1、LOGO作用于钾通道的药物作用于钾通道的药物 2004 12v离子通道是药物靶标之一。离子通道是药物靶标之一。v钾通道是种类最多，最为钾通道是种类最多，最为v复杂的的一类离子通道。复杂的的一类离子通道。v广泛存在于各种兴奋性和广泛存在于各种兴奋性和v非兴奋性组织的细胞膜上。非兴奋性组织的细胞膜上。LOGO钾通道钾通道v发挥着重要的功能，发挥着重要的功能，v如如 维持细胞的膜电位维持细胞的膜电位、v心肌细胞心肌细胞AP时程的长短、时程的长短、胰岛素、生长激素的分泌、胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、神经递质的释放、血管扩张、血管扩张、调节骨骼肌的兴奋性、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长、参
2、与毛发生长、肾小管上皮细胞钾离子再循环肾小管上皮细胞钾离子再循环LOGO钾通道药物的分类钾通道药物的分类v 根据药物的化学结构及药理特性分v 钾通道开放剂钾通道开放剂v 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂：LOGO钾通道开放剂分类钾通道开放剂分类1 1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。2 2 胍胍 /硫脲类衍生物，吡那地尔等。硫脲类衍生物，吡那地尔等。3 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。吡啶衍生物，尼可地尔等。4 4 嘧啶类嘧啶类 ，米诺地尔。，米诺地尔。5 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。苯并噻二嗪类，二氮嗪。6 6 硫甲酰胺类，阿利卡林硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikali
3、m)(Aprikalim)。7 17 1，4-4-双氢吡啶类，（双氢吡啶类，（+）niguldipineniguldipine 。8 8 脂肪酸类，埃他卡林。脂肪酸类，埃他卡林。9 9 烟酰胺类。烟酰胺类。LOGO钾通道开放药的药理作用钾通道开放药的药理作用 v 1.1.心肌心肌：1 1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。LOGO
4、1.1.心肌：心肌：v2 2）预适应及心肌保护作用，）预适应及心肌保护作用，v 在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。v在复灌中在复灌中KOC KOC 可保护心肌，激活可保护心肌，激活IKIKATPATP，致钾外流，致钾外流,减少减少Ca Ca 内流，减少内流，减少ATP ATP 消耗，减慢缺血性损伤消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面降低梗死面积，防止心
5、脏顿抑积，防止心脏顿抑(Stunning)(Stunning)，为药理性预适应。，为药理性预适应。vNONO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导心心IPCIPC保护。保护。LOGOv参与介导缺血预适应的钾通道为参与介导缺血预适应的钾通道为sarc KATP （细胞膜上）和（细胞膜上）和mitoKATP（线粒体膜上（线粒体膜上 mitochondrial KATP channel),后者后者与缺血与缺血 预适应关系最为密切。预适应关系最为密切。在心肌保护中可能在心肌保护中可能 发挥着更重要的作用。发挥着更重要的作用。vPCOs缺血预适应的保
6、护作用也见于脑、缺血预适应的保护作用也见于脑、肝、肾及骨骼肌等肝、肾及骨骼肌等mitoKATPLOGOmitoKATP通道与心肌保护通道与心肌保护二氮嗪对局部二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用，缺血再灌注心肌有保护作用，开放开放mitoKATP的效能较其开放的效能较其开放sarcKATP通道通道的效能强的效能强2000倍，用量明显小于开放倍，用量明显小于开放sarcKATP的量的量,为为mitoKATP通道的特异性激活通道的特异性激活剂。且该保护作用能被剂。且该保护作用能被mitoKATP的特异性阻的特异性阻断剂断剂5-H D(5-羟基葵酸羟基葵酸)所抑制。所抑制。LOGO1 1心肌：心肌
7、：v开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长APDAPD的的作用作用,用于治疗用于治疗LQTsLQTs，并能增加静息电位，此作用，并能增加静息电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。失常的发生。v开放药缩短开放药缩短APDAPD、ERPERP的作用又有致心律失常的倾向的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。LOGOLOGO二、血管平滑肌钾通道二、血管平滑肌钾通道v在动脉至少有四种类型的钾通道，在动脉至少有四种类型的钾通道，v它
