1、PPI(proton pump inhibitor)合理合理应用应用内容内容1 PPI临床应用及抑酸机制临床应用及抑酸机制2 口服制剂口服制剂剂型剂型的改变与临床效果的改变与临床效果3 静脉应用静脉应用PPI制剂需注意的问题制剂需注意的问题4 埃索美拉唑药物特点埃索美拉唑药物特点1 PPI临床应用及抑酸机制临床应用及抑酸机制 抑酸药物的发展历程抑酸药物的发展历程抗酸剂抗酸剂H2-受体受体拮抗剂拮抗剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂PPI20世纪世纪70年代以前年代以前8090年代年代90年代以来年代以来抑酸作用抑酸作用弱弱强强 PPIs的临床应用适应证的临床应用适应证NSAIDs溃疡溃疡应激性溃疡应激
2、性溃疡消化性溃疡消化性溃疡上消化道出血上消化道出血Hp感染感染胃食管反流胃食管反流胃酸在哪儿产生胃酸在哪儿产生?胃体胃体食管食管贲门贲门幽门括约肌幽门括约肌十二指肠十二指肠幽门幽门胃窦胃窦胃底胃底1973 Forte and Sachs:Detection of proton pump口服口服PPI 肠道吸收肠道吸收血液循环血液循环胃壁细胞胃壁细胞(pH环境环境 1)小管内解离小管内解离转化为次磺酰胺转化为次磺酰胺与与H+,K+-ATP酶上的半酶上的半胱氨酸胱氨酸SH基团发生反应基团发生反应H+,K+-ATP酶抑制酶抑制PPIPPI(Protonation)次磺酰胺次磺酰胺-SHK+抑制抑制H
3、+,K+-ATP酶酶(质子泵质子泵)壁细胞壁细胞分泌小管分泌小管H+PPI的抑酸机制）体循环水平壁细胞水平 不同疾病最佳抑酸水平与时限不同疾病最佳抑酸水平与时限DU GU 胃内 PH3 18h/dGERD 胃内 PH4 18h/d根除Hp 胃内 PH5 18h/dPU出血出血 胃内胃内 PH6 20h/dFD 胃内PH3 12h/d 2 口服制剂口服制剂剂型剂型的改变与临床效果的改变与临床效果PDR 2005;59:621,625,1192,3202,3389The stability of PPI is a function of pH;it is rapidly degraded in a
4、cid media,and is more stable under alkaline condition.PPI在酸性环境下会被破坏。胃胃 窦窦 收收 缩缩，幽幽 门门 开开 放放，允允 许许 液液 体体 和和 直直 径径 蛋白蛋白脂肪）脂肪）胃的排空胃的排空PPIPPI剂型的改变 肠溶片，单一系統有效成分有效成分抗抗胃酸层胃酸层波利特肠溶片 p缺点p表面的小破损将影响整片药效p不能掰开服用p不能通过鼻饲管给药Ref.Drugs 2005;65(10):1419-1426PPIPPI剂型的改变 小顆粒，多重系統p优点p表面的小破损不会影响整体药效p可以鼻饲管给药Ref.Drugs 2005;
5、65(10):1419-1426抗胃酸抗胃酸层层有效成分有效成分 MUPS MUPS（Multiple Unit Pellet System）多单位微囊系统，MUPS剂型含有多个包含药物核心的微囊，因此药物的分散性更佳，吸收更充分。耐信耐信MUPS剂型特点剂型特点1 1、每片耐信片剂由约每片耐信片剂由约1000个含耐信三水化镁盐的抗酸微囊和非个含耐信三水化镁盐的抗酸微囊和非活性的赋形剂组成活性的赋形剂组成2、每个三水化镁抗酸微囊共、每个三水化镁抗酸微囊共3部分构成，包括核心、埃索美拉唑部分构成，包括核心、埃索美拉唑镁盐、包衣（共三层包衣：内包衣、肠溶包衣、外包衣）组成镁盐、包衣（共三层包衣：内
6、包衣、肠溶包衣、外包衣）组成耐信耐信MUPS剂型优势剂型优势1、稳定性更好：化学稳定性好稳定性更好：化学稳定性好,水中可保持水中可保持30分钟分钟2、分散性好，吸收更充分：胃内崩解，从十二指肠、分散性好，吸收更充分：胃内崩解，从十二指肠 即开始均匀分布，使得吸收更充分，滞后期短即开始均匀分布，使得吸收更充分，滞后期短3、可配置混悬液，方便鼻胃管给药和儿科患者喂服、可配置混悬液，方便鼻胃管给药和儿科患者喂服耐信耐信MUPS剂型优势剂型优势 药片纤细药片纤细 易于吞咽易于吞咽 不含乳糖和凝胶，对于乳糖不耐受症的病人减少胃肠道反应不含乳糖和凝胶，对于乳糖不耐受症的病人减少胃肠道反应 整片肠溶片或胶囊
