1、左乙拉西坦治疗儿童癫痫左乙拉西坦治疗儿童癫痫164164例：例：开放性研究开放性研究前言前言v 对于儿童而言，癫痫治疗的药理学特征与成人对于儿童而言，癫痫治疗的药理学特征与成人不同，毒性、药物的药效学和药代动力学在这两个不同，毒性、药物的药效学和药代动力学在这两个群体中也各不相同。并且更为需要关注的是药物对群体中也各不相同。并且更为需要关注的是药物对儿童患者的智力、注意力持续时间及行为的潜在影儿童患者的智力、注意力持续时间及行为的潜在影响。响。前言前言v 多数新型抗癫痫药物在成人中的应用已多数新型抗癫痫药物在成人中的应用已经趋于成熟，但在儿童患者（尤其低龄儿童）经趋于成熟，但在儿童患者（尤其低
2、龄儿童）中的应用尚在探索中，儿童的用药推荐也只中的应用尚在探索中，儿童的用药推荐也只是成人疗效研究结果的简单演变。因此必需是成人疗效研究结果的简单演变。因此必需开展专门针对儿童设计的研究，才能制定出开展专门针对儿童设计的研究，才能制定出针对儿童的专科用药指南。针对儿童的专科用药指南。前言前言v 左乙拉西坦左乙拉西坦(Levetiracetam,Lev,商品商品名为开浦兰名为开浦兰Keppra)是一种吡咯烷衍生物。是一种吡咯烷衍生物。作为近年新研发的抗癫痫药，具有独特的抗作为近年新研发的抗癫痫药，具有独特的抗癫痫作用机制、较好的药理特性及良好的耐癫痫作用机制、较好的药理特性及良好的耐受性。受性。
3、研究目的研究目的v 本研究评估本研究评估LevLev作为单药治疗或添加治疗作为单药治疗或添加治疗不同类型儿童癫痫的临床疗效和耐受性。不同类型儿童癫痫的临床疗效和耐受性。方法方法 v 这是一项在这是一项在3 3所成都三甲医院所成都三甲医院(四川大学华西第二医院，四川大学华西第二医院，四川省人民医院和成都市儿童医院四川省人民医院和成都市儿童医院)小儿神经科完成的前瞻小儿神经科完成的前瞻性、多中心、入组连续的开放性研究。性、多中心、入组连续的开放性研究。20072007年年11-200911-2009年年3 3月月门诊或住院的确诊为癫痫患儿门诊或住院的确诊为癫痫患儿164164例。男例。男10010
4、0例例 ，女，女6464例；例；年龄年龄7 7个月个月1414岁，平均年龄岁，平均年龄6.36.3岁。起病年龄岁。起病年龄2 2个月个月9 9岁，岁，平均平均2.82.8岁。岁。方法方法v 纳入及排除标准均按照纳入及排除标准均按照GCPGCP中中“儿童神经科专儿童神经科专业受试者筛选业受试者筛选SOP”SOP”严格执行严格执行方法方法v图图1.1.受试者各年龄组的频数分布受试者各年龄组的频数分布表1.受试者分布情况(按癫痫发作类型分类)方法方法v Lev Lev用药方法用药方法:以以LevLev单药或与其他抗癫痫单药或与其他抗癫痫药物联合治疗均可。平均起始剂量平均为药物联合治疗均可。平均起始剂
5、量平均为15.815.87.4mg7.4mg(kgd)(kgd)，分，分2 2次服用次服用 ，以每，以每2-2-4 4周增加周增加10mg10mg(kgd)(kgd)的平均剂量逐渐加量的平均剂量逐渐加量 ，最终增加至平均维持剂量为最终增加至平均维持剂量为474711.6mg11.6mg(kgd)(kgd)，分，分2 2次服用。次服用。方法方法v 观察内容：观察内容：LevLev的疗效、不良反应及耐受性。通过测定的疗效、不良反应及耐受性。通过测定发作频率的改变评估发作频率的改变评估LevLev的效用。规定使用的效用。规定使用LevLev治疗前治疗前3 3个月个月的平均发作频率作为比较发作频率改变
6、的基线，将治疗后发的平均发作频率作为比较发作频率改变的基线，将治疗后发作频率的改变分为以下作频率的改变分为以下5 5类：控制：发作减少类：控制：发作减少100100，即无发，即无发作；显效：发作减少作；显效：发作减少75759999；有效：发作减少；有效：发作减少50507474；无效：发作减少；无效：发作减少502525。方法方法v 描述性统计用于阐明下列变量的分布情况：年描述性统计用于阐明下列变量的分布情况：年龄、癫痫类型，以及起始剂量、最终剂量龄、癫痫类型，以及起始剂量、最终剂量(维持剂维持剂量量)及不良事件。分析性统计将对研究开始和结束及不良事件。分析性统计将对研究开始和结束时的癫痫发
7、作频率进行对照比较，并按癫痫发作类时的癫痫发作频率进行对照比较，并按癫痫发作类型、单药或多药方案等因素进行分类、对照检验，型、单药或多药方案等因素进行分类、对照检验，评价治疗效果。评价治疗效果。结果结果 v表表2.2.年龄、起始剂量和最终剂量和结束时癫痫发作频率的总体数据年龄、起始剂量和最终剂量和结束时癫痫发作频率的总体数据结果结果v表表5.5.研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较 (按癫痫发作类型按癫痫发作类型)结果结果v表表6.6.研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较 (按治疗方案类型按治疗方案类型)结果结果v
