1、第二十一章第二十一章 抗肿瘤药抗肿瘤药(Antineoplastic Agents)n肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。细胞发生异常增生，形成包块。n抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。癌药。概述概述 抗肿瘤药物的分类：抗肿瘤药物的分类：按作用原理（作用靶的）分：按作用原理（作用靶的）分：1 1、以、以DNADNA为作用靶的的药物为作用靶的的药物 直接作用于直接作用于DNADNA，破坏其结构和功能的药物，破坏其结构和功能的药物
2、如如烷化剂烷化剂 干扰干扰DNADNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 如如抗代谢物抗代谢物 2 2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物、以有丝分裂过程为作用靶的的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如如某些天然成分某些天然成分 按作用原理和来源分：按作用原理和来源分：烷化剂烷化剂 抗代谢物抗代谢物 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物抗肿瘤金属化合物第二节第二节 直接作用于直接作用于DNA的药物的药物一、烷化剂一、烷化剂直接作用于直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜
3、在具有形成生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活缺电子活泼中间体泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和易和生物大分子生物大分子（主要是（主要是DNADNA，RNARNA或重要或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生羟基、巯基等发生亲电反应亲电反应，形成共价键，形成共价键使其丧失活性或使其丧失活性或DNADNA断裂。断裂。发展SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气第一次世界大战期间作为毒气。第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗
4、作用。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。烷化剂分类烷化剂分类-化学结构化学结构n氮芥类氮芥类n乙撑亚胺类乙撑亚胺类n磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类n亚硝基脲类亚硝基脲类n三氮烯咪唑类三氮烯咪唑类n肼类肼类NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3P PO ON NN NN NO OO OS SO OO OC CH H3 3S SO OO OC CH H3 3C Cl lN NN NH HC Cl lO ON NO O替哌替哌白消安白消安卡莫司汀卡莫司汀 （一）、氮芥类一）、氮芥类脂肪氮芥脂肪氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 氨基酸氮芥氨
5、基酸氮芥 杂环氮芥杂环氮芥 甾类氮芥甾类氮芥SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥子气NCH2CH2ClCH2CH2ClR载体 烷化作用部分 载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提载体：改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。1 1、脂肪氮芥、脂肪氮芥盐酸氮芥盐酸氮芥盐酸氧氮芥盐酸氧氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3NCH2CH2ClCH2CH2ClCH3OX X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClRCl-RNCH2CH2Cl
6、+X-RNCH2CH2XCH2CH2Cl+NRCl-CH2CH2XRNCH2CH2YCH2CH2XY-快慢 特点特点n由于氯原子容易脱下，所以易和生物体由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效用，水解而失效n抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定2 2、芳香氮芥、芳香氮芥苯氮芥苯氮芥NCH2CH2ClCH2CH2ClX X、Y Y分别代表细胞成分的亲核中心分别代表细胞成分的亲核中心NCH2CH2ClCH2CH2ClCl-NCH2CH2Cl+X-NCH2CH2XCH2CH2ClNCl-CH2CH2X
7、NCH2CH2YCH2CH2XY-ArArCH2CH2ArArArCH2CH2+慢快 3 3、氨基酸氮芥、氨基酸氮芥 由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见作为载体，常见苯丙氨酸氮芥苯丙氨酸氮芥HOOCCHCHNRCH2CH2ClCH2CH2ClR1R2化合物R1R2R溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N（氮甲）NH2NHCHOHHHH甲氧芳芥NH2HOCH3HHNH2异溶肉瘤素苯丙氨酸类氮芥4 4、杂环氮芥、杂环氮芥 嘧啶是核酸的重要组成部分，嘧啶
8、是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体体N NN NN N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2H HH HO OO ON NN NO OH HO OH HN N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2C CH H3 3N NN NO OH HO OH HC CH H3 3N N C CH H2 2C CH H2 2F FC CH H2 2C CH H2 2C Cl l乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘氟多潘氟多潘6运用潜效概念设计化合物环状的双环状的双-（-氯乙基）氯乙基）磷酰胺脂类药物磷酰胺脂类药物(C Cl l
