1、第七章第七章药品生产质量管理药品生产质量管理生产生产生产要素的投入及其生产要素的投入及其有机有机组合形成的产出。组合形成的产出。包括：包括：有形产品有形产品 无形产品无形产品 咨询服务咨询服务药品生产药品生产指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。药药品品生生产产原料药生产阶段原料药生产阶段原料药制成制剂生产阶段原料药制成制剂生产阶段土法制药土法制药铁研船铁研船药品生产企业药品生产企业应用现代科学技术，自主地进行药品的生产和经营应用现代科学技术，自主地进行药品的生产和经营 活动，实行独立核算、自负盈亏，具有法人地位的活动，实行独立核算、自负盈亏，具有
2、法人地位的 经济实体，包括药品生产的专营和兼营企业。经济实体，包括药品生产的专营和兼营企业。无锡华瑞制药企业生产基地无锡华瑞制药企业生产基地质量质量是反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。是反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。安全性安全性 有效性有效性 稳定性稳定性 均一性均一性 经济性经济性药品质量特性药品质量特性药品质量管理药品质量管理是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的 职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、制度和政策，对本国研制、制度和政策，对本国研制、生产生产、销售、使用、销售、使用
3、的药品质量，以及对影响药品质量的工作质量、的药品质量，以及对影响药品质量的工作质量、保证体系的质量所进行的保证体系的质量所进行的监督管理监督管理。药品生产质量管理的特点药品生产质量管理的特点 质量第一、质量第一、预防为主预防为主。企业内部实行全面质量管理企业内部实行全面质量管理 执行强制性的质量标准执行强制性的质量标准 实行规范化的生产实行规范化的生产 外部推动、监督和检查相结合机制外部推动、监督和检查相结合机制药品质量是生产出来药品质量是生产出来的的真实的不合格率真实的不合格率测试测试2020支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性测试测试4040支样品支样品不合格的可能性不合格的可能性 1
4、%1%18.20%18.20%33.15%33.15%5%5%64.25%64.25%87.29%87.29%15%15%96.18%96.18%99.83%99.83%30%30%99.96%99.96%100.00%100.00%药品的检验的不可靠性药品的检验的不可靠性实例：实例：试验目的：不合格的可能性（试验目的：不合格的可能性（%）试验批量：试验批量：60000支无菌注射剂支无菌注射剂 试验方法：试验方法：USP无菌测试方法无菌测试方法中国药典中国药典2010版的检验状况版的检验状况 每批每批随机抽取随机抽取10 支，其中支，其中5支置于支置于3035条件，条件，另另5 支置于支置于2
5、025 培养培养14 天，均应无菌生长。天，均应无菌生长。即使是按照即使是按照USP标准在存在标准在存在1%的不合格药品的不合格药品 的情况下，按照规定的检验方法无法检出不合格的情况下，按照规定的检验方法无法检出不合格 产品的概率超过产品的概率超过80%.概率游戏概率游戏 在一个暗箱中有在一个暗箱中有60000个小球，其中个小球，其中99%是蓝色球，是蓝色球，1%是红色球，混合均匀。是红色球，混合均匀。如果每次从暗箱中随机取出一个球，如果每次从暗箱中随机取出一个球，并不再放回，并不再放回，试问：试问：1、连续连续10次均取不到红色球的概率是多少？次均取不到红色球的概率是多少？2、连续连续20次
6、均取不到红色球的概率是多少？次均取不到红色球的概率是多少？抽球的次数抽球的次数蓝色球数蓝色球数红色球数红色球数连续抽不到红球的概率连续抽不到红球的概率1 159400594006000060000 0.99 0.992 259399593995999959999 0.980099835 0.9800998353 359398593985999859998 0.970298510 0.9702985104 459397593975999759997 0.960595040 0.9605950405 559396593965999659996 0.950988449 0.9509884496 65
7、9395593955999559995 0.941477772 0.9414777727 759394593945999459994 0.932062052 0.9320620528 859393593935999359993 0.922740344 0.9227403449 959392593925999259992 0.913511711 0.913511711101059391593915999159991 0.904375223 0.904375223111159390593905999059990 0.895329963 0.89532996312125938959389599895
