1、难治性支气管哮喘难治性支气管哮喘n经常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮经常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素（简称激素）治疗后症状仍难以控制质激素（简称激素）治疗后症状仍难以控制n临床上大约占临床上大约占5%10%5%10%n既是内科医师们经常面临的临床难题，也是造既是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延，甚至致死的常见原因。成哮喘病情迁延，甚至致死的常见原因。脆性哮喘脆性哮喘n 分为分为型和型和型型n 型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明 显的最大呼气流量（显的最大呼气流量（PEF）波动和反复哮喘发作）波动和反复哮喘发
2、作n 型：在哮喘控制型：在哮喘控制“良好良好”的情况下，突然急性哮的情况下，突然急性哮喘喘发作发作l可在没有明显触发因子情况下，在数分钟（可在没有明显触发因子情况下，在数分钟（型）型）数小数小时（时（型）内发作哮喘型）内发作哮喘l长期给予激素（口服或吸入）治疗不能防止其急性发作；长期给予激素（口服或吸入）治疗不能防止其急性发作；l发作间歇期肺功能可能正常；发作间歇期肺功能可能正常；PEF变异率大，多在夜间变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低或凌晨肺功能急性降低l危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理社会因危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理社会因素等。素等。急性重症哮喘急性重症
3、哮喘常伴有高碳酸血症或需要机械通气常伴有高碳酸血症或需要机械通气即使接受了即使接受了“充分的充分的”治疗后，仍可再次出现这种严重发作治疗后，仍可再次出现这种严重发作需要接受多个疗程的全身性激素治疗需要接受多个疗程的全身性激素治疗常见原因：常见原因：未及时给予抗炎药物治疗、未及时给予抗炎药物治疗、对阿斯匹林等非甾体类抗炎药物过敏、对阿斯匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、职业性哮喘、心理社会因素等。心理社会因素等。慢性难治性哮喘慢性难治性哮喘n存在持续性、存在持续性、“固定性固定性”气道阻塞气道阻塞n肺功能进行性下降；肺功能进行性下降；n服激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依服激素常无效，
4、表现为激素部分抵抗或激素依赖赖致死性哮喘：致死性哮喘：n 发作时需要气管插管的呼吸衰竭发作时需要气管插管的呼吸衰竭n 伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作n 在长期口服激素的情况下仍有在长期口服激素的情况下仍有2 2次以上因哮喘发作而次以上因哮喘发作而住院住院n 有过有过2 2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿次哮喘伴发气胸或纵隔气肿n 危险因素：危险因素：l嗜酸性粒细胞（嗜酸性粒细胞（EOSEOS）明显增加）明显增加lPEFPEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低一秒钟用力呼气波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低一秒钟用力呼气容积（容积（FEVFEV1.01.0）等）等l值得注意的是即使
5、病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。的危险。胃道反流（胃道反流（GRE）-常见原因及处理常见原因及处理n现以明确现以明确GRE是引起难治性哮喘的常见原因：是引起难治性哮喘的常见原因：n酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段粘膜酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段粘膜感受感受 器，通过迷走神经反射性地引起支气管器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，平滑肌痉挛，n少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩内迷走神经感受器引起气道收缩n这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往
6、往这些患者仅仅给予抗哮喘药物进行治疗，往往疗效不佳。应同时治疗疗效不佳。应同时治疗GRE。变应原或其它因子持续存在变应原或其它因子持续存在n哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其它致喘因子，可能其哮喘症状变得难以应原或其它致喘因子，可能其哮喘症状变得难以控制。控制。n可造成难治性哮喘的变应原种类繁多：可造成难治性哮喘的变应原种类繁多：n阿斯匹林等解热镇痛药物阿斯匹林等解热镇痛药物l在在ICUICU病房内接受机械通气治疗的哮喘患者中，病房内接受机械通气治疗的哮喘患者中，8%8%对阿对阿斯匹林等解热镇痛药不耐受斯匹林等解热镇痛药不耐受n义齿或其
7、它嵌入体内的金属异物义齿或其它嵌入体内的金属异物n食物或添加剂过敏食物或添加剂过敏变应原或其它因子持续存在变应原或其它因子持续存在n其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等厨房或卧室中的蟑螂等n职业性变应原：邻苯二甲酸酐（职业性变应原：邻苯二甲酸酐（PAPA）、甲苯二）、甲苯二异氰酸甲酯（异氰酸甲酯（TDITDI）、木尘、蚕丝等。）、木尘、蚕丝等。n对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮喘重要的致喘原。性哮
