1、肿瘤标志物的检测及应用（优选）肿瘤标志物的检测及应用3肿瘤标志物（肿瘤标志物（Tumor marker,TMTumor marker,TM）v19781978年年HerbermanHerberman在美国国立癌症研究所召开的人在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的类肿瘤免疫诊断会上提出的v肿瘤标记物（肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，反
2、应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测物学及化学的方法检测理想的理想的TMTMv特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。v敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。v在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。v半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。v肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断；v存在于体液特别
3、是血液中易于检测。5肿瘤标志物的用途肿瘤标志物的用途v肿瘤的早期发现肿瘤的早期发现 v肿瘤筛查肿瘤筛查v肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 v肿瘤疗效的检测肿瘤疗效的检测 v肿瘤复发的指标肿瘤复发的指标 v肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 6按肿瘤标记物本身的性质分类按肿瘤标记物本身的性质分类v胚胎抗原胚胎抗原v蛋白类标记物蛋白类标记物v糖类标记物糖类标记物v酶类标记物酶类标记物v激素类标记物激素类标记物v基因类标记物基因类标记物v其他肿瘤标记物其他肿瘤标记物 7常用的肿瘤标记物常用的肿瘤标记物81 胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖
4、蛋白，电泳时位于白蛋白和种血清糖蛋白，电泳时位于白蛋白和1球蛋白球蛋白之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。之间，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清成人血清中含量甚微。中含量甚微。9AFP异质体异质体 刀豆素刀豆素（ConA）AFP异质体异质体小扁豆凝集素小扁豆凝集素 （LCA）LCA结合型结合型AFP 25，原发性肝癌，原发性肝癌 500g/LAFP500g/L持续持续1 1个月或个月或AFP200g/LAFP200g/L持续持续 2 2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断的证据参与诊断v低浓度（低浓度（5050200g/L200g/L
5、）持续时间超过）持续时间超过2 2个月的个月的好患者，应视为肝癌的高危人群好患者，应视为肝癌的高危人群v当谷丙转氨酶（当谷丙转氨酶（ALTALT）正常，用）正常，用AFPAFP来诊断肝来诊断肝 h1h1癌，可取性可达癌，可取性可达10010011是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.2微球蛋白（2microglobulin,2M）15时前列腺癌的可能性较大。临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标。低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的好患者，应视为肝癌的高危人群是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，
6、是一种较好的鳞癌肿瘤标志物。对晚期病人，当CA153100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPACEA对于继发性肝癌具有良好的诊断率。HCG由和两个亚基组成，亚基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成部分，亚基仅存在于HCG中。（squamous cell carcinoma敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。LCA结合型AFP 25，原发性肝癌CEA在中晚期肿瘤中的阳性率2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白。v在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、
7、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的引起的AFPAFP升高，通常由非原发性肝癌引起的升高，通常由非原发性肝癌引起的AFPAFP升高，一般都不会高于升高，一般都不会高于400g/L400g/Lv3.63.65.25.2的胆管上皮癌、的胆管上皮癌、8484以上的肝母细胞以上的肝母细胞癌和癌和7070左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFPAFP低浓度低浓度的异常升高的异常升高12良性病变中的良性病变中的AFPAFP升高升高v升高一般
8、是散在的和暂时的升高一般是散在的和暂时的v肝炎病人，肝炎病人，1010升高升高 水平水平50g/L50g/Lv肝硬化病人，肝硬化病人，3030升高升高 水平水平 500g/L持续1个月或AFP200g/L持续 2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标。15时前列腺癌的可能性较大。卵巢癌病人阳性率为61.前列腺特异性抗原 PSA糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清SCC是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物，其中子宫颈癌阳性率较高。癌抗原153 CA153LCA结合型AFP 25，原发性肝癌其他恶性肿瘤乳腺癌40
9、,胰腺癌50，胃癌47，肺癌41,结直肠癌34，其他妇科肿瘤43临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标。糖糖 类类 标标 记记 物物v肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原果诞生了糖蛋白类抗原v作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、特异