8、9989 0.886375022 0.886375022131359388593885998859988 0.877509498 0.877509498141459387593875998759987 0.868732502 0.868732502151559386593865998659986 0.860043149 0.860043149161659385593855998559985 0.851440567 0.851440567171759384593845998459984 0.842923890 0.842923890181859383593835998359983 0.83449
9、2262 0.834492262191959382593825998259982 0.826144836 0.826144836202059381593815998159981 0.817880770 0.817880770权威人士的评论权威人士的评论 GMP是金标准，如果生产环节存在重大差错是金标准，如果生产环节存在重大差错的话，就没有必要进行检验了。的话，就没有必要进行检验了。国家药典委员会副秘书长国家药典委员会副秘书长 王平王平药品质量是设计、生产出来的，通过检验来药品质量是设计、生产出来的，通过检验来验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可分
10、割的两个方面。分割的两个方面。中国食品药品检定研究院院长中国食品药品检定研究院院长 李云龙李云龙药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范Good Manufacturing Practice for Drugs 药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件 和方法来保证生产符合预期标准的优良药品的一和方法来保证生产符合预期标准的优良药品的一 整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质 量管理的基本准则。量管理的基本准则。国际国际GMP制度的发展概况制度的发展概况 1938年，美国联邦法中出现年，美国联邦法中出现G
11、MP的萌芽。的萌芽。1945年，美国年，美国FDA内部实施类似内部实施类似GMP的指导性文件。的指导性文件。1962年，美国在重新修订的食品药品及化妆品法中，年，美国在重新修订的食品药品及化妆品法中，推荐实施推荐实施GMP。1963年，美国年，美国FDA发布实施发布实施GMP法令，进入法制化。法令，进入法制化。1969年，第年，第22届世界卫生大会讨论通过了届世界卫生大会讨论通过了 WHO 的的 GMP条文，进入国际化时代。条文，进入国际化时代。1977年，世界卫生大会通过年，世界卫生大会通过GMP，建议成员国实施。，建议成员国实施。我国的我国的GMP的发展概况的发展概况 1982年，中国医药
12、工业公司制定了年，中国医药工业公司制定了GMP(试行试行)。1984年，年，药品管理法药品管理法从法律上规定要实施从法律上规定要实施GMP。1988年，卫生部颁布了我国法定的年，卫生部颁布了我国法定的 GMP。1992年，卫生部颁布了年，卫生部颁布了GMP修订版。修订版。1998年，国家药品监督管理局再次颁布年，国家药品监督管理局再次颁布GMP修订版，修订版，并实行了强制的并实行了强制的GMP认证政策。认证政策。2010年，国家药品监督管理局新修订颁布了年，国家药品监督管理局新修订颁布了GMP，基本与国际接轨并要求生产企业重新认证。基本与国际接轨并要求生产企业重新认证。第一章第一章 总则总则第
13、二章第二章 机构与人员机构与人员第三章第三章 厂房与设施厂房与设施第四章第四章 设备设备第五章第五章 物料物料第六章第六章 卫生卫生第七章第七章 验证验证GMP的主要内容的主要内容第八章第八章 文件文件第九章第九章 生产管理生产管理第十章第十章 质量管理质量管理第十一章第十一章 产品销售与收回产品销售与收回第十二章第十二章 投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告第十三章第十三章 自检自检第十四章第十四章 附则附则共十四章八十八条共十四章八十八条三百一十三条三百一十三条五个附录五个附录12345强调了指导性、强调了指导性、可操作性和可可操作性和可检查性检查性强调了执行强调了执行GMP的基础的基础是
14、诚实守信是诚实守信强调药品生产与强调药品生产与药品注册及上市药品注册及上市后监管的联系后监管的联系重点细化了软件重点细化了软件要求，弥补了要求，弥补了98版版GMP的不足的不足强化文件管理并强化文件管理并增大了违规难度增大了违规难度新版新版GMP主要特点主要特点678910继承了继承了98版版GMP，吸，吸纳当前监管经验纳当前监管经验突出了突出了GMP把握的把握的基本原则，注重科学基本原则，注重科学评估复杂多变的情况评估复杂多变的情况吸纳了国际吸纳了国际GMP先进先进标准，同时兼顾国情标准，同时兼顾国情引入或明确引入或明确了一些概念了一些概念增加了术语一章，增加了术语一章，去掉了附则一章去掉了
