,3-二氨基肌醇，如链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺为苷元与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成。链霉胺链霉胺 2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺 放线菌胺放线菌胺第三节 氨基糖苷类抗生素v 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常
32、由1,3-二氨基肌醇，如链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺为苷元与某些特定的氨基糖通过糖苷键相连而成。链霉胺链霉胺 2-脱氧链霉胺脱氧链霉胺 放线菌胺放线菌胺第三节 氨基糖苷类抗生素v 氨基糖苷类抗生素都呈碱性，通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐用于临床。v 氨基糖苷类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而口服给药时，很难被吸收，须注射给药。与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原形经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。本类抗生素的另一个较大的毒性主要是损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童的毒性更大。v 耐药性耐药性：细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶）是
33、这类抗生素产生耐药性的重要原因。第三节 氨基糖苷类抗生素v 用于临床的氨基糖苷类抗生素，主要有链霉素（streptomycin）、卡那霉素（kanamycin）、庆大霉素（gentamicin）、新霉素（neomycin）、巴龙霉素（paromomycin）和核糖霉素（ribostamycin）等。u 链霉素是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。u 链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。缺
34、点是易产生耐药性，有耳毒性和肾脏毒性。第三节 氨基糖苷类抗生素v 卡那霉素共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐。v 卡那霉素为广谱抗生素，对卡那霉素为广谱抗生素，对G-杆菌、杆菌、G+菌和结核杆菌都有效。菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血症、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿临床上用于败血症、心内膜炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。对听神经和肾脏有一定的毒性。路感染等。对听神经和肾脏有一定的毒性。第三节 氨基糖苷类抗生素v 妥布霉素妥布霉素的抗菌谱比卡那霉素广，对G-和G+菌都有效，对铜绿假单胞菌的活性好，而毒性比庆大霉素低。v 为了克服卡那霉素的耐药性，对其分子
35、内特定的羟基或氨基进行化学修饰，制备了对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星阿米卡星，不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素耐药的铜绿假单胞菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均有显著抗菌活性。第三节 氨基糖苷类抗生素v 庆大霉素包括庆大霉素C1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。v 本品广谱，临床上主要用于铜绿假单胞菌或某些耐药G-菌引起的感染和败血症、尿路感染、脑膜炎和烧伤感染等。v 本品可被细菌的庆大霉素乙酰转移酶和庆大霉素腺苷转移酶酰化而失去活性，细菌对其产生耐药性。对听觉和肾毒性较卡那霉素小。第三节 氨基糖苷类抗生素v 小诺米星小诺米星，又名沙加霉素（sagami
36、cin），抗菌作用比庆大霉素强，排泄较快。其耳毒性约为庆大霉素1/4，但仍应注意。v 依替米星依替米星系半合成的氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，对多种病原菌有较好抗菌作用。对部分庆大霉素、小诺米星和头孢唑林耐药的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和肺炎杆菌有抗菌活性。肌内注射的耳毒性比其他氨基糖苷类抗生素低。第四节 大环内酯类抗生素v 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。这类药物主要有红霉素（erythromycin）、麦迪霉素（midecamycin）、螺旋霉素（spiramyci
37、n）等。第四节 大环内酯类抗生素v 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C。红霉素A为抗菌主要成分，通常所说的红霉素即指红霉素A，其他两个组分B和C则被视为杂质。第四节 大环内酯类抗生素v 螺旋霉素含有螺旋霉素、三种成分，以和成分为主。国外菌种生产的螺旋霉素以为主，国产螺旋霉素以和为主。v 乙酰螺旋霉素是对螺旋霉素三种成分乙酰化的产物。乙酰螺旋霉素体外抗菌活性比螺旋霉素弱，但对酸稳定，口服吸收比螺旋霉素好，在胃肠道吸收后脱去乙酰基变为螺旋霉素后发挥作用。第四节 大环内酯类抗生素v 麦迪霉素含麦迪霉素A1，A2，A3和A4四种成分，以A1成分为主；v 双乙酰麦迪霉素改善了大环内酯
