1、1DPP-4 DPP-4 抑制剂在抑制剂在2 2型糖尿病患者型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用血糖管理中的地位和作用内容提要内容提要2 DPP-4抑制剂与糖尿病管理新一代DPP-4抑制剂尼欣那 肠促胰岛素系统与血糖稳态肠促胰岛素系统与血糖稳态 2 2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理2 2型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）病理生理学衰竭的）病理生理学衰竭的“不祥八重奏不祥八重奏”Defronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.3胰高糖素分泌增加葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加胰岛素分泌减少神经递质功能障碍葡萄糖生成增加肠促胰素效应减弱脂解作用加强 细胞
2、功能随着细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退年龄地增长而逐渐减退Chiu KC,et al.Clin Endocrinol(Oxf).2000 Nov;53(5):569-75.4年龄（岁）校正后%B一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人（年龄351岁，体重指数26.070.44kg/m2，腰臀比 0.8420.0009 cm/cm）的横断面研究，旨在验证年龄对胰岛素敏感性和细胞功能的影响作用。%B=20 x胰岛素浓度/(空腹血糖浓度-3.5)；胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值3002502001501007550152030405075100低正常胰岛胰岛 细胞功能细胞功能随糖尿
3、病病程随糖尿病病程发展逐年下降发展逐年下降Kahn SE.J Clin Endocrinol Metab.2001 Sep;86(9):4047-58.5IFG：空腹血糖受损；IGT：糖耐量受损；血糖水平(mmol/l)空腹餐后2小时IFGIFG/IGTIGT6.1 7.8 6.1 7.8 糖尿病糖尿病7.0 11.1 7.0 11.1 细胞功能时间胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素Liljenquist JE,et al.J Clin Invest.1977 Feb;59(2):369-74.给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏050100
4、150200-300306090120肝脏葡萄糖输出净值（mg/min）时间（min）*p0.01 vs.基线开始输注肝糖输出减少75%6 一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用。健康受试者在空腹12-14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试。4位受试者通过输注生长激素抑制素（0.9 mg/h）和常规胰岛素（150-U/kg分钟）2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏。*3060901201501800 5 10 15 20 25 30 35 AGR arg,ng/l血糖水平（mmol/L）T2DMT2DM患者患者胰岛胰岛 细胞对葡萄糖的敏感性降低细胞对葡萄糖的
5、敏感性降低1.Ward WK,et al.J Clin Invest.1984(74):13181328.2.Dunning BE,et al.Diabetologia.2005 Sep;48(9):1700-13.7NGT*（n=8）NIDDM（n=8）一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病（NIDDM）患者具有正常胰岛素分泌功能的研究，分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者，比较血糖升高时最大细胞应答情况。*NGT:健康对照者平均年龄为18-29岁；PG50=对AGRarg的抑制最大值一半所需血糖水平；ARG：对精氨酸的平均急性胰高血糖素反应PG5012名T2DM患
6、者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测试，每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度-时间变化。T2DMT2DM患者的胰岛素患者的胰岛素应答应答减弱减弱+胰高血糖素抑制不足胰高血糖素抑制不足Mller WA,et al.N Engl J Med.1970 Jul 16;283(3):109-15.80100120140160-60060120200180胰高血糖素水平（pg/mL）时间（分钟）8100150500-60060120200180胰岛素水平（U/mL）时间（分钟）T2DMNGTT2DMNGTT2DMT2DM的病理机制对治疗的启示的病理机制对治疗的启示Defron
7、zo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.9需要多种药物联合应用来纠正T2DM的多重病理生理学缺陷T2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础，而并非简单地降低HbA1c水平治疗应在T2DM自然病程中尽早实施，以预防进展性细胞衰竭DPP-4抑制剂与2型糖尿病管理新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要 2 2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理 肠促胰岛素系统与血糖稳态肠促胰岛素系统与血糖稳态10发现胰泌素发现胰泌素HellerHeller提出肠提出肠降血糖素降血糖素MclntyreMclntyre等等人提出促胰人提出促胰岛素分泌因岛素分泌因子子GIPGIP
