1、结缔组织病,北京大学第三医院皮肤科 谢志强,病例1,一位23岁青年女性，向你主诉她患严重的面部晒伤，她刚从海南度蜜月回来，在那她曾暴露于强光下。早在三个月前她开始服用避孕药，问及病史她还有疲劳和关节痛。 问题：你在诊断中考虑何种疾病？你将作什么实验室检查？处理计划如何？,病例2,一位50岁男性向你主诉严重疲乏软弱无力，在他的指背和手背上有红色斑疹。 问题：这些描述提示什么诊断？你将如证实？如何处理？有什么合适的检查项目？,结缔组织病 connective tissue disease,是一组发病机制与免疫紊乱和炎症反应相关的累及多器官系统中疏松结缔组织的疾病 红斑狼疮，皮肌炎，硬皮病,结缔组织
2、病 connective tissue disease,病因 临床表现 典型皮损 诊断和鉴别诊断 治疗原则,结缔组织病 connective tissue disease,临床特点 多系统受累 基本病理学改变 结缔组织粘液样水肿 纤维蛋白样变性 血管炎 免疫学 血清存在针对细胞成分的多种自身抗体 应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗有效,红斑狼疮,典型自身免疫性结缔组织病 临床异质性大 一组病谱性疾病,红斑狼疮分类,盘状红斑狼疮 Discoid Lupus Erythematosus,DLE 亚急性皮肤型红斑狼疮 Subacute Cutaneous lupus Erythematosus,SCLE
3、 系统性红斑狼疮 Systemic Lupus Erythematosus,SLE,红斑狼疮分类,深在性红斑狼疮 新生儿红斑狼疮 药物性红斑狼疮 疣状红斑狼疮 冻疮性红斑狼疮 红斑狼疮-多形红斑综合征 C2缺乏的红斑狼疮样综合征 伴有盘状红斑狼疮样皮病的慢性肉芽肿性疾病,病因,遗传因素 -家族聚集倾向 -易感基因 -表观遗传学 性激素 -育龄期女性 -雌激素,病因,病因,环境因素: -紫外线 -感染（病毒） -药物,发病机制,遗传和环境因素 -易感基因 -各种环境危险因素 组织或血细胞凋亡异常及生理清除功能紊乱，凋亡性自身抗原，微生物成分 -T细胞，B细胞，巨噬细胞自身抗体和促炎细胞因子 -自
4、身炎症性疾病（促炎细胞因子） -自身免疫病（ , 型超敏反应机制） -系统病变-靶器官病变,发病机制 -皮肤细胞凋亡异常,发病机制 -自身天然免疫反应异常,BCR TLR7，8，9,自身抗体,凋亡小体,B细胞,TLR,微生物,凋亡小体,干扰素,NALP1,促炎细胞因子（IL-1）,SLE,SLE,SLE,发病机制 -自身适应性免疫异常,B细胞刺激因子,易感B细胞,自身抗体,凋亡抗原,盘状红斑狼疮 Discoid Lupus Erythematosus DLE,临床表现,中青年人 头面（限局型） 不对称 两颊及鼻梁 手、足、四肢躯干（播散型） 粘膜病变 下唇红斑糜烂溃疡 经久不愈继发癌变 头皮
5、永久秃发.愈后留萎缩或色素脱失,典型皮损,境界清楚紫或暗红斑块 -上覆粘着性鳞屑 -下有毛囊角栓 -陈旧皮损中心萎缩、色素减退、毛细血管扩张,临床表现,限局型 -无不适 -日晒加重,播散型 -乏力 -低热 -关节痛,临床表现,一般无系统受累 少数系统转变,实验室检查,ANA+（少数，滴度低）,组织病理特征,角化过度 毛囊角拴 表皮萎缩 基底细胞液化 基底膜带增厚 真皮血管及附器周灶性淋巴细胞浸润 胶原间有粘蛋白沉积,皮损直接免疫荧光试验 狼疮带试验 lupus band test,大多数+ （表皮真皮交界处IgM、C3颗粒状线性沉积） 正常-,诊断与鉴别诊断,临床表现 组织病理学特征改变,SL