8、们是它们是 I Ik k、I Ik1 k1、I Ik ATPk ATP、I IKCaKCa 调节这些通道开关的主要因素：调节这些通道开关的主要因素：有膜电位、各种离子、药物；有膜电位、各种离子、药物；v其中膜电位在血管张力的调节中起其中膜电位在血管张力的调节中起 主要作用，膜电位的变化直接影响主要作用，膜电位的变化直接影响 血管直径的变化血管直径的变化LOGOv在血管，在血管，K ATP 对药物更为敏感，它是某些扩血管对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（物质（CGRP、PG12、VIP、NO）及抗高血压）及抗高血压药物作用的靶点药物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，它们通过激活钾通道，
9、促钾外流，使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。v相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内皮素、血管紧张素等则通过抑制皮素、血管紧张素等则通过抑制KATP通道，使细胞通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。膜去极化而致血管收缩。LOGOLOGOKCaKCa通道通道v特性 通道类型通道类型 v BK,maxi K（高）高）IK（中）（中）SK（低电低电导）导）-激活通道的激活通道的 110 M 500900 M 50900MCa2+I 浓度浓度电压依赖性电压依赖性 有有 无无 无无单通道电导单通道电导a 00250 PS 2
10、080pS 420pS阻滞剂阻滞剂 卡利蝎毒素（卡利蝎毒素（nM）b -KTxc(nM）apamin（nM）b iberiotoxin（nM）clotrimazole（nM）scyllatoxin（nM）TEA(90%）,代谢物无抗心律失常活性，代谢物无抗心律失常活性，t1/2 为为6 小时小时(212小时小时)，对肝、肾功能不良，对肝、肾功能不良者应调整剂量。者应调整剂量。v大鼠静脉注射的大鼠静脉注射的LD50为为94.2 mg/kg）。）。vLOGO用途用途v 主要用于治疗房颤及房扑，有效率约主要用于治疗房颤及房扑，有效率约48%。其。其v 抗房颤及房扑的作用优于普鲁卡因胺及索他洛尔。抗房
11、颤及房扑的作用优于普鲁卡因胺及索他洛尔。v 宜用于下列情况：宜用于下列情况：v 房性心律失常的时间房性心律失常的时间 90天；天；v 心室率至少要心室率至少要60次次/分以上；分以上；v QTc 不大于不大于440ms;v K+浓度在浓度在4mEq/L以上；以上；v 无发生无发生Tdp的病史；的病史；v 有适宜的抗凝治疗等有适宜的抗凝治疗等。LOGO不良反应不良反应v致心律失常，包括持续性（致心律失常，包括持续性（1.7%）、非持续性（）、非持续性（2.6%）多形性室性心动过速及尖端扭转型室性心）多形性室性心动过速及尖端扭转型室性心动过速（动过速（45%）。用药前如能正确选择病例，）。用药前如
12、能正确选择病例，则不良反应的发生率是很低的。则不良反应的发生率是很低的。v应用注意应用注意v在使用依布替利时，不要同时使用其它在使用依布替利时，不要同时使用其它III类类v抗心律失常药抗心律失常药.延长延长Q-T间期的药如间期的药如 I 类药、噻嗪类药、噻嗪类药、三环抗抑郁药、大环内酯类抗生素如红霉素类药、三环抗抑郁药、大环内酯类抗生素如红霉素、某些抗组胺药如特非那丁等。、某些抗组胺药如特非那丁等。LOGO用法用法 v静脉注射，静脉注射，1 mg 用用50ml 5%右旋糖苷或右旋糖苷或0.9%生理盐水稀释（在生理盐水稀释（在10 min 时间内注毕时间内注毕）。若在给药）。若在给药 10 mi
13、n 后不能终止心律失常，则可再给后不能终止心律失常，则可再给1mg。此外，在给药时应密切监护病人，给药完毕后至此外，在给药时应密切监护病人，给药完毕后至少再监护少再监护 4 小时。为谨慎起见，特别当病人的血小时。为谨慎起见，特别当病人的血清镁低于正常水平时清镁低于正常水平时,可在给依布替利前先静脉可在给依布替利前先静脉注射硫酸镁注射硫酸镁24克克.该药国内已上市。该药国内已上市。LOGO口服降血糖药口服降血糖药甲苯磺丁脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、格列本脲、格列齐特。格列齐特。阻阻ATP钾通道钾通道发挥降血糖作用发挥降血糖作用 LOGO临床治疗药物临床治疗药物v如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及5羟葵酸羟葵酸（5-hydroxydecanoate），它们通过阻滞），它们通过阻滞细细胞上的胞上的KATP，使细胞膜去极化，导致钙通道开放，使细胞膜去极化，导致钙通道开放，Ca2内流增加，促进胰岛素释放而发挥降血糖作内流增加，促进胰岛素释放而发挥降血糖作用用LOGOLOGO磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈-Ca2+Ca2+K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素米诺地尔去极化去极化促释放促释放