8、被发现被发现GLP-1GLP-1被被 发发现现研发研发DPPDPP-4-4抑制剂和肠抑制剂和肠促胰岛素类促胰岛素类似物用于治似物用于治疗疗T2DMT2DM基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅Namba M,et al.Clin Exp Nephrol.2013 Feb;17(1):10-5.1119291929196419641969196919831983ZunzZunz等人首次等人首次提出了肠促胰提出了肠促胰岛素概念岛素概念UngerUnger等人提等人提出肠胰岛素轴出肠胰岛素轴2020世纪末世纪末健康对照组（n=8）T2DMT2DM患者的肠促胰岛素效应患者的肠促胰
9、岛素效应减弱减弱Nauck M,et al.Diabetologia.1986 Jan;29(1):46-52.12时间（分钟）时间（分钟）T2DM组（n=14）14名T2DM患者与8名年龄、体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试。在受试者在整晚（10小时）空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下，记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况。肠促胰岛素效应减弱胰岛素水平（mU/L）正常肠促胰岛素效应胰岛素水平（mU/L）口服葡萄糖（50g/400ml）静脉注射葡萄糖GLP-1 GLP-1 的的生理作用生理作用Pratley RE.Medscape J Med.20
10、08 Jul 28;10(7):17113肠胃道肠胃道GLPGLP-1-1回肠回肠L L细胞细胞分泌分泌GLPGLP-1-1GLP-1GLP-1葡萄糖依赖性作用于葡萄糖依赖性作用于胰岛素与胰岛素与胰高血糖胰高血糖Nauck MA,et al.Diabetologia.1993;36:741744葡萄糖 胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P0.05T2DM患者（N=10）安慰剂GLP-1胰岛素mmol/L250mg/dLpmol/LmU/L时间pmol/Lpmol/L14研究入组10名经饮食与磺脲类（部
11、分患者接受二甲双胍或阿卡波糖）治疗血糖控制不佳的T2DM患者。所有患者均在空腹状态下两次接受测试，分别给予GLP-1(1.2pmol/kgmin)和安慰剂输注后观察胰岛素、胰高血糖素、血糖的变化。*T2DMT2DM患者接受患者接受GLP-1GLP-1输注后，胃排空输注后，胃排空呈现呈现抑制效应抑制效应JURIS JJ,et al.J Clin Endocrinal Metab.2003 Jun;88(6):2719-25.1512名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐（含13C）后，分别输注安慰剂和GLP-1（3种不同输注速率0.4,0.8,1.2 pmol/kgmin），采取血样检测血糖、
12、胰岛素、C-肽、胰高血糖素和GLP-1浓度。胃容量（%原始胃容积）1008060402000306090120150180210240测试餐时间（分钟）高血糖抑制肠促胰素类受体表达高血糖抑制肠促胰素类受体表达Xu G,et al.Diabetes.2007;56:1551-8.16本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性效应，高糖钳夹实验后96h观察到GLP-1受体表达减少且GIP受体表达呈适度减少。相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现。空白对照组高血糖小鼠模型经过治疗的高血糖小鼠GLP-1受体GIP 受体空白对照组经过治疗的小鼠切除胰腺后的小鼠2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素
13、系统新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要 DPP-4DPP-4抑制剂的临床应用与优势抑制剂的临床应用与优势 口服降糖药的肠促胰素前时代口服降糖药的肠促胰素前时代基于肠促胰素疗法前时代的基于肠促胰素疗法前时代的T2DMT2DM治疗：治疗：缺少靶向胰高血糖素分泌机制的缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖降糖药物药物Blonde L,et al.J Manag Care Pharm.2006 Sep;12(7 Suppl A):S2-12;quiz S14-6.1919TZDs=噻唑烷二酮类胰岛素胰岛素需求需求胰岛素胰岛素补给补给血糖摄入血糖摄入胰岛素抵胰岛素抵抗抗胰高血糖胰高血糖素分泌素分泌短
14、期短期 细胞细胞功能功能障碍障碍长期长期 细胞细胞功能功能障碍障碍-葡萄糖葡萄糖苷苷酶抑制酶抑制剂剂TZDsTZDs磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素二甲双胍二甲双胍格列奈类格列奈类血糖水平血糖水平随着病程不断随着病程不断发展发展，糖尿病均需要，糖尿病均需要联合药物进阶治疗联合药物进阶治疗Brown JB et al.,Diab Care.2004;27:1535-154019上次就诊时的平均 HbA1c(%)8.2 年ADA 的目标年（初次诊断后）初次 胰岛素治疗饮食和 运动8.6SU 或二甲双胍8.8口服药联合9.6789102.5 年2.9 年2.8 年传统传统口服降糖药的低血糖口服降糖药的低血糖
15、风险不容忽视风险不容忽视对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物（尤其是格列本脲）时，低血糖发生风险高Bolen S,et al.Ann Intern Med.2007;147:386-99.20Met vs.Met+TZDSU vs.RepagGlyb vs.Other SUSU vs.MetSU+TZD vs.SUSU vs.TZDSU+Met vs.SUSU+Met vs.Met0.00(-0.01 to 0.01)0.02(-0.02 to 0.05)0.03(0.00 to 0.05)0.04(0.00 to 0.09)0.08(0.00 to 0.