6、E 扁平苔藓 脂益性皮炎 多形性日光疹,治疗,避免日晒消除恐惧 局部 -外用糖皮质激素，钙调神经磷酸酶抑制剂 泛发 -羟氯喹 -反应停 -维甲酸 -小剂量糖皮质激素,亚急性皮肤型红斑狼疮 Subacute Cutaneous lupus Erythematosus (SCLE ),临床表现,中青年 光暴露部位 环形红斑型 丘疹鳞屑型 不留瘢痕及萎缩,典型皮损,丘疹鳞屑型 （-SLE） 环形红斑型,典型皮损,临床表现,关节痛 低热 肌痛 浆膜炎 肾、中枢神经少累及 日光过敏 预后相对好,实验室检查,抗SSA/Ro抗体(+)-标记抗体 抗SSB/La抗体(+) ANA(+) 抗dsDNA抗体(-)
7、 抗Sm抗体(-),组织病理特征,同DLE,皮损直接免疫荧光试验,皮损直接免疫荧光(+) 30%正常皮肤(+),诊断与鉴别诊断,皮损 病理特征 自身抗体 50%SCLE患者可符合美国风湿学会SLE诊断标准,银屑病 一般环形红斑 Sweet综合征,治疗,防日晒 局部 -外用糖皮质激素 系统 氯喹，羟氯喹 中小剂量糖皮质激素 沙利度胺 氨苯砜 雷公藤 免疫抑制剂,系统性红斑狼疮 Systemic Lupus Erythematosus SLE,临床特点,好发于育龄期女性 临床表现 -表现复杂，累及全身多器官系统 -病情严重,临床表现 -早期或首发症状,关节痛 发热 面部蝶形红斑 贫血 血小板减少
8、肾炎,临床表现 -皮肤表现(特异性),面部蝶型红斑 -鲜红或紫红蝶型水肿斑 -日光加重 盘状红斑 血管炎样皮损,临床表现 -皮肤表现(特异性),甲周红斑,掌红斑 狼疮发 -活动期弥漫性脱发 光敏感 雷诺氏症,临床表现 -皮肤表现(非特异性),紫癜样 大疱性 多形红斑样 荨麻疹样血管炎 血栓性静脉炎 口腔溃疡 网状青斑,扁平苔藓样皮损 冻伤样或冻疮样损害 干燥综合征 风湿样结节 色素性改变 皮肤钙质沉着,SLE-皮肤血管炎表现,溃疡性 紫癜 指端结节 皮肤梗死 小腿溃疡 外周坏疽 血栓性静脉炎 网状青斑 甲周红斑和毛细血管扩张 出血性大疱性损害,SLE-系统表现,关节肌肉病变 -关节痛,关节炎,
9、 无菌性骨坏死 -肌肉痛但肌无力不明显 肾(肾炎或肾病综合征) 心脏病变(心包炎,心肌炎,心内膜炎，冠状动脉炎) 呼吸系统(胸膜炎,肺间质改变) 中枢神经系统(癫痫样发作,精神症状，周围神经损害) 消化系统(肝脾大肝功异常) 视网膜棉花团样渗出 血液系统病变(贫血,白细胞减少,血小板少,抗凝集因子抗体),实验室检查,自身抗体-诊断主要依据 -总抗核抗体 -抗核组分抗体,总抗核抗体,ANA(+)-反映多种抗核抗体组分 敏感性-95% 特异性-65% SLE筛选试验 血清效价1：80以上有诊断意义,抗核组分抗体,抗dsDNA抗体(+) -特异性95% -敏感性70% -SLE特异性疾病活动及疗效指
10、标,抗Sm抗体(+) -特异性99% -敏感性25% SLE不活动也可以 回顾诊断,抗核组分抗体,抗核糖核蛋白（RNP）抗体+ -易患雷诺现象 -肾损害少,抗核糖体P蛋白抗体 Rib-p(rRNP) -特异性较高 -常有神经系统损害,抗核组分抗体,SSA/Ro (+) -SLE伴干燥综合征 -亚急性皮肤型红斑狼疮 -老人 -新生儿狼疮,SSB/La抗体,抗核组分抗体,抗心磷脂抗体(+) -血栓 -血小板减少 -网状青斑 -小腿溃疡 -神经系统症状 -流产,抗心磷脂综合征,补体,血清总补体 CH50 C3 C4 -降低 -特异性较高 -疾病活动,组织病理,与DLE基本相同 -基底细胞液化 -真皮