9、C CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO O环磷酰胺环磷酰胺发现：发现：-报道在肿瘤组织中，报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶磷酰胺酶的活性高于正的活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药物，以降低毒性。物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。PONHONClCl.H2O环磷酰胺环磷酰胺异环磷酰胺异环磷酰胺氯环磷酰胺氯环磷酰胺(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2
10、 2N NP PN NH HO O(C CH H2 2)n nO OO OO ON NH HP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO OC Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NH HN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NO OO OP P(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N N酶转化酶正常组织酶正常组织肿瘤组织环磷酰胺的作用方式环磷酰胺的作用方式无毒代谢物无毒代谢物细胞毒活性醛型醛型环磷酰胺环磷酰胺4123(C Cl lC CH H2 2C C
11、H H2 2)2 2N NP PO OO ON NH HN NH HO OH HO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NH HO OO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2O OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NH H2 2O OC CH HO OC CO OO OH HO ON NH H2 2(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO ON NH H2 2(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NP PO OO
12、 O-C CH H2 2=C CH HC CH HO O5 5、甾类氮芥、甾类氮芥 甾体激素本身对某些肿瘤具有甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择激素作为载体的氮芥有更好的选择性。性。磷雌醇芥磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀)松龙苯芥松龙苯芥(泼尼莫司汀泼尼莫司汀)(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2N NC CO OO OO OP PO OO OH HO OH HO OH HO OC CC CH H2 2O OC C(C CH H
13、2 2)3 3O ON N(C CH H2 2C CH H2 2C Cl l)2 2O OO OH H（二）氮丙啶类（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类乙撑亚胺类)氮芥类由于转变为乙撑亚氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体发挥作用，因此胺活性中间体发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。合成了一系列乙撑亚胺衍生物。三乙蜜胺：治疗作用和毒三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似性与盐酸氮芥相似替哌替哌:治疗白血病治疗白血病噻替哌噻替哌:治疗乳腺癌、卵治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。巢癌、肝癌及膀胱癌。N NN NN NN NN NN NP PN NN NN NO ON NN NN NP PS S亚胺醌亚胺
14、醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌N NN NO OO OR RR R1 1R RR R1 1O OC CH H2 2C CH H2 2O OC CH H3 3O OC CH H2 2C CH H2 2O OC CH H3 3H HN NC CH H3 3C CH HC CH H2 2O OC CO ON NH H2 2O OC CH H3 3苯醌类化合物：苯醌类化合物：可干扰酶的氧化可干扰酶的氧化-还原过程，能抑还原过程，能抑制有丝分裂。降低制有丝分裂。降低N N的电子云密度，降低毒性。的电子云密度，降低毒性。白消安白消安C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3
15、 3C CH H2 2C CH H2 2O OS SO O2 2C CH H3 3（三）、甲磺酸酯类（三）、甲磺酸酯类18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。瘤活性。CH2CH2OSO2CH3CH2CH2OSO2CH3CH3SOOOOSO2CH3NH2RRNH2CH3SOOOCH2CH2CH2CH2NHR（四）、亚硝基脲类（四）、亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀雷莫司汀雷莫司汀（毒性较小）（毒性较小）-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性；-氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用氯乙
16、基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。C Cl lC CH H2 2C CH H2 2N NC CO ON NH HR RN NO OR RC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H3 3N NN NC CH H3 3N NH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HO OH HO OC CH H3 3O OO OH H氮芥类药物合成通法氮芥类药物合成通法低温低温碱碱1 1R RN NH H2 2+O OR RN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2