16、16)0.09(0.03 to 0.15)0.11(0.07 to 0.14)0.14(0.07 to 0.21)药物1危害更小药物1危害更大合并效应（95%CI）加权绝对风险差异传统降传统降糖药糖药的体重增加风险值得关注的体重增加风险值得关注UKPDS研究：强化降糖治疗较常规降糖治疗可显著增加体重，其中格列本脲治疗组在10年内增加1.7kg1.UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-53.2.Kahn SE,et al.N Engl J Med 2006;355:2427-43.ADOPT研究:罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4.8kg21体重改变（kg）随机化时
17、间（年）格列本脲胰岛素常规对照10.07.66.02.5-2.60.00246810随机化时间（年）体重（kg）罗格列酮 vs 二甲双胍 P0.001罗格列酮 vs 格列本脲，P0.001 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲123450100989694929088860对比组对比组研究类型研究类型与数量与数量*受试者受试者 n n估算风险范围估算风险范围 证据级别证据级别结论结论(更有利更有利)Met vs.TZDRCT:55021腹泻腹泻:TZDTZD：3%-8%3%-8%高TZDMet vs.SURCT:115745腹泻：腹泻：SUSU：0%-13%0%-13%中SUMet vs.DPP-4R
18、CT:21028总发生率：总发生率：DPPDPP-4-4：12%-20%12%-20%中DPP-4TZD vs.SURCT:46083腹泻：腹泻：TZDTZD：6%-9%6%-9%SUSU：6%-10%6%-10%高Neither二甲双胍的胃肠道不良反应二甲双胍的胃肠道不良反应多多Bennett WL,et al.Ann Intern Med.2011 May 3;154(9):602-13.22DPP-4=二肽基肽酶-4；Met=二甲双胍；RCT=随机对照试验；SU=磺脲类；TZD=噻唑烷二酮类。Neither：二者相当*可供给用于评估风险数据的试验；采用风险比(HRs)、相对风险比(RRs
19、)或风险差异表示事件的绝对发生率；低剂量二甲双胍用于联合方案MetMet：15%-24%15%-24%MetMet：2.4%-50%2.4%-50%MetMet：21%-31%21%-31%胃肠道不良反应使胃肠道不良反应使-糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂在临床中的应用受限剂在临床中的应用受限一项为期36周的多中心、双盲研究，共入组220名在近12周内未接受过任何药物治疗的T2DM肥胖患者，随机分组接受阿卡波糖或安慰剂治疗，分析疗效与安全性。Expert Opin Drug Saf.2013 Mar;12(2):153-75.2323*P0.05发生率胃肠胀气腹痛腹泻消化不良恶心756045301502