15、附则一章新版新版GMP主要特点主要特点GMPGMP的指导思想的指导思想有效预防有效预防影响药品质量的因素，保证药品影响药品质量的因素，保证药品不混杂不混杂、无污染无污染、均匀一致均匀一致，再经取样检验合格。，再经取样检验合格。影响药品质量的因素影响药品质量的因素 人人 机机 料料 法法 环环 验证验证人员人员 实施实施GMP的关键。的关键。数量要求数量要求 素质要求素质要求 培训考核培训考核建立生产和质量管理机构建立生产和质量管理机构 生产管理负责人生产管理负责人 药学或相关专业本科以上学历学位。药学或相关专业本科以上学历学位。中级以上职称并具有执业药师资格。中级以上职称并具有执业药师资格。具
16、有三年以上生产质量管理经验且具有三年以上生产质量管理经验且 一年以上的生产管理经验。一年以上的生产管理经验。接受过生产产品相关专业系统培训。接受过生产产品相关专业系统培训。质量受权人质量受权人 药学或相关专业本科以上学历学位。药学或相关专业本科以上学历学位。中级以上职称并具有执业药师资格。中级以上职称并具有执业药师资格。五年以上的药品生产质量管理经验。五年以上的药品生产质量管理经验。药品生产过程控制及质量检验经历。药品生产过程控制及质量检验经历。理论专业知识理论专业知识过硬过硬接受过产品放行接受过产品放行 有关的系统培训。有关的系统培训。机器设备、仪器仪表及工器具等机器设备、仪器仪表及工器具等
17、 实施实施GMP的基础。的基础。凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或 吸附所生产药品。吸附所生产药品。与设备连接的管道应标明管内物料名称、流向；与设备连接的管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装要避免死角、盲管。管道设计与安装要避免死角、盲管。用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度均应符合生产和检验要求，其适用范围和精密度均应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。有明显合格标志，并定期校验
18、。乳剂生产关键设备乳剂生产关键设备设备的使用、维修与保养设备的使用、维修与保养 设备的设计、选型、安装应符合生产要求。设备的设计、选型、安装应符合生产要求。设备应方便清洗、消毒或灭菌。设备应方便清洗、消毒或灭菌。生产设备应有明显的生产设备应有明显的状态标志状态标志，并定期维修、，并定期维修、保养和验证。保养和验证。维修维修红字红字完好完好绿字绿字运行运行绿字绿字封存封存红字红字物料物料 原材料原材料 辅料辅料 中间体中间体 半成品半成品 成品成品 包装材料包装材料物料管理物料管理 预防污染、混淆和差错。预防污染、混淆和差错。确保储存条件，保证产品质量。确保储存条件，保证产品质量。防止不合格物料
19、投入使用或成品出厂。防止不合格物料投入使用或成品出厂。控制物料及成品的可追溯性、数量、状态、效期。控制物料及成品的可追溯性、数量、状态、效期。购进购进 药品生产所用物料应从符合规定的单位购进。药品生产所用物料应从符合规定的单位购进。按规定办理入库。按规定办理入库。储存储存 待验、合格、不合格物料要分区存放。待验、合格、不合格物料要分区存放。不合格物料要专区存放不合格物料要专区存放并有明显标志并有明显标志。湿度、温度应符合物料规定储存条件湿度、温度应符合物料规定储存条件 固、液体原料分开储存，固、液体原料分开储存，挥发性物料应密封储存挥发性物料应密封储存。按规定使用期限储存，按规定使用期限储存，
20、无规定期限者储存不超过三年无规定期限者储存不超过三年。物料状态与控制物料状态与控制 待验待验黄色黄色，标识处于搁置、等待状态。，标识处于搁置、等待状态。合格合格绿色绿色，标识被允许使用或被批准放行。，标识被允许使用或被批准放行。不合格不合格红色红色，标识不能使用或不准放行。，标识不能使用或不准放行。物料领用和发放物料领用和发放 依据生产、包装指令领取。依据生产、包装指令领取。发放领用发放领用复核复核，防止差错。，防止差错。及时登记卡、账，要可追溯。及时登记卡、账，要可追溯。物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染。物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染。先进先出，近期先出。先进先出，近期先出。质