10、物敏感、特异264 重要的卵巢癌相关抗原，是一种大分子多聚重要的卵巢癌相关抗原，是一种大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌组织和病人的血清中，主要用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌、上皮中，主要用于辅助诊断恶性浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。性卵巢癌。27临临 床床 意意 义义v 卵巢癌病人阳性率为卵巢癌病人阳性率为61.4%61.4%，手术和化疗有效者，手术和化疗有效者CA125CA125很快很快下降，复发时则上升下降，复发时则上升v 其他恶性肿瘤乳腺癌其他恶性肿瘤乳腺癌4040,胰腺癌胰腺癌5050，胃癌，胃癌4747，肺癌，肺癌4141,结直肠癌结直肠癌3
11、434，其他妇科肿瘤，其他妇科肿瘤4343v 妊娠妊娠v CA125CA125和和CEACEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性的敏感性和特异性v 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低v 然而然而CA125CA125血清浓度轻微上升还可见于血清浓度轻微上升还可见于1 1健康妇女，健康妇女，3 36 6的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3 3个月、个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输
12、卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。应注意排除包感染等。应注意排除 284 一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关一种与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。目前认为的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。目前认为检测血清检测血清CA199CA199可作为可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅诊指标。的辅诊指标。29临临 床床 意意 义义vCA199CA199在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物胰腺癌的一种肿瘤标记物v检测胰腺癌的治
13、疗效果及术后复发情况检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况v其他恶性肿瘤肝胆管癌、胃癌、肝癌、直肠癌和其他恶性肿瘤肝胆管癌、胃癌、肝癌、直肠癌和乳腺癌的乳腺癌的CA199CA199都有升高都有升高v在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中肝脏疾患中CA199CA199也有可能升高，但很少超过也有可能升高，但很少超过120kU/L120kU/L，往往是呈，往往是呈“一过性一过性”升高升高305 分子量约为分子量约为40 00040 000的糖蛋白的糖蛋白,是一种乳腺癌是一种乳腺癌相关抗原，属糖蛋白，对乳腺癌的诊断和术后随相关抗原，属糖蛋白，对乳腺
14、癌的诊断和术后随访监测有一定价值。访监测有一定价值。31临临 床床 意意 义义v CA153CA153作为乳腺癌的主要标记物作为乳腺癌的主要标记物 v 原发性乳腺癌和转移性乳腺癌可有原发性乳腺癌和转移性乳腺癌可有 CA153 CA153的升高的升高v 不能用于乳腺癌的早期诊断不能用于乳腺癌的早期诊断v 对晚期病人，当对晚期病人，当CA153100 kU/L CA153100 kU/L 时，肯定有转移，敏感时，肯定有转移，敏感性高于性高于CEACEA、TPATPAv 胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌中也可见到胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、肝癌中也可见到CA153CA153的升高的升高v 5.5
15、5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可见有 CA153CA153的升高的升高 326 是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶，主要主要存在于精液中，存在于精液中，正常人血清内含量极微。分为少量正常人血清内含量极微。分为少量的游离型的游离型PSAPSA（f-PSAf-PSA），大量的复合型），大量的复合型PSAPSA（c-c-PSAPSA）。）。33临临 床床 意意 义义v PSAPSA对前列腺癌具有高度的特异性，对前列腺癌具有高度的特异性，PSAPSA测定对包膜内癌的测定对包膜内癌的敏感性为敏感性为7070、转移癌
16、为、转移癌为100100v 前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎时前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎时PSAPSA也可轻度升高也可轻度升高v fPSAfPSA和和tPSAtPSA的比例具有重要的诊断价值。血清中的比例具有重要的诊断价值。血清中fPSA/tPSAfPSA/tPSA比值为比值为0.150.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值别临界点，比值0.150.15时前列腺癌的可能性较大。临床上时前列腺癌的可能性较大。临床上常用血清中常用血清中fPSA/tPSAfPSA/tPSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤v 临床分期和预后的