20、型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统新一代DPP-4抑制剂尼欣那内容提要内容提要 口服降糖药的肠促胰素前时代口服降糖药的肠促胰素前时代 DPP-4DPP-4抑制剂的临床应用与优势抑制剂的临床应用与优势24DPP-4DPP-4抑制剂通过对抑制剂通过对、细胞的双重作用机制降细胞的双重作用机制降血糖血糖1.Drucker DJ.Expert Opin Invest Drugs.2003;12(1):87100.2.Ahrn B.Curr Diab Rep.2003;3:36537225DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶从而延长肠促胰岛素活性DPP-4：二肽基肽酶-4 GIP：促胰岛素分泌
21、多肽 GLP-1：胰高糖素样肽1 DPP-4酶灭活肠促胰岛素葡萄糖摄取葡萄糖输出胰岛素糖原 细胞细胞 细胞细胞优势优势顾虑顾虑口服给药除了灭活多肽之外还具有其他功能*，以及可作用于DPP-4多个底物，由此可导致某些不良反应良好耐受性中性体重影响GLP-1/GIP受体依赖性MOA对其他与DPP-4关系密切酶发挥作用：DPP-2或QPP、DPP-8、DPP-9和FAG抑制的选择性是一个重要问题增加内源性肠促胰素类活性DPP-4DPP-4抑制剂的主要优势与顾虑抑制剂的主要优势与顾虑Havale SH,et al.Bioorg Med Chem.2009 Mar 1;17(5):1783-802.*D
22、PP-4酶的其他功能包括：作用于免疫系统、影响T细胞活性26MOA：作用机制；QPP,静止细胞脯氨酸二肽酶；FAG：成纤维细胞活化蛋白中国上市中国上市20092009年年 捷诺维捷诺维 20122012年年 安立泽安立泽 佳维乐佳维乐 20132013年年 欧唐宁欧唐宁 尼欣那尼欣那 DPP-4DPP-4抑制剂上市情况抑制剂上市情况 27国外上市2006年 捷诺维美国上市2007年 佳维乐欧盟上市2009年 安立泽美国上市2010年 尼欣那日本上市2011-2012年 欧唐宁美国、欧盟同期上市2013年 尼欣那美国、欧盟(Vipidia)上市中国上市中国上市20092009年年 捷诺维捷诺维
23、20122012年年 安立泽安立泽 佳维乐佳维乐 20132013年年 欧唐宁欧唐宁 尼欣那尼欣那 时间（周）5758596061626364西格列汀组格列吡嗪组西格列汀治疗2年患者达到HbA1c7%的比例与格列吡嗪相似西格列汀西格列汀降糖疗效与降糖疗效与格列吡嗪相似格列吡嗪相似西格列汀2年持久降低HbA1c水平与格列吡嗪相似Seck T,et al.Int J Clin Pract.2010 Apr;64(5):562-76.2863%59%HbA1c7%的患者比例(%)本研究为在早前为时1年旨在对比西格列汀与格列吡嗪用于二甲双胍添加治疗T2DM的试验结果的基础上进一步延长1年研究期的一项随
24、机、双盲、活性对照研究，旨在对比评估西格列汀(100 mg/日与格列吡嗪(起始剂量5mg/日，可滴定增量至最大20mg/日)添加治疗的长期（2年）疗效与安全性。西格列汀+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍HbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.006 12 18 24 3038 46 5260697891104荟萃分析：荟萃分析：DPP-4DPP-4抑制剂有效降低抑制剂有效降低HbA1cHbA1c水平水平Phung OJ,et al.JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 0.5-2.0 -1.