17、2O OH HC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lN NR R2 2R RX X+H HN NC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HN NR RR RN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lSOCl2SOCl2N-N-甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素N NH H2 2O OH HA Ac cN NC CH H2 2C CH H2
18、2O OH HC CH H2 2C CH H2 2O OH HP PO OC Cl l3 3 D DMMF FN NC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lO OH HC CC C6 6H H5 5C CN NH HC CH H2 2C CO OO OH HO O(C CH H3 3C CO O)2 2O ON NC CH HC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C CC CN NO OC C6 6H H5 5O OH H+C Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl
19、lC CH H2 2C CH H2 2N NC C6 6H H5 5C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NH HC CO OH HC Cl lZ Zn n,H HA Ac cN NH H2 2C CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2 2H HC CO OO OH H(C CH H3 3C CO O)2 2O OC CH H2 2C CH HC CO OO OH HN NC Cl lC CH H2 2C CH H2 2C Cl lC CH H2 2C CH H2
20、2N NH HC CH HO OH2CCOHOHNCC6H5OH2CCOHONCC6H5OH(CH3CO)2ONOOC6H5RCHONOOC6H5RCH马尿酸恶唑酮马尿酸恶唑酮环磷酰胺环磷酰胺N NH HH HO OC CH H2 2C CH H2 2H HO OC CH H2 2C CH H2 2P PO OC Cl l3 3P Py yP P O ON NC Cl lC Cl l(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2N NC CH H2 2C CH H2 2C CH H2 2O OH HE Et t3 3N N(C Cl lC CH H2 2C CH H2
21、2)2 2N NP PO OO ON NH HH H2 2O ON NH HO OO OP PN N(C Cl lC CH H2 2C CH H2 2)2 2H H2 2O O.二、二、金属金属铂铂配合物配合物P Pt tN NH H3 3C Cl lC Cl lN NH H3 3顺铂顺铂发现：发现：物理学家物理学家B.RosenbergB.Rosenberg（19611961年），细胞有丝分年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电
22、场作用下，变成比正常长杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300300倍的丝状物。倍的丝状物。化学家分离可能是化学家分离可能是(NH(NH4 4)2 2PtClPtCl6 6,但把其加入到培但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为置日久后再试有丝状化。活性物为Pt(NHPt(NH3 3)2 2ClCl4 4。小鼠试验结果在小鼠试验结果在NatureNature上发表了一篇简报（上发表了一篇简报（19691969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费1010多年
23、，合成大约多年，合成大约10001000种配合物。种配合物。错误的联想错误的联想-错误的设想错误的设想-错误的实验错误的实验-重要的重要的发现。发现。作用机理是使肿瘤细胞作用机理是使肿瘤细胞DNADNA复制停止，阻碍细复制停止，阻碍细胞分裂。胞分裂。第三节第三节 干扰干扰DNA合成的药物合成的药物n抗代谢物抗肿瘤药抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制为通过抑制DNADNA合成中所需的合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。瘤细胞死亡。n肿瘤的化学治疗占肿
24、瘤的化学治疗占40%40%。n抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物抗代谢物也是酶抑制剂也是酶抑制剂，如果干扰作用通过，如果干扰作用通过DNADNA或或RNARNA形成形成伪分子，可以导致伪分子，可以导致“致死合成致死合成”。抗代谢物包括：抗代谢物包括：n嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类
25、）抗代谢物抗代谢物 n嘌呤类抗代谢物嘌呤类抗代谢物n叶酸类抗代谢物叶酸类抗代谢物6 65 54 43 32 21 1H HH HO ON NN NO OF F氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）N NN NO OO OH HH H1 12 23 34 45 56 6尿嘧啶尿嘧啶一、嘧啶类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物 1 1、尿嘧啶类抗代谢物、尿嘧啶类抗代谢物5-FU5-FU的作用方式的作用方式H HH HO ON NN NO OF FH HO ON NN NO OF FRdP-EnzH HN NN NO OOF FRdPEnzNNNNH2NOHNCOGluHNCOGluHH HN NN NO
