1、肾性骨营养不良肾性骨营养不良的诊断与治疗的诊断与治疗北京大学第一医院肾脏内科北京大学第一医院肾脏内科 王梅王梅肾性骨病肾性骨病(Renal bone disease)Renal bone disease)肾脏病伴有部分或完全的肾脏病伴有部分或完全的GFRGFR丢失丢失 肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷肾小球滤过功能正常，但肾小管功能缺陷 高尿钙肾结石高尿钙肾结石 肾病综合征伴有或无肾病综合征伴有或无GFRGFR丢失丢失肾性骨营养不良肾性骨营养不良(OsteodystrophyOsteodystrophy)骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，
2、称之为肾性骨营养不良。病人的重要合并症，称之为肾性骨营养不良。它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透它可发生于肾功能不全的早期以及晚期已行透析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度析治疗的病人。可表现不同的病理类型及程度不等的变化。不等的变化。病因及发病机制病因及发病机制临床表现临床表现分类及其诊断分类及其诊断治疗治疗病因及其发病机制病因及其发病机制一、维生素一、维生素D D代谢异常代谢异常维生素维生素D D代谢途径代谢途径 食物食物胆固醇胆固醇 脱氢脱氢 7-7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 紫外线紫外线 维生素维生素D D3 3 25-25-羟化酶羟化酶 25(25(OH)DOH)D3 3 1-
3、1-羟化酶羟化酶 1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 (肝微粒体肝微粒体)(肾线粒体肾线粒体)维生素维生素D D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成胶原蛋白的合成 调节破骨细胞（调节破骨细胞（）和成骨细胞（）和成骨细胞（）的活）的活性性（一）中度（一）中度-重度慢性肾衰竭病人体内重度慢性肾衰竭
4、病人体内1,251,25二羟二羟维生素维生素D D3 3水平是降低的，其原因为水平是降低的，其原因为 肾实质减少及磷的潴留肾实质减少及磷的潴留抑制了抑制了1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的的合成合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管肾小管（主要是远曲小管）线粒体（主要是远曲小管）线粒体1-1-羟化酶合成减羟化酶合成减少少，导致，导致1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的生成减少的生成减少 相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人25(25(OH)DOH)D3 3水平是降低的水平是降低的（5050nmolnmol/L)/L)，
5、无论无论肾内、肾外的，无论无论肾内、肾外的1-1-羟羟化酶都是底物依赖的化酶都是底物依赖的 酸中毒酸中毒可能在抑制可能在抑制1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3的合成上扮演的合成上扮演了一定角色了一定角色（二）二）慢性肾衰竭病人存在着对慢性肾衰竭病人存在着对1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3抵抗抵抗 研究表明，临床上的维生素研究表明，临床上的维生素D D缺乏及组织学上发现的缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的骨软化并不能被生理剂量的1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3所逆转，而超所逆转，而超生理剂量的生理剂量的1,25(1,25(OH)OH)
6、2 2D D3 3能够改善临床及生化指标能够改善临床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素甲状旁腺细胞胞浆维生素D D受体浓度受体浓度 （1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3许多作用都是受体介导的）许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗受体后水平的抵抗 活性维生素活性维生素D D基因作用障碍基因作用障碍 尿毒症低分子量毒素尿毒症低分子量毒素 维生素维生素D D受体受体-配体配体 维生素维生素D D调节基因上游的调节基因上游的 复合物相互作用复合物相互作用 维生素维生素D D反应元件障碍反应元件障碍 二、继发性甲状旁腺功能亢进二、继发性甲状旁腺功能亢进 磷潴留磷潴留 血血PP 血钙血
7、钙 PTHPTH 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺分泌对甲状旁腺分泌PTHPTH的抑制作用的抑制作用 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3受体密度和结合力受体密度和结合力 降低及其对降低及其对1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3作用的抵抗作用的抵抗维生素维生素D D受体受体(VDR)(VDR)密度密度和结合力的降低和结合力的降低 1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 对对PTHPTH的抑制作用，是通过与靶器官上的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 受体结合才