25、5 -1.0 -0.5 0 0.5磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物-0.79-0.79（-1.15,-0.43-1.15,-0.43）-0.71-0.71（-1.24,-0.18-1.24,-0.18）-1.00-1.00（-1.62,-0.38-1.62,-0.38）-0.65-0.65（-1.11,-0.19-1.11,-0.19）-0.79-0.79（-0.94,-0.63-0.94,-0.63）-0.99-0.99（-1.19,-0.78-1.19,-0.78）HbAHbA1c1c下降的平均值（下降的平均值（%）（）（95%CI95%CI）2927
26、项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。荟萃分析：荟萃分析：DPP-4DPP-4抑制剂低血糖发生率低抑制剂低血糖发生率低Phung OJ,et al.JAMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.0.1 0.5 1.0 10 20 500.1 0.5 1.0 10 20 50磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物2.632.63（0.76,9.130.76,9.13）7.92 7.92（1.45,4
27、3.211.45,43.21）2.042.04（0.50,8.230.50,8.23）0.600.60（0.08,4.550.08,4.55）0.670.67（0.30,1.500.30,1.50）0.940.94（0.42,2.120.42,2.12）低血糖的发生率（%）（95%CI）3027项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。荟萃分析：荟萃分析：DPP-4DPP-4抑制剂对体重影响不明显抑制剂对体重影响不明显Phung OJ,et al.J
28、AMA.2010 Apr 14;303(14):1410-8.-5 -5 -2.5 -2.5 0 0 2.5 2.5 5 5 磺脲类格列奈类噻唑烷二酮-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物1.99 1.99（0.86,3.120.86,3.12）0.910.91（0.35,1.460.35,1.46）2.302.30（1.70,2.901.70,2.90）-1.80-1.80（-2.83,-0.77-2.83,-0.77）-0.09-0.09（-0.47,0.30-0.47,0.30）-1.76-1.76（-2.90,-0.62-2.90,-0.62）体重改变的平均值（体重改变的平均值
29、（%）（）（95%CI95%CI）3127项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析，共涉及11,198名T2DM患者，年龄53-62岁，HbA1c水平6.4%-9.3%。一线方案一线方案二线方案二线方案IDF、ADA、EASD、CDS、NICE、AACE（2013）等多种权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗路径中32DPP-4DPP-4抑制剂已获多种权威指南推荐抑制剂已获多种权威指南推荐1.International Diabetes Foundation.Global guideline for Type 2 Diabetes.
30、2.2010年版中国2型糖尿病防治指南.3.Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013 Mar-Apr;19(2):327-36.4.NICE clinical guidelines 87.May 2009 5.American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes2013.AACE(2013)NICEIDFCDSADA/EASD小结小结33多种机制参与T2DM的发生发展，T2DM患者胰岛细胞及细胞功能同时表现异常在糖尿病治疗的临床应用中，早先传统口服降糖药物存在的低血糖风险、体重增加及胃肠
31、道不良反应等问题均不容忽视DPP-4抑制剂血糖调节呈葡萄糖依赖性，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中新一代DPP-4抑制剂尼欣那2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统DPP-4抑制剂与糖尿病管理内容提要内容提要 尼欣那尼欣那 的临床疗效与安全性的临床疗效与安全性 尼欣那尼欣那 的降糖外获益的降糖外获益 尼欣那尼欣那 的设计理念与药理学特点的设计理念与药理学特点3434尼欣那尼欣那 的诞生：采用领先的的诞生：采用领先的SBDDSBDD理念设计理念设计Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.DPP-4活性位点表面及结构根据DP
32、P-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物SBDDStructure Based Drug Design基于结构的药物设计35DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀利格列汀利格列汀尼欣那尼欣那 选择性抑制DPP-4超过DPP-8/9的倍数2600100100100001400014000选择抑制DPP-4超过FAP的倍数555030040001001400014000领先的设计理念赋予尼欣那领先的设计理念赋予尼欣那 具有最高具有最高的的DPP-4DPP-4酶选择性酶选择性基于SBDD设计理念，完全针对DPP-4活性部位设计，DPP-4酶选择性最高361