11、浅层水肿, -有粘蛋白沉积, -白细胞破碎性血管炎改变 -血管及附属器周炎性细胞浸润不如DLE,皮肤直接免疫荧光 -狼疮带试验,皮损 外观正常暴光皮肤 外观正常非暴光皮肤 Ig，C3颗粒状荧光带沉积,其它检查,肾活检 CT 超声心动图,诊 断,病史 体格检查（典型皮损） 实验室检查 病理 免疫病理,82美国风湿学会SLE分类标准-诊断标准 97修订 2009年修订 2012,SLE诊断标准 美国风湿学会分类标准（97),蝶部红斑（平高固定） 盘状红斑 光过敏 口腔溃疡 关节炎 浆膜炎（胸、心） 肾病变（蛋白尿0.5g/d或细胞管型,神经病变（癫痫或精神症状） 血液系统异常(溶贫,白或淋少,血小
12、板少) 免疫学异常（抗dsDNA抗体，抗Sm抗体，抗心磷脂抗体） 抗核抗体,美国风湿学会分类标准,11条 病程中任何时候4条以上可诊断SLE 特异型98% 敏感性97%,上海风湿学会标准（1987）,C3 狼疮带试验（非皮损）或肾病理 美国标准11 早期病例 敏感性高,SLE国际临床合作组修订标准（ 2009年）,临床标准 -蝶形红斑和光敏感合为1项 -新增非瘢痕性脱发 免疫学标准 -抗2糖蛋白1抗体 提高早期诊断敏感性,鉴别诊断,皮肌炎 硬皮病 血液病 混和性结缔组织病 重叠综合征,治 疗,针对发病机制治疗： -避免诱因及加重因素,感染,紫外线,基因,自身炎症机制,自身免疫炎症机制,治 疗,
13、糖皮质激素-抗炎主要药物 -合理应用是关键 -包括一般疗法与冲击疗法 免疫抑制剂及免疫调节剂 -CTX -环孢菌素 -静脉注射免疫球蛋白 抗疟药 非甾体药 中药（雷公藤）,治疗方案,轻度 -羟氯喹400mg/d,维持 200mg/d 中度 -强的松20-30mg/d5mg+MTX10mg 重度 -非肾：强的松30-50mg/d5mg+骁悉1g -肾损：强的松30-50mg/d+环磷酰胺7.5mg+骁悉1g环磷酰胺50-100mg/d,SLE治疗策略,治疗进展,感染,紫外线,基因,自身炎症机制,自身免疫炎症机制,B细胞刺激因子单抗,皮肌炎 Dermatomyositis,皮肌炎（Dermatom
14、yositis,DM）,是一种主要累及皮肤肌肉的炎症性疾病 皮肤未累及或仅有肌肉症状时称为多发性肌炎（Polymyositis,PM）,病 因,在遗传易感个体，感染及非感染因素（肿瘤）下诱发一组免疫炎症性疾病 皮肌炎与体液免疫紊乱有关 多发性肌炎与细胞介导的免疫紊乱有关,分类,皮肌炎 多发性肌炎 合并或重叠其他结缔组织疾病的皮肌炎或多发性肌炎 合并恶性肿瘤的皮肌炎或多发性肌炎 儿童皮肌炎 无肌病性皮肌炎,临 床 表 现 -皮肤表现,Heliotrope征 -双上眼睑紫红色水肿性红斑 Gottron丘疹 -关节伸侧扁平紫红色丘疹,表面附着糠状鳞屑 皮肤异色症（ poikiloderma ） -面
15、颈/上胸/躯干部 -色素沉着、点状色素脱失、点状角化、皮肤萎缩、毛细血管扩张,临 床 表 现 -皮肤表现,头皮、前胸V字区红斑 甲周红斑 血管炎性损害 光敏感 脱发,临 床 表 现 -肌炎症状,横纹肌 受累肌群无力 -四肢近端肌群、肩胛带肌群：举手，抬头，上楼，下蹲 -颈部及咽喉部肌群：吞咽困难，声音嘶哑 -呼吸肌-呼吸困难 -心肌-心衰 受累肌群疼痛，压痛,临 床 表 现 -其他,伴发恶性肿瘤（20%成人） 前,同,后 发热，消瘦，贫血，肝脾淋巴结肿大 末梢神经炎 关节炎 间质肺炎，肾损害少,实验室检查,肌酶 （CK，ALD）LDH（可早于肌炎） 肌电图 肌活检 肌肉磁共振成像 肌红蛋白（早