8、表表6.6.研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较研究开始和结束时癫痫发作次数的组内比较 (按治疗方案类型按治疗方案类型)结果结果v表表7.7.单药和多药治疗组患者最大给药剂量和不良事件数的比较单药和多药治疗组患者最大给药剂量和不良事件数的比较结果结果v图图2.Lev2.Lev治疗效果散点图治疗效果散点图 患者编号不良事件最大剂量(mg/kg/d)中止Lev治疗的原因1轻度烦躁不安60继续参加研究3轻度烦躁不安20继续参加研究5发作加重50发作加重7轻度烦躁不安35继续参加研究14轻度嗜睡30继续参加研究24发作加重10发作加重25轻度烦躁不安、嗜睡10继续参加研究26轻度烦躁不安10继续参加
9、研究27轻度烦躁不安、乏力、倦意25无效35轻度学习困难10继续参加研究39轻度行为异常30继续参加研究40无20经济因素45无30无效51轻度乏力、倦意25继续参加研究67发作加重25发作加重86轻度认知减退30继续参加研究91发作加重20发作加重100轻度乏力、倦意17继续参加研究105发作加重40发作加重109轻度嗜睡30继续参加研究134无30经济因素155无20经济因素讨论讨论v 左乙拉西坦左乙拉西坦 (开浦兰开浦兰 Keppra)Keppra)是一种吡是一种吡咯烷衍生物，与其他抗癫痫药物相比，具有咯烷衍生物，与其他抗癫痫药物相比，具有独特的抗癫痫机制、较好的药代动力学特点独特的抗癫
10、痫机制、较好的药代动力学特点且高效、安全。且高效、安全。讨论讨论v Lev Lev具有血浆蛋白结合率低、不经肝脏代谢、具有血浆蛋白结合率低、不经肝脏代谢、不诱导肝细胞色素不诱导肝细胞色素P450 P450 酶、主要经肾脏迅速排出酶、主要经肾脏迅速排出(其中其中66%66%以原型从尿液中排出以原型从尿液中排出,27%,27%以非活性代谢以非活性代谢产物形式被排出产物形式被排出)以及与其他以及与其他AEDsAEDs间无药代动力学间无药代动力学相互作用等优点。且相互作用等优点。且LevLev起效快，副作用小，易于起效快，副作用小，易于被临床医生和家属接受。被临床医生和家属接受。唯一选择性结合突触唯一
11、选择性结合突触小泡蛋白小泡蛋白SV2ASV2A的的AEDAED 调节神经地质释放，发挥抗癫痫作用 全新机制，添加治疗更合理 中枢选择性，避免不必要的副作用讨论讨论v Lev Lev与传统的抗癫痫药作用机制不同，其作用与传统的抗癫痫药作用机制不同，其作用机制可能是：机制可能是：与脑内突触囊泡蛋白与脑内突触囊泡蛋白SV2ASV2A结合；结合；抑制海马抑制海马CA1CA1区锥体神经元高电压激活的区锥体神经元高电压激活的N2N2型钙通型钙通道；道；通过解除负性变构剂通过解除负性变构剂(2carbolines(2carbolines和锌和锌)对对GABAGABA能和甘氨酸能神经元的抑制能和甘氨酸能神经元
12、的抑制,间接增强中枢间接增强中枢抑制作用；抑制作用；阻断大脑皮层阻断大脑皮层GABAGABA受体下调受体下调,并将下并将下调的受体滞留于海马而增强调的受体滞留于海马而增强GABAGABA对神经元回路的抑对神经元回路的抑制作用制作用66。讨论讨论v 2000 2000年一项针对年一项针对904904例例14147070岁的患者开岁的患者开展的展的3 3个大规模多中心、随机、双盲、安慰剂个大规模多中心、随机、双盲、安慰剂对照左乙拉西坦疗效及安全性研究对照左乙拉西坦疗效及安全性研究,结果显示结果显示左乙拉西坦对癫痫全面性及部分性发作均有左乙拉西坦对癫痫全面性及部分性发作均有良好的有效性和安全性。另外
13、还有大型的良好的有效性和安全性。另外还有大型的RCTRCT研究发现，左乙拉西坦均能较好的治疗各种研究发现，左乙拉西坦均能较好的治疗各种类型癫痫类型癫痫 讨论讨论v 由本研究的结果我们可以得出这样一个结论：由本研究的结果我们可以得出这样一个结论：尽管患者的癫痫类型各不相同，但开浦兰治疗都可尽管患者的癫痫类型各不相同，但开浦兰治疗都可有效降低患者癫痫发作频率。研究结束时一半的患有效降低患者癫痫发作频率。研究结束时一半的患者无癫痫发作，者无癫痫发作，69.5%69.5%的患者癫痫发作频率下降幅的患者癫痫发作频率下降幅度达度达75%75%以上。以上。5(3%)5(3%)例患者因发作加重退出研究，例患者
14、因发作加重退出研究，2(1%)2(1%)例因无效退出研究，例因无效退出研究，3(2%)3(2%)例因经济因素退出例因经济因素退出研究研究 讨论讨论v 本研究发现无论是在总体上还是按癫痫发作类本研究发现无论是在总体上还是按癫痫发作类型比较，无论是单药治疗还是联合治疗，研究结束型比较，无论是单药治疗还是联合治疗，研究结束时的平均癫痫发作频率都有显著降低，且差异有统时的平均癫痫发作频率都有显著降低，且差异有统计学意义。计学意义。讨论讨论v 开浦兰的不良反应少而轻微。国外文献报道的开浦兰的不良反应少而轻微。国外文献报道的常见不良反应为嗜睡、无力、头晕常见不良反应为嗜睡、无力、头晕 、情绪异常、情绪异常
15、、行为异常和胃肠道反应。有报道认为左乙拉西坦可行为异常和胃肠道反应。有报道认为左乙拉西坦可导致情绪障碍导致情绪障碍,甚至自杀倾向。本组出现的常见不甚至自杀倾向。本组出现的常见不良反应有嗜睡、头晕、头痛、情绪异常及行为异常，良反应有嗜睡、头晕、头痛、情绪异常及行为异常，未出现严重不良反应者。未出现严重不良反应者。讨论讨论v 总而言之，开浦兰单药治疗或联合治疗多种癫痫发作类型均有效，有助于降低癫痫发作频率，尤其对于全身性强直阵挛发作、继发全身性发作、肌阵挛发作、复杂局限性发作等具有较好治疗效果，且不良事件发生率低，是一种安全性好，疗效佳的抗癫痫新药。讨论讨论v 本研究尚存在一些不足之处，如：观察时