33、.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.FAP：成纤维细胞活化蛋白，属于DPP-4家族一员hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用DPP-4酶尼欣那DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀维格列汀维格列汀沙格列汀沙格列汀尼欣那尼欣那 t1/2（小时）814232.521.421.4领先的设计理念赋予尼欣那领先的设计理念赋予尼欣那 21.421.4小时适中半衰期，持久有效抑制小时适中半衰期，持久有效抑制DPP-4DP
34、P-4酶酶尼欣那通过4种不同的结合模式与DPP-4酶紧密结合，协同形成更强结合力371.Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.2.Baetta R,et al.Drugs.2011 Jul 30;71(11):1441-67.1.叠加作用2.氢键结合作用3.疏水作用4.静电作用尼欣那尼欣那 分子结构分子结构38领先的设计理念赋予尼欣那领先的设计理念赋予尼欣那 基本不经基本不经CYP450CYP450代谢，不增加心血管风险代谢，不增加心血管风险在高通量筛选和骨架迁越技术得到的喹诺酮衍生物基础上，通过卤代反应生成氟衍生物，并换用尿嘧啶为母核，使得
35、尼欣那在高浓度下也不会抑制CYP450不阻断hERG通道，不增加心血管风险Feng J,et al.J Med Chem.2007;50(10):2297-300.CYP 450：细胞色素P450，是人体内药物和其他内、外源物质的主要代谢hERG通道：人eag相关基因通道，在心肌复极化中发挥重要作用尼欣那尼欣那 喹唑酮衍生物喹唑酮衍生物氟衍生物氟衍生物半衰期延长高浓度不抑制CYP450不阻断hERG*通道卤代反应替换母核-20020406080100081624324048566472血浆DPP-4抑制率(%)39尼欣那尼欣那 2424小时维持小时维持80%80%的的DPP-4DPP-4抑制作
36、用抑制作用Covington P.et al.Clin Ther.2008;30:499-512给药后时间(小时)尼欣尼欣那那 25mg(n=15)25mg(n=15)安慰剂(n=11)一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究，54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或尼欣那25mg/d(n=15)，100mg/d(n=14)，400mg/d(n=14)，治疗14天后，评价尼欣那的药代动力学，药效学和耐受性。40新一代新一代DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂尼欣那尼欣那 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统DPP-4抑制剂与糖尿病管理内容提要内容提要 尼欣那尼欣那 的设计理念与药理学特点
37、的设计理念与药理学特点 尼欣那尼欣那 的降糖外获益的降糖外获益 尼欣那尼欣那 的临床疗效与安全性的临床疗效与安全性-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10081624324048566472808896104HbA1c较基线变化(%)周ENDUREENDURE研究研究：尼欣那尼欣那 2 2年持久强效年持久强效控制控制HbA1cHbA1c水平水平2013 ADA Poster#66-LB基线水平7.6%尼欣那尼欣那 25mg25mg格列吡嗪非劣效于格列吡嗪-0.59-0.72 一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上，随
38、机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。4142ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 较较格列吡嗪显著增加患者达标率格列吡嗪显著增加患者达标率2013 ADA Poster#66-LB48.5%24.1%42.8%19.0%0%10%20%30%40%50%HbA1c7.0%HbA1c6.5%104周时HbA1c达标患者比例(%)尼欣那 25mg格列吡嗪*一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=
39、880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。*P0.01-14-12-10-8-6-4-202468BL24812162026K9K2657891104周二甲双胍+尼欣那 25mg二甲双胍+格列吡嗪ENDUREENDURE研究：研究：尼欣那尼欣那 2 2年持久强效控制年持久强效控制FPGFPG水平水平2013 ADA Poster#66-LB43一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-2
40、0mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。FPG较之基线期的变化值（mgl/dL）-0.325.4基线FPG:147.5-149.4 mg/dL1.41.30.1023.221.52.30.60510152025发生过低血糖的患者轻度至中度低血糖轻度至中度低血糖严重低血糖低血糖事件发生率(%)尼欣那 25mg+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍44ENDUREENDURE研究研究：尼尼欣那欣那 低血糖发生率低血糖发生率低于格列吡嗪低于格列吡嗪2013 ADA Poster#66-LB一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5
41、mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。ENDUREENDURE研究研究:尼尼欣那欣那 对体重的改善显著优于格列吡嗪对体重的改善显著优于格列吡嗪0.890.95-0.91-0.89-1.5-1.0-0.50.00.51.01.5二甲双胍+格列吡嗪二甲双胍+尼欣那 25mg52周104周2013 ADA Poster#66-LB45*体重变化（kg）一项多中心、随机、双盲、活性对照研究，2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上，随机接受尼欣那12.5mg/d（n=880），尼欣那25mg/d（n=885