8、喘重要的致喘原。鼻窦炎引起的哮喘鼻窦炎引起的哮喘n鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制：鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制：n鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻支气管反射，即的鼻支气管反射，即“神经放大作用神经放大作用”而引而引起支气管痉挛起支气管痉挛n鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞肺，加重气道炎症和阻塞n上、下气道形成的慢性嗜酸性粒细胞性炎症，上、下气道形成的慢性嗜酸性粒细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱胆碱能神经受体暴
9、露等能神经受体暴露等潜在的肺部感染：潜在的肺部感染：n依赖口服皮质激素（平均依赖口服皮质激素（平均35mg/d泼尼松）仍泼尼松）仍需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管肺活检需经常看急诊的重度哮喘患者做支气管肺活检时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以时发现，这些患者不像轻度哮喘患者以EOS和和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和白三烯症介质（血栓烷和白三烯B4（LTB4）增加）增加为特征。为特征。n该结果提示难治性哮喘可能与支原体、衣原体该结果提示难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关等潜在感染有关n主张给予克拉霉素等治疗主张给予克拉
10、霉素等治疗对平喘药物的对平喘药物的“耐药耐药”n 随着随着受体激动气雾剂的大量应用，一些国家和地受体激动气雾剂的大量应用，一些国家和地区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。区哮喘病死率非但没有下降，反而呈增高趋势。n 学者们认为，这一现象与长期和（或）大量应用学者们认为，这一现象与长期和（或）大量应用2 2受体激动剂后哮喘患者对该药产生的受体激动剂后哮喘患者对该药产生的“耐药耐药”、“失敏失敏”或或“快速减敏快速减敏”有关。有关。n 短效短效2 2受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症、长期、喘症状，却不能减轻气道的
11、变态反应炎症、长期、规则地单独应用短效规则地单独应用短效2 2受体激动剂可掩盖气道炎症受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。的存在。根据病情需要，加用以下一种或几种药物STEP 4:严重而持续例如在应用定量手控气雾器（MDI）吸入平喘药物时，是否同时应用储雾罐（spaicer）装置？支气管扩张剂Baraniuk et al 1997哮喘诊断不足是一个普遍的问题如果需要，增加皮质激素的剂量或加用耐心培训患者正确使用吸入装置吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗是今后15年哮喘的最佳治疗方案型：虽经积极、正规治疗，仍有持续性、极其明 显的最大呼气流量（PEF）波动和反复哮喘发作Days of treat
12、ment短效2受体激动剂虽然能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道的变态反应炎症、长期、规则地单独应用短效2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。80-90年代哮喘本质认识-气道慢性炎症起效快,使哮喘患者瞬间感受到空气清新激素对2-受体的作用哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其它致喘因子，可能其哮喘症状变得难以控制。值得注意的是即使病情较轻的哮喘患者也面临致死性发作的危险。肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗患者是否同时患有鼻窦炎？对平喘药物的对平喘药物的“耐药耐药”n一旦停用该药，在一旦停用该药，在24
13、24小时内患者的气道反应性小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续显著增高，并可持续2 2周以上。周以上。n气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏性和外源性、特异性和非特异性的刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难于控制。感，使哮喘病情恶化，难于控制。对平喘药物的对平喘药物的“耐药耐药”n抗抗2受体自身抗体的存在，哮喘患者体内有抗受体自身抗体的存在，哮喘患者体内有抗2受体自身抗体，它们可像配基一样与受体自身抗体，它们可像配基一样与2受体受体结合，调节腺苷环化酶（结合，调节腺苷环化酶（AA）的活性，也可）的活性，也可以封
14、闭以封闭2，导致，导致2受体功能低下，使受体功能低下，使受体与受体与受体、胆碱能受体之间的平衡失调，导致难治受体、胆碱能受体之间的平衡失调，导致难治性哮喘的形成。性哮喘的形成。n7、依从性差的患者依从性差的患者n与患者未能遵照医嘱有关。与患者未能遵照医嘱有关。n在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。特应性哮喘：特应性哮喘：n特应症（特应症（atopy）患者作过敏原皮试时往往对）患者作过敏原皮试时往往对多种变应原均呈阳性反应。多种变应原均呈阳性反应。n这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为难治性哮喘的原因之一。性