21、量检验质量检验 产成品出厂必须按标准检验合格。产成品出厂必须按标准检验合格。不合格不得出厂。不合格不得出厂。问题产品必须召回。问题产品必须召回。标签和说明书的管理标签和说明书的管理 入库核对入库核对 必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。保管和领用保管和领用 由专人保管、领用。由专人保管、领用。1 1）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取。）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取。2 2）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量。）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量。3 3）标签发放、使用、销毁应有记录。）标
22、签发放、使用、销毁应有记录。天士力滴丸包装流水线天士力滴丸包装流水线法法 文件文件 指一切涉及药品生产质量管理的书面标准指一切涉及药品生产质量管理的书面标准 和实施中的记录结果。和实施中的记录结果。文件的意义文件的意义 使我们的工作有章可循、照章办事、有案可查。使我们的工作有章可循、照章办事、有案可查。使我们的管理和操作标准化、程序化。使我们的管理和操作标准化、程序化。使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理转变为使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理转变为 标准化管理标准化管理。5W1HWho：谁做谁做When：什么时间做什么时间做Where：在什么地点做在什么地点做What：做什么事情做什么
23、事情Why：什么原因做什么原因做How：做到什么程度。做到什么程度。文件的类型文件的类型 规章制度规章制度 技术标准技术标准生产工艺规程和岗位标准操作规程生产工艺规程和岗位标准操作规程 原始记录原始记录批生产记录批生产记录生产工艺规程生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理 的标准化汇总。的标准化汇总。包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及 储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、储存注意事项，物料平衡
24、的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。包装材料的要求等。岗位操作法岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面的进一步详细要求。质量管理等方面的进一步详细要求。包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动 保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。工艺卫生和环境卫生等。批生产记录批生产记录 一个批次的成品的所有生产记录。一个批次的成品的所有生产记录。批
25、号：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一批号：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一 连续周期中生产出来一定数量的药品为一批。连续周期中生产出来一定数量的药品为一批。如：如：01091201或或2012030808文件管理文件管理指文件的设计、起草、修订、审核、批准、指文件的设计、起草、修订、审核、批准、及撤销、印制、分发、培训、执行、归档、及撤销、印制、分发、培训、执行、归档、保存和销毁的一系列过程的管理活动。保存和销毁的一系列过程的管理活动。环环 指药品生产所处的整个环境。指药品生产所处的整个环境。环境卫生环境卫生 人员卫生人员卫生 工艺卫生工艺卫生环境卫生环境卫生药品生产企业必须有整洁
26、的生产环境，厂区地面、药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地面、路面及运输等应不对药品产生污染。路面及运输等应不对药品产生污染。生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理并且生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理并且 不得相互妨碍。不得相互妨碍。基本要求基本要求 一平：工房四周平整。一平：工房四周平整。二净：玻璃、门窗净，地面通道净。二净：玻璃、门窗净，地面通道净。三见：轴见光、沟见底、设备见本色。三见：轴见光、沟见底、设备见本色。四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。人员卫生人员卫生 保持个人良好的卫生习惯保持个人良好的卫生习惯 保持工装整洁并符合生产保持