42、）或格列吡嗪（5-20mg/d，n=874），治疗104周，评估疗效与安全性。*P0.001*46-0.42-0.22-0.99-0.91-1.2-0.8-0.40单药治疗联合二甲双胍HbA1c自基线的变化(%)安慰剂尼欣那 25mg在中国人群中在中国人群中，尼尼欣那欣那 无论无论单单药或药或联合联合二甲双二甲双胍，胍，均均显著改善血糖控制显著改善血糖控制(中国中国III III期研究期研究)2013 ADA Poster#1150-P*P0.001一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药
43、治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。*47在中国人群中在中国人群中，尼尼欣那欣那 与与安慰剂组低血糖发生率均较低安慰剂组低血糖发生率均较低一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。2013 ADA
44、 Poster#1150-P0.80.80.801.61.61.20.40246810所有低血糖事件轻度至中度有症状无症状低血糖发生率(%)安慰剂尼欣那 25mg在中国人群中，尼在中国人群中，尼欣那欣那 对患者体重影响与安慰剂相似对患者体重影响与安慰剂相似2013 ADA Poster#1150-P-1.55-1.06-0.89-0.76-4-3-2-101单药治疗联合二甲双胍自基线的变化值(kg)安慰剂尼欣那 25mgP=0.061P=0.326一项尼欣那在中国地区的III期临床研究，共纳入506例血糖控制不佳(HbA1c 7.0%-10.0%)的T2DM患者，根据之前接受的治疗分为：单药治
45、疗组(N=185)、二甲双胍联合治疗组(N=197)与吡格列酮联合治疗组(N=124)，各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那25mg每日1次或安慰剂，评估疗效与安全性。4849White WB,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35.*MACE：主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中061218240612182430MACE的累积发生率(%)月风险比:0.960.96(单侧重复界限，1.16)，事件数,(%)安慰剂:316(11.8%)尼欣那:305(11.3%)安慰剂 (n)2679 2299 1891 1375 8
46、05 286尼欣那(n)2701 2316 1899 1394 821 296安慰剂尼欣那尼欣那 EXAMINEEXAMINE研究：对于伴研究：对于伴心血管疾病的心血管疾病的T2DMT2DM患者，患者，尼欣那尼欣那 不不增加增加MACEMACE*发生率发生率一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的T2DM患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c 0.36%。50EXAMINEEXAMINE研究：研究：对于伴心血
47、管疾病的对于伴心血管疾病的T2DMT2DM患者患者，尼尼欣那欣那 不增加大血管不增加大血管不良事件不良事件White WB,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35.*：二级终点是心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛入院后24小时内紧急血运重建的复合终点#：包括主要终点事件发生后的死亡以及非致死性主要终点事件发生后的死亡 尼欣那 安慰剂 风险比 P值 (n=2701)（n=2679）(95%CI)主要终点 11.3%11.8%0.32心血管死亡 3.3%4.1%0.10非致死性心梗 6.9%6.5%0.47非致死性卒中 1.
48、1%1.2%0.71二级终点*12.7%13.4%0.26全因死亡 5.7%6.5%0.23心血管死亡#4.1%4.9%0.21尼欣那尼欣那 更优更优 安慰剂更优安慰剂更优0.51.51.0一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那（6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。治疗期间，尼欣那较安慰剂显著降低患者HbA1c 0.36%。EXAMINEEXAMINE研究：在伴有研究：在伴有CVDCVD的的T2DMT2DM患者中，患者中，尼欣那尼欣那 显著改
49、善血糖显著改善血糖White WB,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35.一项多中心、随机、双盲试验，纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者，在原有药物基础上加用尼欣那 6.25-25mg/d,N=2701）或者安慰剂(N=2679)，中位随访时间为18个月，以评估尼欣那的心血管安全性。较安慰剂进一步-0.36%-0.36%P0.0010.03%-0.33%210-1-2基线HbA1c:尼欣那：8.03%安慰剂：8.03%0 136912162024283236(月)尼欣那(n=2701)安慰剂(n=2679)HbA1c较基
50、线水平改变(%)51尼欣那尼欣那（N=2,701N=2,701）安慰剂安慰剂（N=2,679N=2,679）P P值值*患者，人数（%）急性胰腺炎12（0.4）8（0.3）0.50慢性胰腺炎5（0.2）4（0.1）1.00血管性水肿17（0.6）13（0.5）0.58恶性肿瘤 胰腺癌55（2.0）051（1.9）00.77-肾透析24（0.9）22（0.8）0.88低血糖181（6.7）173（6.5）0.74EXAMINEEXAMINE研究：在伴有研究：在伴有CVDCVD的的T2DMT2DM患者中，患者中，尼欣那尼欣那 具有良好耐受性具有良好耐受性White WB,et al.N Engl