8、发挥基因调节作用，抑制受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTHPTH分泌。分泌。CRFCRF时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上VDRVDR密度密度 ，结合力，结合力 因此因此1 1,25(,25(OH)OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用 ，PTH PTH PTHPTH调节机制异常调节机制异常,钙调定点上移钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTHPTH为最大值的为最大值的 50%50%时相应的细胞外液钙离子浓度时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体钙敏感受体 （CaRCaR)表达减少导致甲状旁
9、腺细胞对细胞外液表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 CaCa2+2+反应性改变即钙调定点升高，是引起反应性改变即钙调定点升高，是引起PTHPTH过过度分泌的重要因素。度分泌的重要因素。钙敏感受体钙敏感受体(CaRCaR)19931993年年BrownBrown等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏等从甲状旁腺细胞上克隆出钙敏感受体感受体(Calcium Sensor receptorCalcium Sensor receptor，CaRCaR)这是这是一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合一种分布于细胞膜上的蛋白质，它不仅能结合CaCa+离子，还能结合其他二价、三价和多价阳离离子，还能结合其他二价、三
10、价和多价阳离子。子。CaCa+通过通过CaRCaR发挥作用。发挥作用。钙敏感受体钙敏感受体(CaRCaR)表达表达 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞CaRCaR钙调定点钙调定点 PTHPTH分泌分泌 在结节型增生腺体内在结节型增生腺体内CaR mRNACaR mRNA的表达，比邻近的表达，比邻近非结节型增生处的降低更明显，非结节型增生处的降低更明显，CaRCaR表达的下表达的下调，促进甲状旁腺腺细胞的增生调，促进甲状旁腺腺细胞的增生 影响影响PTHPTH基因的表达基因的表达PTHPTH受体基因表达的下调受体基因表达的下调PTHPTH通过靶器官上通过靶器官上PTHPTH受体受体(PTHR)(PTHR)调
11、控对靶器官的作调控对靶器官的作用用PTHRPTHR的下降出现很早，在的下降出现很早，在CRFCRF患者患者GFRGFR尚正常或接近尚正常或接近正常时，或机体血清正常时，或机体血清PTHPTH浓度还是正常时，浓度还是正常时，PTHRPTHR已有已有下降下降(下调下调)PTHRPTHR下调最初是一种保护性机制，使靶器官对下调最初是一种保护性机制，使靶器官对PTHPTH的的反应迟钝，而反应迟钝，而PTHPTH为了发挥对靶器官的正向作用，就为了发挥对靶器官的正向作用，就大量分泌促使大量分泌促使SHPTSHPT发生与加剧发生与加剧 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 iPTHiPTH在外周组织代谢异常在外
12、周组织代谢异常 代谢性酸中毒代谢性酸中毒:抑制抑制1-1-羟化酶活性羟化酶活性PTHPTH 引起尿钙引起尿钙血钙血钙 PTHPTH 甲状旁腺组织增生甲状旁腺组织增生 PTH受体基因受体基因血磷血磷 表达表达 血钙血钙 PTHPTH1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 骨对骨对iPTHiPTH抵抗抵抗 维生素维生素D D受体密度受体密度 iPTHiPTH代谢异常代谢异常钙调定点钙调定点 代谢性酸中毒代谢性酸中毒钙敏感受体钙敏感受体 甲状旁腺组织增甲状旁腺组织增生生 PTHPTH对骨的作用对骨的作用 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且
13、通过激活骨膜内原始细胞，加速细吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解胞分解 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成织形成三、铝中毒三、铝中毒 减少成骨细胞数目减少成骨细胞数目,使未成熟成骨细胞死亡或使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活使已成熟的成骨细胞失活 抑制抑制1-1-羟化酶活性，使羟化酶活性，使1 1，25(25(OH)OH)2 2D D3 3 产生产生减少减少,抑制骨矿化抑制骨矿化 使使PTHPTH活性下降活性下降四、与透析有关的因素四、与透析有关的因素 透析技术及方式透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响血钙、磷水平，影响酸中影