38、抗生素所特有的苦味，而且吸收好，可长时间维持高的组织浓度，因而具有很好的抗菌效力，此外还减轻了肝毒性等不良反应，使用范围广。第四节 大环内酯类抗生素v 红霉素包括A、B和C三个组分。红霉素A为抗菌主要成分；C的活性较弱，是A的1/5，而毒性则为A的5倍；B不仅活性低，且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素 A，其他两个组分B和C则被视为杂质。v 红霉素（erythromycinerythromycin）红霉素的结构特征红霉素的结构特征第四节 大环内酯类抗生素v 由于在红霉素的结构中存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。第四节 大环内酯类抗生素
39、v 红霉素对各种G+菌有很强的抗菌作用，对G-菌亦有效，而对大多数肠道G-杆菌则无活性。红霉素为耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药物。v 红霉素水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破坏。为了增加水溶性，用红霉素与乳糖醛酸成盐，得到红霉素红霉素乳糖醛酸盐乳糖醛酸盐可供注射使用。红霉素乳糖醛酸盐第四节 大环内酯类抗生素v 为了增加红霉素的稳定性，将红霉素与硬脂酸成盐，得到红霉素硬脂酸盐（erythromycin stearate），不溶于水，但在酸中较红霉素稳定，适于口服。红霉素硬脂酸盐第四节 大环内酯类抗生素v 将红霉素5位氨基糖上的2羟基与各种酸成酯，如依托红霉素
40、(erythromycin estolate)，在酸中较稳定并适于口服；琥乙红霉素(erythromycin ethyl succinate)可使红霉素苦味消失，适于儿童服用；它们虽在水中几乎不溶，但到体内水解后可释放出红霉素。琥乙红霉素依托红霉素第四节 大环内酯类抗生素v 由于红霉素对酸不稳定，口服后生物利用度差。红霉素在酸性条件下主要先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活，因此在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，得到一系列新的药物。v 罗红霉素罗红霉素（roxithromycin）是红霉素C-9肟的衍生物。是从一系列O取代的红霉素肟衍生物
41、中得到的一个活性最好的药物,具有较好的化学稳定性，抗菌作用比红霉素强6倍。v 进一步将红霉素的C-9上的肟还原，得到红霉胺，具有较好的抗菌活性，但其口服生物利用度低。如将红霉胺和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成 嗪环，从而得到长效的地红霉地红霉素素（dirithromycin），长效，只须每天给药一次。第四节 大环内酯类抗生素第四节 大环内酯类抗生素v 将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应制得第一个环内含氮的十五元环的阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin)。对许多G-杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。C1删除阿奇霉素第四节 大环内酯类
42、抗生素v 在红霉素C-9位羰基的位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟氟红霉素红霉素（flurithromycin）。由于氟原子的引入使羰基的活性下降，同时也阻止了C-8C-9之间不可逆的脱水反应发生。v 克拉霉素克拉霉素（clarithromycin）是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物,在酸中的稳定性增加。克拉霉素耐酸，血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原性微生物有效。C1删除氟红霉素 克拉霉素第四节 大环内酯类抗生素v 泰利霉素泰利霉素（telithromycintelithromycin）v 本品是一类C-3位为酮羰基的十四元大环内酯类半合成抗生素，又称为酮内酯，在
43、C-11C-12形成环状的氨基甲酸酯。v 泰利霉素对红霉素敏感的G+球菌的抗菌活性是克拉霉素的24倍，对耐红霉素的G+球菌仍有较高的抗菌活性。第五节 氯霉素类抗生素v 氯霉素氯霉素 （chloramphenicolchloramphenicol）C1删除v 本品含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型（threo）有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。1R,2R-(-)1S,2S-(+)1S,2R-(+)1R,2S-(-)D-(-)-threo L-(+)-threo D-(+)-erythro L-(-)-eryt
44、hro第五节 氯霉素类抗生素v 氯霉素是1947年由委内瑞拉Streptomyces venezuelae 培养滤液中分离得到，确立分子结构后次年即用化学方法合成，并应用于临床。v 氯霉素是人类所发现的第一个广谱抗生素，对G-及G+菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。v 本品主要作用于细胞核糖体50S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，从而阻止蛋白质的合成，导致细菌死亡。C1删除小结v 1.重点药物:青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢拉定、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、克拉维酸钾、舒巴坦钠、亚胺培南、氨曲南、四环素、依替米星、链霉素、替加环素、红霉素、阿奇霉素、泰利霉素、罗红霉素、氯霉素。v 2.主要内容：-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素类抗生素的发现过程、作用机制和构效关系；细菌耐药机制和-内酰胺酶抑制剂；青霉素类抗生素的过敏反应；耐酸、耐酶、广谱青霉素类抗生素的药物设计方法；四环素类和氨基糖苷类抗生素的副作用；青霉素类抗生素的合成通法，头孢噻肟和阿奇霉素的合成方法。
