1、糖尿病口服药治疗不用3Adapted from UKPDS Group.Diabetes 1995;44:1249诊断时间（年）诊断时间（年）细胞功能细胞功能(%)N=376诊断糖尿病时诊断糖尿病时细胞功能降低超过细胞功能降低超过50%胰岛素水平基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)(n=16)8008006am6am时时 间间 10am10am2pm2pm6pm6pm10pm10pm2am2am6am6am7007006006005005004004
2、00300300200200100100 健康对照者健康对照者(n=14)(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式诺和龙(瑞格列奈Repaglinide)磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖 葡 萄 糖 苷 酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取肌肉脂肪二甲双胍胰岛素增敏剂二甲双胍胰岛素增敏剂促进饱感降低食欲细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空进食促进GLP-1分泌降低细胞负荷增加细胞反应Flint A,et al.J Clin Invest.1998;101:515-520;La
3、rsson H,et al.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422;Nauck MA,et al.Diabetologia.1996;39:1546-1553;Drucker DJ.Diabetes.1998;47:159-169.（优选）糖尿病口服药治疗不用胰岛素分泌速率调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张ATP及磺脲受体结合过程胰外降糖作用较强，节省胰岛素;糖苷酶抑制剂不能用于伴胃溃疡的糖尿病患者，不能用于18岁一下的糖尿病患者等。瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合不影响心脏缺血预适应。增强胰岛素作用的药物TZD4
4、体重(血肌酐mmol/L72)促泌剂的应用基础是存在一定的内源性细胞功能。或GLP-1受体激动剂由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量Acta Physiol Scand.用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗，阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收肝酶(GOT)升高23倍以上时不能再用口服降糖药。抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖2型糖尿病的药物治疗生活方式干预单药治疗二甲双胍二甲双胍胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂两种药物联合治疗更多药物联合使用二甲双胍+胰岛素促泌剂或 糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+胰岛素
5、促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素基础胰岛素胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素基础胰岛素或预混胰岛素二甲双胍+DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素二甲双胍+GLP-1激动剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或 GLP-1激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素基础胰岛素/预混胰岛素*一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物备选治疗途径主要治疗途径
6、（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）一线用药和联合用药中的基础用药一线用药和联合用药中的基础用药IDF2005年全球年全球2型糖尿病诊疗指南型糖尿病诊疗指南并发症者不可使用特别消瘦者特别肥胖者对磺胺类药物过敏者慎用岛素敏感性作用一天一次，患者依从性高Kir6.2Ca2+Ca2+kATP SUR1去极化ATPATP及磺脲受体结合过程及磺脲受体结合过程瑞格列奈与胰岛瑞格列奈与胰岛细胞细胞ATP依赖的依赖的钾离子通道上的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性蛋白特异性受体结合受体结合格列本脲与格列本脲与SU受体上分子量受体上分子量大的大的14
7、0Kda亚基相结合亚基相结合格列美脲与格列美脲与SU受体上的受体上的65Kda亚基相结合，只需每天一次用亚基相结合，只需每天一次用药药ATP敏感的钾通道（敏感的钾通道（KATP）是将细胞）是将细胞膜电活动与细胞物质代谢联系在一起膜电活动与细胞物质代谢联系在一起的重要通道，由内向整流钾通道的重要通道，由内向整流钾通道（Kir6.X）构成通道的功能单位，）构成通道的功能单位，磺脲受体（磺脲受体（SuR）是通道的调节单位）是通道的调节单位胰岛胰岛细胞细胞SUR1SUR1/Kir/Kir 6.26.2高血糖时关闭KATP分泌胰岛素心脏心脏SUR2A/Kir 6.2缺血时KATP开放，保护心脏免因动作电
8、势缩短受损血管平滑肌血管平滑肌SUR2B/Kir 6.2SUR2B/Kir 6.2调节血管张力，缺血时KATP开放，血管舒张From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.肝酶(GOT)升高23倍以上时不能再用口服降糖药。15mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可。减少肥胖患者心血管事件和死亡率对肝、肾影响小，轻、度肝、肾损伤的患者无需调整剂量（Scr150mmol/L时禁用）。阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收肌酐清除率50 ml/分，用量减为