14、响酸中毒的纠正毒的纠正 透析膜的生物相容性透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响免疫系统，影响骨祖影响骨祖细胞的活性细胞的活性 透析透析改变了肾性骨营养不良的自然病程改变了肾性骨营养不良的自然病程 五、其它五、其它 微量元素锶与骨软化微量元素锶与骨软化临床表现临床表现 可有或无，与肾功能损害程度不平行可有或无，与肾功能损害程度不平行 骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折 近端肌无力近端肌无力 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 转移性钙化转移性钙化分类及其诊断分类及其诊断 骨活检骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学骨活检前作四
15、环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）通过荧光激发能进行观察测量）单剂量口服四环素法单剂量口服四环素法：四环素：四环素1g QD x11g QD x1天天中间间隔中间间隔6-96-9天，再口服四环素天，再口服四环素1g QDx21g QDx2天天 1-21-2天后作骨活检天后作骨活检肾性骨营养不良的组织形态学分类肾性骨营养不良的组织形态学分类 轻度骨损害型轻度骨损害型 纤维性骨炎纤维性骨炎 骨软化骨软化 混合性骨病混合性骨病 骨再生不良骨
16、再生不良 幻灯1张轻度骨损害型轻度骨损害型 类骨质覆盖表面增加类骨质覆盖表面增加 骨形成率（骨形成率（Bone Formation Rate,BFR)Bone Formation Rate,BFR)不低不低于正常于正常 注：注：BFRBFR：每天：每天1 1 m m类骨质表面上新矿化的类骨质表面上新矿化的 骨量骨量 骨矿化率：平均每天新矿化的骨的宽度骨矿化率：平均每天新矿化的骨的宽度 纤维性骨炎纤维性骨炎 周围骨小梁纤维化面积周围骨小梁纤维化面积 0.5%0.5%，骨形成率（骨形成率（BFRBFR）升高）升高 幻灯2张骨软化骨软化 类骨质覆盖面积增加（类骨质覆盖面积增加（15%15%）骨形成率
17、骨形成率(BFR)(BFR)低于正常低于正常 混合性骨病混合性骨病 类骨质覆盖面积增加（类骨质覆盖面积增加（15%15%）周围骨小梁纤维化面积增加（周围骨小梁纤维化面积增加（0.5%0.5%）骨形成率可升高、正常或降低，但多数骨形成率可升高、正常或降低，但多数升高升高 骨再生不良骨再生不良 类骨质覆盖面积不增加类骨质覆盖面积不增加 骨形成率（骨形成率（BFRBFR）低于正常）低于正常 病理生理学分类病理生理学分类 高转化性骨病高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病低转
18、化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨相关的骨病病 铝中毒性骨病铝中毒性骨病：骨铝染色阳性表面（骨铝染色阳性表面（Bone Surface Bone Surface Aluminum,BSA)Aluminum,BSA)25%,25%,BFRBFR低于正常低于正常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积界处，阻止正常骨矿物质的沉积 组织形态学组织形态学 肾性骨营养不良分类肾性骨营养不良分类 相关性相关性 病理生理学病理生理学 高转化性骨病高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤
19、维性在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病骨炎或混合性骨病 低转化性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良或骨再生不良 铝中毒性骨病铝中毒性骨病组织形态学上表现为骨再生不良组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化或骨软化 反映骨代谢的无创性检查手段反映骨代谢的无创性检查手段 -血生化指标血生化指标 全段甲状旁腺激素（全段甲状旁腺激素（iPTHiPTH)具有生物活性的具有生物活性的iPTHiPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段
20、些片段PTHPTH（如中段（如中段PTHPTH、C C末端末端PTHPTH）敏感性、特异性）敏感性、特异性高高 iPTHiPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化转化 研究表明，研究表明，iPTHiPTH与骨形成指标（包括类骨质表与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目面和面积，成骨细胞表面及数目 骨形成率骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线
21、性相关 研究发现：尿毒症病人研究发现：尿毒症病人iPTHiPTH促进骨吸收的作用促进骨吸收的作用在在iPTHiPTH为为500pg/ml500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生的增殖，导致纤维性骨炎的发生 TorresTorres报道，报道，iPTHiPTH大于大于450pg/ml450pg/ml预测继发性甲预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于旁亢性骨病的符合率大于95%95%骨钙素（骨钙素（BGPBGP）骨钙素骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为由成骨细胞分泌，分子量为
22、58005800，是成熟，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的段的BGPBGP具有更好的敏感性、特异性具有更好的敏感性、特异性 骨特异性硷性磷酸酶（骨特异性硷性磷酸酶（BAPBAP）ALPALP有许多同功酶有许多同功酶,存在于体内不同组织存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等和器官：肝胆、骨、小肠等 BAPBAP是反映成骨细胞活性的特异性酶是反映成骨细胞活性的特异性酶,能能很好反映骨形成情况很好反