7、因在胃内不崩解，胃排空延迟的患者药物作整片肠溶片或胶囊因在胃内不崩解，胃排空延迟的患者药物作用会受到影响，而耐信用会受到影响，而耐信MUPSMUPS剂型则不存在这一问题剂型则不存在这一问题3 静脉应用静脉应用PPI制剂需注意的问题制剂需注意的问题PPIs静脉制剂的稳定性问题静脉制剂的稳定性问题l电中性洛赛克电中性洛赛克 水溶性差水溶性差6时间80mg/2分钟静脉输注与注射静脉输注与注射LosecLosec后的胃内后的胃内pHpH变化变化80mg+8mg/h80mg+40mg+40mg50mg q 6 h4 埃索美拉唑药物特点埃索美拉唑药物特点 -药动学与药效学优势药动学与药效学优势步骤：步骤：
8、相代谢反应：氧化氧化 还原还原 水解：水解：非极性脂溶性化合物变为 极性和水溶性代谢物，药物代谢酶95%以 上是细胞色素P450酶系统 相代谢反应：结合反应：结合反应：药物或I相代谢物与内源性结合 剂的结合反应，极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸（注：不同的化合物代谢不同，有的仅需要I相代谢，有的可能不经过I相代谢直接进入II相代谢）药物代谢后的变化药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用 部位部位：肝脏微粒体肝脏微粒体 主要酶系主要酶系：细胞色素：细胞色素P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic
9、system）参与药物代谢的主要酶类参与药物代谢的主要酶类人肝中 I 相和 II 相代谢酶 I 相酶 II 相酶 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原酶 谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶 硫转移酶CYPs参与了参与了90%以上药物的代谢以上药物的代谢 细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统（肝药酶）特点：非专一性酶（肝药酶）特点：非专一性酶CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物CYP2C19活性活性CYP2C19活性受一对等位基因调控突变纯合子(mut/m
10、ut)杂合子(wt/mut)野生型纯合子(wt/wt)PMsEMsEMsCYP2C19细胞色素细胞色素P2C19强强代谢代谢型型(EM)弱弱代谢代谢型型(PM)纯合子纯合子 EM杂合子杂合子 EM表型表型基因型基因型野生型纯合子（野生型纯合子（EMEM）,杂合子（杂合子（EMEM）,突变纯合子（突变纯合子（PMPM）的频率亚洲人种分别为）的频率亚洲人种分别为4040,50,50和和1111-22-22 PPI临床疗效的个体差异与CYP2C19基因多态性有关PPI的药代动力学特征的药代动力学特征 PPI的药代动力学特征：是指大多数CYP2C19功能正常的个体（野生型纯合子即快代谢型）的药代动力学
11、特征。人群中大约有1-2%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者。亚洲慢代谢人群占11%-22%；中国慢代谢人群占24%。药物临床信息参考，2004年，四川科学技术出版社中国医师/药师临床用药指南，2009年，第一版，重庆出版社埃索美拉唑埃索美拉唑 埃索美拉唑：奥美拉唑的埃索美拉唑：奥美拉唑的S-异构体异构体代谢产物砜5-羟基5-氧-去甲基27%27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP 2%埃索美拉唑bel et al 2000=14.6CL*int tot=42.5CL*int tot*(m ml/min)/mg protein)(慢消除慢消除)(快消除快
12、消除)CYP3A4CYP2C19奥美拉唑砜奥美拉唑砜5-羟奥美拉唑羟奥美拉唑比比 较较 代谢产物代谢产物 很慢很慢快快代谢速率代谢速率 较小较小很大很大活性变异度活性变异度 CYP2C195-O-去甲基奥美拉唑去甲基奥美拉唑慢慢很大很大较低的内在清除率增加到达作用部位的浓度和滞留时间更持久抑制质子泵更强而久且均一的酸抑制作用更强而久且均一的酸抑制作用bel et al 2000;Andersson,Bredberg et al 2000;Andersson,Rhss et al 2000;Hassan-Alin et al 2000;Lind,Rydberg et al 2000埃索美拉唑 具