16、间较短，样本量少等。有待进一步研究完善左乙拉西坦治疗情况的研究。参考文献参考文献v1.Gilman JT,Duchowny M,Campo AE:Pharmacokinetic considerations in the treatment of childhood epilepsy.Pediatr Drugs 2003;5:267-277.v2.French JA,Kanner AM,Bautista J,et al:Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I:Treatment of refractory epile
17、psy:Report of the therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.Neurology 2004;62:1252-1260.v3.French JA,Kanner AM,Bautista J,et al:Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs
18、 II:Treatment of refractory epilepsy:Report of the therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.Neurology 2004;62:1261-1273.v4.Labate A，Colosimo E，Gambardella A，et a1Levetiracetam in pati
19、ents with generalized epilepsy and myoclonic seizures：An open label study JSeizure，2006；15(3)：214-218v5.周宏，孙妍萍妥泰治疗小儿癫痫疗效观察J滨州医学院学报，2006，29(4)：294-296.v6.王学禹,李明霞.左乙拉西坦在癫痫治疗中的应用进展.山东医药.2008;48(11):110-111v7.Kearns GL,Abdel2Rahman SM,Alander SW,Blowey DL,Leeder JS,Kauffman RE.Developmental pharmacology
20、:drug disposition,action,and therapy in infants and children J.N Engl J Med,2003,349(12):1157-1167.v8.吴洵,洪震,吴逊等.多中心双盲、随机、安慰剂对照评价左乙拉西坦添加治疗难治性部分性癫癎发作的疗效及安全性J.中华神经科杂志,2007,40(3):149-153.v9.Shorvon SD,Lowenthal A,Janz D,et al.Multicenter double blind,randomized,p lacebo2controlled trial of levetiracetam
21、 as add on therapy in patients with refractory partial seizures J.Epilepsia,2000,41(9):1179-1186.v10.Striano P,Goppola A,PezzellaM,et al.An open label trial of levetiracetam in severe myoclonic epilepsy of infancy J.Neurology,2007,69(3):250-254.v11.Gilman JT,Duchowny M,Campo AE:Pharmacokinetic consi
22、derations in the treatment of childhood epilepsy.Pediatr Drugs 2003;5:267-277.v12.周波,周东,田林郁等，左乙拉西坦添加治疗对部分性癫痫患者认知功能及生活质量的研究中华神经科杂志2007,40(3):154-156.v13.Aldenkamp AP,Overweg J,Gutter T,et al.Effect of epilepsy,seizures and epileptiform EEG discharges on cognitive function.Acta Neurol Scand,1996,93:253-259.v14.Cramer JA，Hamm6e VGMaintenance of improvement in health-related quality of life during long-term treatment with levetiracetamthe N132 Study GroupJEpilepsy Behav，2003，4：118-123.谢谢！谢谢！