23、映骨形成情况 I I型前胶原羧基前肽型前胶原羧基前肽(PICP)PICP)PICPPICP是是I I型前胶原肽链形成型前胶原肽链形成I I型胶原分子过程型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得,分子量为分子量为100KD,100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢不通过肾脏，而由肝脏代谢清除清除 研究表明研究表明,PICPPICP与骨形成指标有一定程度的与骨形成指标有一定程度的相关性相关性.I I型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽(ICTP)ICTP)ICTPICTP是是I I型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物 研究表明研究表明,ICTPICTP与骨
24、吸收指标有一定程与骨吸收指标有一定程度的相关性度的相关性 上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者上述生化指标有助于判断肾性骨营养不良患者骨代谢情况骨代谢情况 但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标但不同类型肾性骨营养不良患者的血生化指标水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因水平并无严格界限，而且存在一定的重叠。因此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治此部分病例仍有待于骨活检明确诊断并进行治疗疗协助诊断铝中毒性骨病的生化指标协助诊断铝中毒性骨病的生化指标 血清铝：血清铝：正常值正常值120120 g/Lg/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷可能不能正确反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁
25、胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷好反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁胺试验：小剂量小剂量DFODFO试验试验血透病人血透病人透前取血查血清铝，透析结束前透前取血查血清铝，透析结束前1 1小小时予时予DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,（放入（放入5%5%葡萄糖葡萄糖150 150 mlml中）中）静脉点滴，下次透前（静脉点滴，下次透前（4444小时后）再查血清铝小时后）再查血清铝腹透病人腹透病人应用应用DFODFO前取血查血清铝，放液前前取血查血清铝，放液前6060分分钟静点钟静点DFO 5mg/kg,DFO 5mg/kg,静点结束
26、后静点结束后4444小时再取血查小时再取血查血清铝血清铝 ALAL5050 g/Lg/L为阳性为阳性 有报告，有报告，ALAL5050 g/Lg/L，且，且iPTHiPTH150pg/ml 150pg/ml 预测铝中毒性骨病的特异性为预测铝中毒性骨病的特异性为87%87%，敏感性为，敏感性为97%97%应用应用DFODFO可能的副作用可能的副作用 视力下降视力下降 色觉改变色觉改变 听力下降听力下降 低血压低血压 大脑急性病变大脑急性病变 毛霉菌感染危险毛霉菌感染危险 X X线检查线检查 手指骨包片手指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病
27、，不同程度的皮质内骨吸收与化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTHiPTH水平有一定相关性。敏感性低水平有一定相关性。敏感性低 双能双能X X线吸收术（线吸收术（DEXADEXA）头颅骨局部骨密度头颅骨局部骨密度与与iPTHiPTH水平存在负相关水平存在负相关甲状旁腺甲状旁腺B B超检查超检查 甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进功能亢进治治 疗疗 一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病 降低血磷降低血磷 纠正低血钙纠正低血钙 活性维生素活性维生素D D的应用的应用 钙敏感受体促进剂钙敏感受体促进剂 甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1
28、,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 或无水乙醇；甲状旁或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植 每日透析治疗每日透析治疗高血磷症是加剧高血磷症是加剧SHPSHP进展的重要因素，控制高血磷进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻可以延缓、减轻SHPSHP的过程的过程 高血磷对机体的不良影响高血磷对机体的不良影响高血磷可刺激高血磷可刺激PTHPTH分泌分泌高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高磷抑制肾脏高磷抑制肾脏1-1-羟化酶活性，羟化酶活性，拮抗拮抗1.25(1.25(OH)OH)2 2D D3 3对对PT