27、工装整洁并符合生产 要定期检查身体健康状况要定期检查身体健康状况每个手套(5只手指)胸口处衣帽结合处帽兜额头处靴子与工作裤接口处 前臂无菌区人员更衣无菌区人员更衣确认和监测确认和监测隔离操作隔离操作工艺卫生工艺卫生 清场清场 生产区不得存放非生产物品并及时处理生产中的废弃物。生产区不得存放非生产物品并及时处理生产中的废弃物。清洁清洁 按规定对厂房、设备、容器等清洗清洁。按规定对厂房、设备、容器等清洗清洁。洁净洁净 洁净区域的划分与管理。洁净区域的划分与管理。尘埃粒子在线监测尘埃粒子在线监测地面取样地面取样墙面取样墙面取样无菌分装设备门无菌分装设备门进出门把手进出门把手仪器、设备操作键仪器、设备
28、操作键传递窗门把手传递窗门把手洁净区表面微生物取样点检测洁净区表面微生物取样点检测浮游菌监测器浮游菌监测器洁净室区空气洁净度的四个级别洁净室区空气洁净度的四个级别 100 100级级 10,000 10,000级级 100,000 100,000级级 300,000 300,000级级洁净级别洁净级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米静态静态动态动态0.5m5.0m(2)0.5m5.0m 100级级352020352020 10000级级3520293520002900100000级级3520002900352000029000300000级级352000029000不作规定不
29、作规定不作规定不作规定空气悬浮粒子的标准规定表空气悬浮粒子的标准规定表 洁净级别洁净级别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌（90mm）cfu/4小时小时表面微生物表面微生物接触接触（55mm）cfu/碟碟5指手套指手套cfu/手套手套 100级级 1 1 1 1 10000级级10555100000级级1005025300000级级20010050洁净区微生物监测的动态标准表洁净区微生物监测的动态标准表洁净室或区的环境要求洁净室或区的环境要求:照明：照明：300LX 温度：温度：18 26 湿度：湿度：45%65%不同洁净级别相邻之间的静压差应大于不同洁净级别相邻之间的静压差应大于5帕帕 洁
30、净室（区）与室外大气的静压差应大于洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10帕帕关键操作区气流方向示例关键操作区气流方向示例M MM MSCIPSCIP灭菌灭菌直接包材直接包材接触部接触部100100级级1000010000级级空气流动方向检测空气流动方向检测洁净区管理洁净区管理 定期消毒。定期消毒。仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入。仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入。人流物流进入应遵循洁净厂房的卫生管理制度。人流物流进入应遵循洁净厂房的卫生管理制度。同清洁级别的工作服分别清洗、整理、消毒。同清洁级别的工作服分别清洗、整理、消毒。更衣室、浴室及厕所设施不得对洁净室有污染。更衣室、浴
31、室及厕所设施不得对洁净室有污染。青霉素类等高致敏性药品青霉素类等高致敏性药品 强毒微生物及芽孢菌制品强毒微生物及芽孢菌制品 避孕药品、抗肿瘤类化学药品避孕药品、抗肿瘤类化学药品 应设立独立的厂房和独立专用的空气净化系统。应设立独立的厂房和独立专用的空气净化系统。验证及再验证验证及再验证产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的 方案进行验证。方案进行验证。影响产品质量主要因素，如工艺、质量控制法、影响产品质量主要因素，如工艺、质量控制法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变或生产主要原辅料、主要生产设备等发生改变或生产 一定周期后，应进行再验证。一定周期后，
32、应进行再验证。自检自检 定期组织自检定期组织自检 评估监控实施评估监控实施GMP的情况的情况 提出必要的纠正和预防措施提出必要的纠正和预防措施 向高层提出自检报告向高层提出自检报告 GMP GMP适用范围适用范围 适用于药品制剂生产的全过程适用于药品制剂生产的全过程 原料药生产中影响成品质量的关键工序原料药生产中影响成品质量的关键工序 精、烘、包精、烘、包GMP的特点的特点 仅指明要求的目标，不要求手段。仅指明要求的目标，不要求手段。具有时效性，定期修订。具有时效性，定期修订。强调药品生产和质量管理法律责任。强调药品生产和质量管理法律责任。强调生产过程的全面质量管理。强调生产过程的全面质量管理。重视为用户提供全方位，及时的服务。重视为用户提供全方位，及时的服务。GMP认证管理认证管理 认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证对象是药品生产企业（车间）、药品。认证标准的依据是认证标准的依据是GMP、中国药典和局颁药品标准。、中国药典和局颁药品标准。认证合格的发给认证合格的发给药品药品GMP证书证书，有效期为五年。，有效期为五年。期满前期满前6个月，按规定重新申请药品个月，按规定重新申请药品GMP认证。认证。思考题思考题 什么是什么是GMP？GMP的适用范围是什么？的适用范围是什么？谈谈你对谈谈你对GMP认证的认识？认证的认识？