17、判断临床分期和预后的判断v 监测前列腺癌的复发监测前列腺癌的复发347 是烯醇化酶的一种同工酶，目前认为它是是烯醇化酶的一种同工酶，目前认为它是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。35临临 床床 意意 义义v用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预用于小细胞肺癌患者的疗效观察、复发预测和预后评估后评估v用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、用于神经母细胞瘤的诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发预测和预后评估复发预测和预后评估v作为精原细胞瘤的肿瘤标记，作为精原细胞瘤的肿瘤标记，68.7%68.7%的转移性精原的转移性精原细胞瘤患者在行睾丸切除术前血清细
18、胞瘤患者在行睾丸切除术前血清NSENSE水平可见升水平可见升高高2微球蛋白微球蛋白（2microglobulin,2M）v从肾病患者尿中分离出的一种蛋白质v分子量仅为1.2kD，电泳时显于2M区带，故被命名为2微球蛋白v2M是人类白细胞抗原（HLA）的轻链部分，链内含有一对二硫键，2M可与HLA 类分子的重链非共价的结合，而存在于细胞膜上。8来源来源v2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白。v体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成2M。在相关肿瘤中的应用在相关肿瘤中的应用v淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金
19、病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显v检测脑脊液中的2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断v在78的胆管癌、53的原发性肝癌、48的胃癌、45的大肠癌、35的肺癌、33的食管癌和33的膀胱癌中也可见有升高v在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有2M的升高。血清铁蛋白血清铁蛋白（SF）v分子量为4345万的大分子蛋白，作为储存铁，存在于肝、脾和骨髓中。v临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标。癌细胞具有较强合成SF的能力，可协助对肿瘤的诊断和预后估计。94010 是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。是由在妊娠期有胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。含含1451
20、45个氨基酸，分子量个氨基酸，分子量45kD45kD，半衰期，半衰期12122020小小时。时。HCGHCG由由和和两个亚基组成，两个亚基组成，亚基也是其亚基也是其它激素如卵泡刺激素（它激素如卵泡刺激素（FSHFSH）、黄体生成素（）、黄体生成素（LHLH）和促甲状腺素（和促甲状腺素（TSHTSH）的组成部分，）的组成部分，亚基仅存亚基仅存在于在于HCGHCG中。中。41临临 床床 意意 义义v 早孕诊断早孕诊断v 可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的可以作为睾丸肿瘤和胎盘肿瘤即绒毛膜上皮癌或葡萄胎的标记物标记物v 100100滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌
21、HCGHCG异常升高，可达异常升高，可达100100万万IU/L IU/L v 非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤非精原细胞性睾丸癌和精原细胞瘤HCGHCG也有升高也有升高v 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指肠溃疡和一些炎症中也可见有可见有HCGHCG升高升高v 此外，由于此外，由于HCGHCG无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中无法穿过血脑屏障，所以一旦脑脊液中出现出现HCGHCG，并且和血清中，并且和血清中HCGHCG的比例超过的比例超过160160
22、，常预示，常预示着出现脑转移着出现脑转移多种肿瘤标记物联合应用多种肿瘤标记物联合应用 肿瘤标记物的现实肿瘤标记物的现实1.肿瘤标记物非常之多肿瘤标记物非常之多 2.单个标记物的敏感性或特异性偏低，单个标记物的敏感性或特异性偏低，不能满足临床要求。不能满足临床要求。3.理论上和实践上都提倡一次同时测定理论上和实践上都提倡一次同时测定多种标记物，以提高敏感性和特异性多种标记物，以提高敏感性和特异性。作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、特异此外汗液的污染也可引起假阳性结果。PSA对前列腺癌具有高度的特异性，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100临床为诊断隐性贫血较灵敏的指标
23、。15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值500g/L持续1个月或AFP200g/L持续 2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学好的证据参与诊断是一种可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于（human chorionic gonadotrophin）水平50g/LCEA在中晚期肿瘤中的阳性率伴CEA升高的良性疾病良性病变中的AFP升高糖链抗原199 CA199（cancer antigen）肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断；肿瘤标志物的检测及应用在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋
24、巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎时PSA也可轻度升高（human chorionic gonadotrophin）主要肿瘤的常用多标记组合主要肿瘤的常用多标记组合肝癌肝癌首选首选AFP、CEA和和CA199，AFP是是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。及预后评估的必测指标。CEA对对于继发性肝癌具有良好的诊断率。于继发性肝癌具有良好的诊断率。其他如其他如谷氨酸转肽酶谷氨酸转肽酶(GT)、CD24。近年来开展了应用。近年来开展了应用RTPCR技术技术扩增扩增AFP基因转录基因转录RNA来进行来进行诊断原发性肝癌，其阳性率为诊断原发性肝癌，其阳性率为36%。