13、有药动学和药效学优势具有药动学和药效学优势-最佳抑酸最佳抑酸 CYP2C19依赖性减低依赖性减低-个体差异减少个体差异减少 静脉注射和静脉滴注同一剂型静脉注射和静脉滴注同一剂型-方便临床应用方便临床应用 在配置溶液中稳定性好在配置溶液中稳定性好-临床可持续滴注或泵入临床可持续滴注或泵入小结小结 口服口服PPI药物药物：要掌握目前临床各种药物的：要掌握目前临床各种药物的 剂型特点，确保最佳治疗方案和疗效剂型特点，确保最佳治疗方案和疗效 静脉应用静脉应用PPI针剂针剂：应注意其稳定性，规范应用，确保药物持续良好效果：应注意其稳定性，规范应用，确保药物持续良好效果PPIPPI剂型的改变 小顆粒，多重
14、系統p优点p表面的小破损不会影响整体药效p可以鼻饲管给药Ref.Drugs 2005;65(10):1419-1426抗胃酸抗胃酸层层有效成分有效成分晶型 B型 A型专利保护 ZL98806616.5 无热力学特性 稳定 不稳定吸湿性 非吸湿性 吸湿生产过程 固定装料 按含水量装料批间重现性 好 差贮存稳定性 好 差OMP/ESOOMP/ESO不同结晶型的影响不同结晶型的影响配置和使用耐信针剂，洛赛克针剂及部分国产奥美拉唑说明书从微生物学的角度考虑最好立即使用。耐信 针剂40mg&20mg配置的溶液应在至少3分钟以上的时间内静脉注射配置好的溶液应在12小时内使用配制液应缓慢注射至少2.5分钟必
15、须在4小时内使用静脉滴注：应在20-30分钟或更长时间内滴注生理盐水的配制液可在12小时内使用，溶于葡萄糖注射液的配制液应在6小时内使用。使用遮光，保存在30以下避光，保存在15-25避光，保存在25以下40mg&20mg配置的溶液应在10-30分钟 内静脉滴注；配置好的溶液应在12小时内使用贮藏部分国产奥美拉唑针剂必须在2小时内使用。生理盐水的配制液可在4小时内使用，溶于葡萄糖注射液的配制液应在4小时内使用。滴注时间不少于20分钟遮光，阴凉处（不超过20）进口奥美拉唑针剂水针剂粉针剂静脉注射：静脉滴注：静脉注射：静脉注射：静脉滴注：通用名奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑埃索美拉唑原研品：配置方法，配
16、置液保存时间40mg溶于100ml 5葡萄糖溶液后应在6小时内使用；40mg溶于100ml 0.9氯化钠溶液后可在12小时内使用无注射液制备：10ml生理盐水注入小瓶溶解供使用；静脉滴注液：40mg溶于100ml生理盐水或葡萄糖溶液，配置液应在12小时内使用 注射液制备：在本品小瓶内加入5ml 0.9%氯化钠溶液供使用；静脉滴注液：40mg溶于100ml 0.9%氯化钠溶液，配置液在30以下保存，12小时内使用 冻干粉贮藏条件避光，25以下密闭，遮光，密闭，25以下遮光，密闭，30以下仿制品：配置方法，配置液保存时间40mg先以专用溶媒10ml溶解后再以100ml葡萄糖溶液或氯化钠溶液溶解供滴
17、注，配置液应在2-4小时内使用 本品静滴使用时应配有孔径为1.2m的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。配置液应尽快使用，勿保存 40mg溶于100ml 生理盐水，配置液须在1-4小时内使用无冻干粉贮藏条件避光，不超过20遮光，密闭保存避光，密闭，不超过204 埃索美拉唑药物特点埃索美拉唑药物特点 -药动学与药效学优势药动学与药效学优势 参与药物代谢的主要酶类参与药物代谢的主要酶类人肝中 I 相和 II 相代谢酶 I 相酶 II 相酶 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原酶 谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶 硫转移酶CYPs参与了参与了90%以上药物的代谢以上药物的代谢PPI的药代动力学特征的药代动力学特征 PPI的药代动力学特征：是指大多数CYP2C19功能正常的个体（野生型纯合子即快代谢型）的药代动力学特征。人群中大约有1-2%的个体缺乏有活性的CYP2C19酶，称为慢代谢者。亚洲慢代谢人群占11%-22%；中国慢代谢人群占24%。药物临床信息参考，2004年，四川科学技术出版社中国医师/药师临床用药指南，2009年，第一版，重庆出版社