16、于CK） 尿肌酸(24小时),实验室检查,ANA，抗Jo-1抗体，抗PL-7抗体，抗肌凝蛋白抗体,组织病理特征 -皮肤,实验室检查,肌电图 肌活检,组织病理特征 -肌肉,诊断依据,1典型皮损 2对称性四肢近端及颈部肌无力 3血清肌酶谱升高 4肌电图为肌源性改变 5肌活检符合肌炎病理改变 皮肌炎：具备3-4项+典型皮损即可诊断 多发性肌炎：需4项标准且无皮损 无肌病性皮肌炎：典型皮损,鉴别诊断,SLE 重症肌无力 风湿性肌痛 进行性肌营养不良,治 疗,一般治疗 药物治疗 激素 免疫抑制剂 肿瘤治疗 皮损治疗 其他,硬皮病 Scleroderma,硬皮病（Scleroderma）,是一种以局限性或
17、弥漫性皮肤及各系统结缔组织纤维化为特征的自身免疫性疾病 一组病谱性疾病,病因分析与发病机制,病因 不明 易感基因+环境因素,发病机制 -免疫学说 -胶原合成异常学说 -血管学说 -遗传和环境学说,分型,限局性 累及皮肤和皮下组织 无明显内脏损害和雷诺现象 高峰30-50岁,系统性 皮肤硬化 侵及内脏多系统损害及雷诺现象,分型,限局性-硬斑病 斑状硬皮病 线状硬皮病,系统性-系统性硬化病 肢端型 弥漫型,局限性硬皮病,皮肤病变 -单或多发呈淡红色水肿性斑片 -变硬,表面光滑,皮纹消失,干燥无毛 -皮革样硬 -皮损萎缩-羊皮纸样外观 -局部或遍布全身,形态为点滴,斑片,带状或线状 全身症状 -少数
18、关节痛,挛缩,功能受限,系统性硬皮病,肢端型 雷诺现象 皮肤受累 内脏损害轻 病情进展缓慢,弥漫型 脏器损害重 发展快 预后差,雷诺现象,小动脉血管内膜增生,管腔狭窄遇冷或情绪激动血管痉挛引起指端苍白,紫绀,潮红 -系统性硬皮病特征,肢端硬皮病,手部、面部好发 演变过程:水肿-硬化-萎缩 -初为手指非凹陷性肿胀 -硬紧蜡样光泽 -萎缩、吸收、钙化 面具脸,鼻尖唇薄,口周放射纹 皮肤皮下组织及肌肉萎缩如羊皮纸样 皮肤异色症,肢端硬皮病,骨关节肌肉病变 -关节肿痛,挛缩,关节面骨硬化 -肌痛肌无力,内脏损害: 食道吞咽困难 肺-肺动脉高压 肺纤维化 肾:高血压,尿毒症 心:心包积液,CREST综合
19、征:,肢端型硬皮病亚型 -皮肤钙化,雷诺现象,食管功能异常,肢端硬化,毛细血管扩张. -少累及内脏,预后较好,弥漫硬化型:,一开始全身弥漫硬化 无雷诺现象及肢端硬化 . 内脏广泛硬化 预后差,实验室检查,抗着丝点抗体ACA -局限性系统性硬皮病和CREST综合征的标志性抗体 -不易发生肾肺损害 抗核仁抗体 抗1,3型胶原抗体,抗Scl-70抗体 -弥漫性系统性硬皮病标志性抗体 -肺受累,组织病理,早期胶原纤维肿胀,均质化 胶原纤维肥厚硬化,血管壁厚,腔狭或闭塞 表皮萎缩，真皮胶原纤维增生硬化可达汗腺,诊断与鉴别诊断,限局性硬皮病: 硬+无纹毛,成人硬肿病 皮肌炎 红斑狼疮,系统性硬皮病,近端硬