29、HPTH的抑制作用。的抑制作用。高血磷可使高血磷可使CaCa、P P乘积增高，导致乘积增高，导致转移性转移性钙化钙化 限制磷的摄入限制磷的摄入 磷的摄入：磷的摄入：600-1000600-1000mg/dmg/d使用磷的结合剂使用磷的结合剂 磷的结合剂：碳酸钙（含钙磷的结合剂：碳酸钙（含钙40%40%）醋酸钙（含钙醋酸钙（含钙25%25%）（确保合适的剂量及餐中服用）（确保合适的剂量及餐中服用）不含钙、无铝的磷结合剂不含钙、无铝的磷结合剂 盐酸盐酸 Sevelamer(RenagelSevelamer(Renagel)，化学名：，化学名：2-2-丙烯丙烯-1-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物胺，环
30、氧乙烷氯甲烷基聚合物SevelamerSevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。中结合食物中的磷。用法：每日用法：每日3 3次，饭时服用，每次次，饭时服用，每次2-42-4片片 充分透析充分透析 纠正低血钙纠正低血钙 提高血钙水平使提高血钙水平使VDRVDR上调，上调，增加增加活性维生素活性维生素D D对对PTHPTH抑制作用抑制作用 提高血钙提高血钙抑制抑制PTHPTH分泌分泌应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3的指征的指征 经骨活检证
31、实的高转化性骨病经骨活检证实的高转化性骨病-纤维性骨炎纤维性骨炎 在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即能亢进，即iPTHiPTH 200pg/mL200pg/mL应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3 促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平 在在mRNAmRNA 水平抑制水平抑制PTHPTH分泌：减少前分泌：减少前PTHPTH原原mRNAmRNA的合成的合成 减少前减少前PTHPTH原的基因转录原的基因转录 增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细
32、胞的增殖的增殖 对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，动物实验表明，1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3可直接抑制成骨可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率 1,25(1,25(OH)DOH)D3 3应用方法应用方法 口服：口服：适用于轻适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继发性甲状旁腺功能亢进 开始开始 0.25-0.50.25-0.5ugug/d,/d,每每1-21-2个月根据血钙、磷及个月根据血钙、磷及iPTHiPTH水平进行调整水平进行调整 口服冲击疗法：口服冲击疗法：
33、适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应的有效性，减少不良反应腹膜透析病人每次给予腹膜透析病人每次给予1-31-3 g g，每周，每周2 2次次血透病人每周血透病人每周3 3次次 iPTH200-600pg/mLiPTH200-600pg/mL，每次，每次0.5-20.5-2 g g iPTH600-1200pg/mLiPTH600-1200pg/mL，每次，每次 2-42-4 g g iPTHiPTH 1200pg/mL1200pg/mL，每次，每次4 4 g g iPTHiPTH 1600pg/mL1600pg/mL
34、，每次，每次6 6 g g 最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制钙发生率低而同样能达到抑制PTHPTH的作用的作用 静脉冲击疗法：静脉冲击疗法：其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙其不经胃肠道代谢，直接分布到组织中，高钙血症发生率低，生物效应高，血症发生率低，生物效应高，特别适用于血特别适用于血液透析病人液透析病人 适应症同口服冲击疗法适应症同口服冲击疗法 用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予 其他活性维生素其他活性维生素D D制剂制剂 1-1-羟维生素羟维生素D D3 3对于慢性
35、肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢对于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗是同样有效的进的治疗是同样有效的所不同的是所不同的是,它需经肝脏它需经肝脏25-25-羟化酶的作用转化羟化酶的作用转化为为1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3,才能发挥作用才能发挥作用所需治疗剂量一般比所需治疗剂量一般比1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 高高50%-7550%-75%不升高血钙的维生素不升高血钙的维生素D D类似物类似物 22-22-oxacalcitrioloxacalcitriol 体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠体内、外的动物实验表明：其可以减少肾