26、OOF FRdPEnzNNNNH2NOHCH2H HN NN NO OOCH3RdP-Enz+氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶脱氧胸腺嘧啶核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸1 1、分子水平的、分子水平的“致死合成致死合成”2 2、抗瘤谱比较广、抗瘤谱比较广3 3、毒性大，特别是骨髓抑制、毒性大，特别是骨髓抑制4 4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定稳定5-5-氟尿嘧啶的特点氟尿嘧啶的特点5-FU5-FU的衍生物的衍生物常见的常见的1 1，3 3取代物取代物替加氟：毒性为替加氟：毒性为5-Fu的的1/5 1/6，化疗指数为其，化疗指数为其2倍。倍。531ON
27、NOFR1R2R1=H R2=OOR1=R2=双喃氟啶：持续时间较长。双喃氟啶：持续时间较长。卡莫氟卡莫氟缓缓释放出缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。疗指数大。NHNOOFCONHCH3胞嘧啶胞嘧啶HCl盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷H HO ON NN NN NH H2 2O OO OH HO ON NN NN NH H2 2H HO OH HO OH H2 2C C1 12 23 34 45 52 2、胞嘧啶类抗代谢物、胞嘧啶类抗代谢物环胞苷环胞苷5 54 43 32 21 1H HO OH H2 2C CN NN NO OH HO ON
28、 NH HO O代谢慢，作用时间长，副作用轻。代谢慢，作用时间长，副作用轻。二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物主要是次主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP6-MP用用于急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得于急性白血病的治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。磺巯嘌呤钠。N NN NN NN NN NH H2 2H HH HN NN NN NN NH H2 2N NO OH HH HN NN NN NN NO OH H2 23 34 45 56 67 78 89 9H HN NN NN NN NS SH HH HN NN NN NN NS SS SO O3 3N Na
29、a腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤 巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP）磺巯嘌呤钠磺巯嘌呤钠2-氨基氨基-4-羟喋啶羟喋啶 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸）谷氨酸 叶酸叶酸H H2 2N NN NN NN NN NO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HC CH H2 2N NH H12345678三、叶酸类抗代谢物三、叶酸类抗代谢物氨基喋呤（白血宁）氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（甲氨喋呤（MTXMTX）C CO OO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH
30、 H2 2C CO OO OH HH H2 2N NN NN NN NN NR RC CH H2 2N NR R1 1R R=N NH H2 2R R1 1=H H=R R1 1N NH H2 2=R RC CH H3 3H H2 2N NN NN NN NN NO OH HC CO ON NH HC CH HC CH H2 2C CH H2 2C CO OO OH HC CO OO OH HC CH H2 2N NH H12345678MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅
31、酶叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而可抑制可抑制DNA和和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。的生长。二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂第四节第四节 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物（作用于（作用于M期）期）n在微管蛋白上有一个结合位点的药物在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱秋水仙碱n在微管蛋白上有两个结合位点的药物在微管蛋白上有两个结合位点的药物 长春碱，长春新碱长春碱，长春新碱n作用于聚合状态微管的药物作用于聚合状态微管的药物 紫杉醇紫杉醇长春碱长春碱长春新碱长春新
32、碱去乙酰长春酰胺去乙酰长春酰胺N NN NC C2 2H H5 5H HO OH HC CO OO OC C2 2H H5 5H HN NN NC CH H3 3O OR R1 1H HO OH HH HO OR R3 3C CO OR R2 2C C2 2H H5 5R R1 1R R2 2R R3 3C CH H3 3O OC CH H3 3O OC CH H3 3C CH HO OO OC CH H3 3O OC CH H3 3C CH H3 3N NH H2 2H H紫杉醇紫杉醇C CO ON NH HC CH HC CH HC CO OO OH HOC CH H3 3O OO OO
33、OH HO OC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3C CO OO OO OH HH HC CO OO OH HC CO OC CH H3 3氟尿嘧啶的合成氟尿嘧啶的合成C Cl lC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5K KF FC CH H3 3C CO ON NH H2 2F FC CH H2 2C CO OO OC C2 2H H5 5H HC CO OO OC C2 2H H5 5C CH H3 3O ON Na a O OH HC CC CH HF FC CO OO OC C2 2H H5 5 C CH H3 3O ON Na aC C=C CF FC CO OO OC C2 2H H5 5H HN Na aO OC CH H3 3O OC CN NH H2 2N NH HC CH H3 3O OH HN NN NF FO OH HC CH H3 3O OH HC Cl lN NN NF FO OO OH HH H