15、哮喘的原因之一。n近年来的研究注意到，近年来的研究注意到，2受体的遗传具有多态受体的遗传具有多态性（性（polymorphyizm），重症哮喘、夜间哮喘），重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频的和激素依赖型哮喘患者有高频的Gly16，即，即16位的精氨酸（位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（）被甘氨酸（Gly）替换的）替换的几率较多。几率较多。RA的处理程序的处理程序n 首先明确患者是否确实患有哮喘？首先明确患者是否确实患有哮喘？l对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在，应作支气管激发试验和外周血和痰嗜酸性粒细胞然存在，应作
16、支气管激发试验和外周血和痰嗜酸性粒细胞计数。计数。l乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血和痰嗜酸性粒细乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血和痰嗜酸性粒细胞数量不增高，不支持症状性哮喘的诊断。胞数量不增高，不支持症状性哮喘的诊断。n 患者哮喘的严重程度是否能解释它所有的临床表现？患者哮喘的严重程度是否能解释它所有的临床表现？l应当想到患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。应当想到患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。l应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。RA的处理程序的处理程序n 患者能否正确地应用平喘药？患者能否正确地应用平喘药？n 例如
17、在应用定量手控气雾器（例如在应用定量手控气雾器（MDI）吸入平喘药物）吸入平喘药物时，是否同时应用储雾罐（时，是否同时应用储雾罐（spaicer）装置？）装置？n 能否正确掌握吸入技术？能否正确掌握吸入技术？n 在应用茶碱类药物时，是否及时作了茶碱血药浓度在应用茶碱类药物时，是否及时作了茶碱血药浓度的监测？如果未做到，应指导患者去做。的监测？如果未做到，应指导患者去做。n 患者的依从性怎样？患者的依从性怎样？n 如果依从性不好，应找出原因改善其依从性。如果依从性不好，应找出原因改善其依从性。RA的处理程序的处理程序n 患者是否存在患者是否存在GER？l应当详细询问是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹
18、正中疼痛应当详细询问是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状？等临床症状？l是否需要作食管内是否需要作食管内pH的动态监测？的动态监测？l对于伴有对于伴有GRE的哮喘患者，应积极地治疗的哮喘患者，应积极地治疗GRE。n 患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入型糖皮患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入型糖皮质激素或色甘酸钠等？质激素或色甘酸钠等？n 对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患者，应及对于未坚持吸入足量糖皮质激素的哮喘患者，应及时纠正。时纠正。RA的处理程序的处理程序n 患者是否同时患有鼻窦炎？患者是否同时患有鼻窦炎？n 对于诊断明确的伴有鼻窦炎哮喘患者应当给予局部对于诊断明确
19、的伴有鼻窦炎哮喘患者应当给予局部穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。穿刺、冲洗、引流和全身应用抗感染药物。n 患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？l例如阿斯匹林等非甾体类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等例如阿斯匹林等非甾体类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等食物添加剂。食物添加剂。l如果是，则应避免接触这些变应原。如果是，则应避免接触这些变应原。n 患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂，患者是否自行滥用异丙肾上腺素气雾剂，l如果大量应用可能引起如果大量应用可能引起“闭锁肺闭锁肺”，使哮喘症状持续存在，使哮喘症状持续存在，难以缓解。难以缓解。RA的处理程序的
20、处理程序n 患者哮喘症状的恶化是否与环境有关？患者哮喘症状的恶化是否与环境有关？n 如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮如果与某种特定的环境有关，应当查出使该患者哮喘症状加重的变应原或其它致喘因子，并避免与之喘症状加重的变应原或其它致喘因子，并避免与之接触接触n 患者是否患有变态反应性支气管曲菌病？患者是否患有变态反应性支气管曲菌病？n 如果是，则应较长期口服糖皮质激素。如果是，则应较长期口服糖皮质激素。n 患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）？患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）？n 部分部分RA患者需要氨甲喋呤等芗治疗。患者需要氨甲喋呤等芗治疗。哮喘气道的慢性炎性疾
21、病n各型、各期哮喘的共同病理学特征各型、各期哮喘的共同病理学特征n变异的气流阻塞变异的气流阻塞-可逆性可逆性 -自发性，治疗后自发性，治疗后n气道高反应性气道高反应性l 过敏原过敏原 ，非过敏原，非过敏原n炎性细胞的浸润炎性细胞的浸润n炎性介质的释放炎性介质的释放哮喘严重程度分级哮喘严重程度分级间断发作轻度持续中度持续重度持续Global Initiative for Asthma 首先明确患者是否确实患有哮喘？Days of treatment嗜酸性粒细胞（EOS）明显增加患者是否同时患有鼻窦炎？Rabe et al.患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？哮喘气道的慢性炎性疾病Rabe