36、大部切除鼠甲状旁腺前甲状旁腺前PTHPTH原原mRNAmRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠的表达，减少正常和尿毒症鼠PTHPTH浓度浓度可以结合到成骨细胞维生素可以结合到成骨细胞维生素D D受体，促进碱性磷酸酶、受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNADNA合成合成和胶原的合成和胶原的合成改善维生素改善维生素D D缺乏鼠骨的矿化缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗临床观察已证明了治疗SHPSHP的有效性，但其对血钙的的有效性，但其对血钙的影响缺乏与影响缺乏与1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 及及 1-1-(OH)DO
37、H)D3 3的对照研究的对照研究 1-1-25-25-dihydroxyvitamindihydroxyvitamin D D2 2一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究一个双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究表明：表明：68%68%（对照组（对照组8%8%）的病人）的病人PTHPTH水平下降水平下降大于大于30%30%目前还无与目前还无与1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 直接比较的研究说直接比较的研究说明其造成比较少的高钙血症明其造成比较少的高钙血症iPTHiPTH的目标值的目标值 研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的比
38、正常人高的PTHPTH水平，以维持骨形成率及成水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面骨细胞表面 多数学者认为，尿毒症病人多数学者认为，尿毒症病人PTHPTH水平应为正常水平应为正常人的人的2-32-3倍，维持在倍，维持在150-200150-200pg/mLpg/mL 应用应用1,25(1,25(OH)OH)2 2VitDVitD3 3常见的副作用常见的副作用 高钙血症高钙血症 使用低钙透析液透析（使用低钙透析液透析（1.25-1.51.25-1.5mmolmmol/L)/L)使用不含钙的磷结合剂（使用不含钙的磷结合剂（RenagelRenagel)严重高血钙时应减少严重高血钙时应减少1 1，25
39、(25(OH)OH)2 2VitDVitD3 3 的用量或停用的用量或停用 转移性钙化转移性钙化 如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗 升高时，导致血钙磷乘积升高，当升高时，导致血钙磷乘积升高，当6565时，转时，转 移性钙化的危险增加移性钙化的危险增加 钙敏感受体促进剂（钙敏感受体促进剂（CalcimimeticsCalcimimetics)钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人PTHPTH的分泌，可能与改变了的分泌，可能与改变了PTHPTH与骨形成之间的与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作用，因此可关系有关。
40、由于其无升高血钙的作用，因此可与与VitDVitD制剂合用制剂合用 甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 或无水乙或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植术加自体移植 经治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤经治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺功能亢进维性骨炎或甲状旁腺功能亢进 用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化钙化 每日透析治疗每日透析治疗 可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善 骨对骨对PTHPTH的
41、反应有关的反应有关二、铝中毒性骨病二、铝中毒性骨病 停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）使用反渗水透析使用反渗水透析 DFODFO治疗：疗程半年治疗：疗程半年-1-1年，透析末年，透析末2 2小时静点小时静点15-2015-20mg/kg Tiw mg/kg Tiw 40mg/kg Biw40mg/kg Biw,3,3个月后改为个月后改为2020mg/kgmg/kg 使用高通量、高效透析器进行使用高通量、高效透析器进行HFHF或或HDFHDF，清除更，清除更多的与多的与DFODFO螯合的铝螯合的铝 三、低转化骨病三、低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化避免
42、高血钙、转移性钙化 高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平液中钙的水平 钙敏感受体拮抗剂（钙敏感受体拮抗剂（CalcilyticsCalcilytics)的应用的应用 骨再生不良的特点骨再生不良的特点 发病者多为高龄（发病者多为高龄（5050岁）岁）糖尿病和腹膜透析病人比例高糖尿病和腹膜透析病人比例高 从发现肾功能不全到开始透析的时间长从发现肾功能不全到开始透析的时间长 部分病人有应用部分病人有应用-维生素维生素D D3 3或或1,25(1,25(OH)OH)2 2D D3 3 的病的病史史 血清生化指标：血钙正常或升高血清生化指标：血钙正常或