20、皮病 指硬化 双肺基底纤维化 雷诺现象 内脏受累 特异性抗核抗体,治 疗,局部治疗 糖皮质激素外用 钙调神经磷酸酶抑制剂外用,系 统 治 疗,早期治疗 糖皮质激素有效(雷诺现象,水肿) D-青霉胺抑制胶原合成 秋水仙硷:减轻动脉痉挛和硬化 血管扩张剂 免疫抑制剂 抗血小板凝集剂 -不能阻止纤维化,系 统 治 疗,晚期纤维化 针对纤维化过程药物 缺乏特效治疗药物 自体干细胞移植,病例1,一位23岁青年女性，向你主诉她患严重的面部晒伤，她刚从海南度蜜月回来，在那她曾暴露于强光下。早在三个月前她开始服用避孕药，问及病史她还有疲劳和关节痛。 问题：你在诊断中考虑何种疾病？你将作什么实验室检查？处理计划
21、如何？,病例2,一位50岁男性向你主诉严重疲乏软弱无力，在他的指背和手背上有红色斑疹。 问题：这些描述提示什么诊断？你将如证实？如何处理？有什么合适的检查项目？,结缔组织病 connective tissue disease,病因 临床表现 典型皮损 诊断和鉴别诊断 治疗原则,自身炎症（Autoinflammation）,McDermott MF（英国）等科学家研究一家族 显性遗传性炎症性疾病时 -证实该病针对自身的炎症是由TNF受体基因突变引发 -并在分子水平证实这个疾病过程不同于自身免疫 -由此提出 -自身炎症（Autoinflammation） -自身炎症性综合征Autoinflamma
22、tory syndromes概念（1999，Cell） -肿瘤坏死因子受体1相关发热综合征（TRAPS） 自身炎症性反应（Autoinflammation） -经典：发病部位的局部因子激活天然免疫细胞（巨噬细胞和嗜中性粒细胞）导致靶组织损伤 -以天然免疫系统异常调节为特征的自身炎症反应 -一种新的疾病发病机制模式 -认识和发现一组新老疾病 自身免疫性反应（Autoimmunity） -淋巴细胞介导的直接针对特异性自身抗原的免疫反应,自身炎症性综合征 （Autoinflammatory Syndromes）,一组与单基因遗传有关的以天然免疫系统调节异常为特征的系统性或器官性自身炎性疾病 临床上类
23、似感染或风湿病 -无病原体也无自身抗体,自身炎症性综合征,经典周期性发热综合征 -家族型地中海热（FMF) 1908首次报道 -肿瘤坏死因子受体1相关发热综合征（TRAPS) 1982 -周期性发热性高IgD症(HIDS) 1984- -NLRP12相关周期发热病（NAPS12）2008 冷地中海蛋白相关发热综合征（CAPS） -家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）1940 -Muckle-Wells 综合征 1962 -新生儿发病炎症多系统病 1981 选择性非经典自身炎症性疾病 -化脓关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征（PAPA综合征）1997 -白介素1受体缺乏（DIRA）综合征2009
24、 -白介素36受体缺乏（DITRA）综合征2011 -Blau综合征(早发结节病) 1985 -施尼茨勒综合征（Schnitzler综合征） 1972 -周期性发热-疱疹性口炎-咽炎-颈淋巴结炎综合征（PFAPA综合征) 1987 -成人still综合征 1971 ,免疫性疾病连续体,银屑病、银屑病关节炎 痤疮和座疮样相关病 结节性红斑相关病 结节病,银屑病 银屑病关节炎 白塞氏病,SLE sjogren 天疱疮 类天疱疮 白癜风,单基因自身炎症性疾病（综合征） 多基因自身炎症相关性疾病 多基因混合型免疫性疾病 多基因自身免疫相关性疾病 单基因自身免疫性疾病（综合征）,自身炎症,自身免疫,免疫性疾病连续体,自身炎症性疾病,自身免疫性疾病,谢谢聆听! 敬请指正！,