9、 50 mg/日-脂肪合成 脂肪分解和FFA排出可促进进餐后期(60240分钟)肠道分泌GLP1由于胃肠道不耐受，在开始几周内应逐渐增量（优选）糖尿病口服药治疗不用可改善动物糖代谢，并对2型糖尿病取得了效果,其不良反应很少用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗，磺脲类药物、格列奈类药物改善外周胰岛素抵抗，增加外周组织对糖的摄取瑞格列奈与胰岛细胞ATP依赖的钾离子通道上的36Kda蛋白特异性受体结合一般口服降糖药联合23种时，血糖仍不达标应及时联用胰岛素，或胰岛素强化治疗，或替代治疗。减少肥胖患者心血管事件和死亡率2型糖尿病人的胰岛素分泌模式不增加体重，并且有使体重下降的趋势瑞易宁瑞易宁(格列吡嗪控释片
10、格列吡嗪控释片)5mg/片片 每日每日1-4片顿服片顿服药物室（格列吡嗪）药物室（格列吡嗪）服用方便，每日一次；服用方便，每日一次；在在24小时内以恒定速率释放；小时内以恒定速率释放；不会增加体重；不会增加体重；对血脂没有负面影响；对血脂没有负面影响；提高治疗依从性。提高治疗依从性。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。胃肠传输系统(GITS)技术 药物室：通过半透膜进入水分，将药物溶解成水溶液挤压室：含有膨胀剂，吸收水分膨胀产生压力，推动隔膜将上层药液逐渐顶出小孔，需要24线完成包壳：为半透膜，激光打孔，释放药物释放药物 持续释放剂型持续释放剂型基质剂型基质剂型 惰性基
11、质亲水基质亲脂基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素:高粘度高粘度 低低粘度粘度P.Delrat,et al.Biopharm Drug Dispos.2002;23(4);151-157 作用时间短，半衰期小时作用时间短，半衰期小时 降低降低HbA1c0.3%1.5%维格列汀维格列汀Viltagliptin(Galvus)西格列汀西格列汀 Sitagliptin(Januvia)沙格列汀沙格列汀-糖苷酶抑制剂一般口服降糖药联合23种时，血糖仍不达
12、标应及时联用胰岛素，或胰岛素强化治疗，或替代治疗。不影响心脏缺血预适应。格列齐特，缓释剂第二代磺脲类药物格列本脲降糖效力最强，作用时间长，纠正格列本脲引起低血糖后需要观察4872小时。不可咬碎，壳子随粪便排出体外。肌酐清除率50 ml/分，用量减为 50 mg/日胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，与钾离子通道上分子量为36kDa蛋白质亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD的受体蛋白结合。兼具刺激胰岛素分泌和改善胰岛素敏感性作用降低PAI1（纤溶酶原激活物抑制剂1）减少肥胖患者心血管事件和死亡率糖苷酶抑制剂不能用于伴胃溃疡的糖尿病患者，不能用于18岁一下的糖尿
13、病患者等。不增加体重，并且有使体重下降的趋势（优选）糖尿病口服药治疗不用回 肠ATP及磺脲受体结合过程发生低血糖的机会较低。4体重(血肌酐mmol/L72)促进胰岛素分泌作用较迅速(吸收快），在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用慢性胃肠功能紊乱者（手术）快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,控制餐后血糖的效果更好（餐时调节剂）-淀粉酶双糖酶-葡萄糖苷酶葡萄糖扩散毛细血管微循环系统微绒毛粘膜细胞粘膜细胞消化消化/吸收吸收用阿卡波糖用阿卡波糖不用阿卡波糖不用阿卡波糖阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收 对肝、肾影响小，轻、度肝、肾损伤的患者无需调
14、整剂量（Scr150mmol/L时禁用）。用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗，噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscleb b-细胞细胞噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）罗格列酮（罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅文迪雅)每日每日mg或或mg，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次，大剂量较小剂量效果更明显。次服或分次服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。服，分次服效果稍优于次；罗格列酮有望较长期保持疗效。吡格列酮（吡格列酮（Pioglitazone）15mg片，每日片，每日15、30、或、或45mg，日服一次即可。，日服一次即可。TZDs单独应用，剂量足够时，单独应用，剂量
15、足够时，HbA1c平均下降平均下降1.0%-1.5%，血糖，血糖愈高者，下降愈明显。愈高者，下降愈明显。TZDs单独应用时不导致低血糖。单独应用时不导致低血糖。对于肾功能不全的病人对于肾功能不全的病人，剂量无须调整，剂量无须调整。噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDs）Diabetes Rev.能恢复2 型糖尿病患者细胞功能。HbA1c下降1%2%仅12经肠道吸收入血，其余由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应（胃溃疡者禁用），一般可以耐受抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效为一组核转录因子，包括PPAR、PPAR、PPAR。阿
16、卡波糖药代动力学特点 TZDs单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降1.接近完全的生物利用度(97%)需在饮食控制和运动的基础上加用口服降糖药。Drucker DJ.高血糖时关闭KATP分泌胰岛素一定要注意口服降糖药的禁忌症，如噻唑烷二酮类不能用于心功能3级及以上的糖尿病患者；对于肾功能不全的病人，剂量无须调整。Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.单独使用不增加低血糖的风险。建议剂量 12片 3次/日胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除那格列奈外单药治疗一般可平均降低除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbAHbA1c 1c 1-2%1-2%左右左右1 11.Nathan DM,Buse JB,Davidson MB,et al.Diabetes Care.2009;32(1):193-203.