43、升高,PTH,PTH降低降低 血管钙化发生率高血管钙化发生率高 应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3要有明确的适应症要有明确的适应症 在应用过程中要密切监测在应用过程中要密切监测iPTHiPTH和血钙、磷水平和血钙、磷水平 四、轻度骨损害四、轻度骨损害控制血钙、血磷在一合适的水平控制血钙、血磷在一合适的水平 结结 语语 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素合并症，但并非都有用维生素D D的指征。因此，应该的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应
44、用维生素D D的的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及监测血钙、磷及iPTHiPTH水平，避免高血钙、转移性钙水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。化等的发生。谢谢！PPT制作思路及技巧9495PPT内容：逻辑性强，清晰度高PPT版面：主题鲜明，整洁美观PPT动画：理解功能，方便呈现9697PPT的逻辑性98PPT的逻辑性讨论：请同事为我们做个公司介绍，听听看你都记住了什么？1、在台下的领导都是第一次听汇源吉迅的公司介绍；2、听完后，每人请写下你记住的关键词和对公司的印象。99PPT的逻辑性PPT：如何确定主题方向和逻辑结构呢？
45、100PPT的逻辑性目标分解目标如何达到的方法101PPT的逻辑性PPT制作的课件目标：教会学员PPT制作的方法调研中发现学员需要解决的问题挺多：1、逻辑问题；2、版面问题；3、技巧问题；4、呈现问题5、初学者，什么都需要；根据大多数学员的问题，小时的课程时间：1、逻辑问题2、版面设计3、部分技巧相应的方法：1、查找合适的案例2、学会相应的方法3、设计讲的思路和顺序1223102PPT的逻辑性工作汇报目标：14年营销部门的工作汇报12分解目标 业务情况 客户维护情况 内部管理情况3如何达到的方法 汇总相关业务数据 汇总14年的相关客户信息并分类 汇总14年的内部人员配置及管理情况103PPT的
46、逻辑性金字塔原理在PPT制作中的应用主论点分论点A分论点B分论点C子论点1子论点2子论点3子论点4子论点5子论点6规则一：主论点对分论点进行概括规则二：同一组的分论点按逻辑顺序组织规则三：同一组的论点必须属于同一范畴104PPT的逻辑性105PPT的逻辑性14年业务节节高升1季度、2季度、3季度、4季度今天的工作安排紧凑饱和上午、中午、下午高层研讨会议圆满成功会议前、会议中、会议后主题+时间工具关键词106PPT的逻辑性14年业务节节高升南区、北区、东区今天的工作安排紧凑饱和办公室、餐厅、会议室高层研讨会议圆满成功接待处、会议室、餐厅主题+地点工具关键词107PPT的逻辑性14年业务节节高升新
47、产品、老产品、创新产品今天的工作安排紧凑饱和年度总结、会议记录、明年计划高层研讨会议圆满成功时间、人员、流程主题+三角工具关键词108PPT的逻辑性总分总109PPT的逻辑性110PPT的逻辑性111PPT的美观性封面目录页过渡页正文页封底112PPT的美观性封面1主标题2副标题3LOGO/公司名称4作者姓名/ID人力资源部王丫丫113PPT的美观性 封面设计要素一般是：图片/图形/图标+文字/艺术字；设计要求简约、大方，突出主标题，弱化副标题和作者ID，高端水平还要求有设计感或艺术感；图片内容要尽可能和主题相关，或者接近，避免毫无关联的引用；封面图片的颜色也尽量和PPT整体风格的颜色保持一致
48、；封面是一个独立的页面，可在母版中设计（如母版有统一的风格页面，可在其对应的母版页覆盖一个背景框）。114封面PPT的美观性简单图文型多图型设计设计感风范PNG图片型1234115封面PPT的美观性116封面PPT的美观性人力资源部1致谢2作者信息117封底PPT的美观性 封底的设计要和封面保持不同，避免给人偷懒的感觉；封底的设计在颜色、字体、布局等方面要和封面保持一致；封底的图片（非指作者照片）同样需要和PPT主题保持一致，或选择表达致谢的图片；如果觉得设计封底太麻烦，可以为自己精心设计一个通用的封底。118封底PPT的美观性4左右图文型简单设计型win8风格型艺术设计型123119封底PP
49、T的美观性3页码2页面标识1目录120目录页PPT的美观性传统型目录图文型目录图表型目录创意型目录121目录页PPT的美观性传统型目录：局部设计出新意，画面不足配上图。122目录页PPT的美观性图文型目录：一图一文绝妙配，各种组合显创意。123目录页PPT的美观性图表型目录：严谨图表灵活用，信手拈来有创意。124目录页PPT的美观性创意型目录：灵感恣肆如泉涌，天马行空想象力。125目录页PPT的美观性目录页标识设计的方法是：灵活利用PPT整体风格特征，将页面标识恰如其分地融入目录页当中。方法一：页面标识放在大色块中。126目录页PPT的美观性方法二：以边角点缀的形式呈现页面标识。127目录页P
50、PT的美观性方法三：页面标识借助其他页面要素融入版面。128目录页PPT的美观性PPT页码要求能够自动显示当前页数，因此必须在母版中设计页码，设计的方法是：将找一个有页码的PPT，将其母版中页码所对应的“”符号拷贝到自己PPT需要放页码的母版中对应位置就可以了。129目录页PPT的美观性1302章节名称1页面标识3章节内容4页码过渡页PPT的美观性131一个PPT中往往包含多个部分，在不同内容之间如果没有过渡页,，则内容之间缺少衔接，容易显得突兀，不利于观众接受。而恰当的过渡页则可以起到承上启下的作用。不仅仅是PPT，一般的书籍、杂志都会有过渡页，或者前者正是借鉴于后者。过渡页的页面标识和页码