22、et al.疗效好,能使中重度哮喘得到良好的控制常伴有高碳酸血症或需要机械通气平均清晨PEF(L/min)STEP 1:间歇性发作Treatment difference:患者哮喘的严重程度是否能解释它所有的临床表现？起效快,使哮喘患者瞬间感受到空气清新不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意3个月同样降级治疗变应原或其它因子持续存在患者是否同时患有鼻窦炎？抗 炎 药 使 用 原 则50/100 g Bid哮喘严重度分级哮喘严重度分级目的：分级诊断，规范治疗用药目的：分级诊断，规范治疗用药分级治疗：指导用药分级治疗：指导用药分级标准：症状，肺功能，目前用药情况分级标准：症状，肺功能，目前用药情
23、况哮喘治疗的目标哮喘治疗的目标n 最少的最少的(理想，无理想，无)哮喘症状，包括夜间症状哮喘症状，包括夜间症状n 最少的最少的(不常有的不常有的)哮喘发作哮喘发作(加重加重)n 无急诊就医无急诊就医n 最少最少(或无或无)需用需用 2 2激动剂激动剂n 无活动受限，包括运动无活动受限，包括运动n PEFPEF变异率变异率20%2次表示病情未得到控制次表示病情未得到控制)乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血和痰嗜酸性粒细胞数量不增高，不支持症状性哮喘的诊断。根据使用急救药物的次数病人的重新分布全球哮喘防治创议(GINA 2002年)哮喘气道的慢性炎性疾病GINA 2002年(每日使用 短效2-激
24、动剂2次表示病情未得到控制)输出颗粒小(2-5微米)气道炎症：与哮喘症状发展的关系哮喘气道的慢性炎性疾病一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。吸入激素长期抗炎提倡高剂量4-14的哮喘儿童对吸入装置有关临床使用方面的评估应当想到患者是否同时伴有充血性心力衰竭等情况。PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低一秒钟用力呼气容积（FEV1.全球哮喘防治创议(GINA 2002年)酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段粘膜感受 器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛，无需应用短效B2激动剂吸入激素可增加2受体数目，减少2受体下调Eur Respir J 2000最少的
25、(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状l未将用药情况考虑在内未将用药情况考虑在内l许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严许多轻度哮喘实际比医生及病人认识的更严重重l病人主诉症状的严重程度通常较低病人主诉症状的严重程度通常较低临床哮喘严重度临床哮喘严重度被低估的原因被低估的原因白 天 症 状夜 间 症 状FEF四 级严 重 持 续连 续 有 症 状体 力 活 动 受 限频 繁预 计 值 的 60%变 异 率 30%三 级中 度 持 续每 日 有 症 状每 日 应 用 2激 动 剂发 作 时 影 响 活 动1次/周预 计 值 的 60%30%二 级轻 度 持 续1次/周但 2次/月预 计 值 的 80
26、%变 异 率 20-30%一 级间 歇 发 作1次/周间 歇 发 作2次/月无 症 状预 计 值 的 80%PEF正 常,变 异 率 20%未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准未治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(GINA2002)已已治疗哮喘病人严重度分级诊断标准治疗哮喘病人严重度分级诊断标准(GINA2002)目前治疗用药级别目前治疗用药级别间歇发作间歇发作中度持续中度持续重度持续重度持续轻度持续轻度持续间歇发作间歇发作中度持续中度持续重度持续重度持续轻度持续轻度持续重度持续重度持续中度持续中度持续轻度持续轻度持续重度持续重度持续重度持续重度持续严重程度分级严重程度分级间歇发作用药间歇发作用药轻度
27、持续用药轻度持续用药中度持续用药中度持续用药中度持续中度持续重度持续重度持续重度持续重度持续病人症状及目前病人症状及目前治疗的肺功能治疗的肺功能 20022002年年GINAGINA方案新型分级的意义方案新型分级的意义n鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所鉴于吸入糖皮质激素抗炎的明显滞后和用药所致的病情低估致的病情低估n有利于已治疗患者（糖皮质激素有利于已治疗患者（糖皮质激素/支气管扩张支气管扩张剂）的分级剂）的分级n纠正以前的不规则治疗纠正以前的不规则治疗n更好指导升级治疗更好指导升级治疗n不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意不会由此引起治疗过度，因按此分级控制满意3 3个月同样降级
28、治疗个月同样降级治疗l 白天症状白天症状,夜间症状；肺功能只要有一项达到高一级即应夜间症状；肺功能只要有一项达到高一级即应将病人按高一级方案治疗将病人按高一级方案治疗l 一年内如有因哮喘而住院治疗，则应按重度哮喘治疗一年内如有因哮喘而住院治疗，则应按重度哮喘治疗l 询问病人使用短效询问病人使用短效 2 2激动剂的次数可帮助正确分级激动剂的次数可帮助正确分级l 肺功能检测在哮喘分级中十分重要肺功能检测在哮喘分级中十分重要临床哮喘严重度分级的临床哮喘严重度分级的注意事项注意事项临床哮喘严重度分级的临床哮喘严重度分级的注意事项注意事项n来门诊看病的大多数患者都已是中度以上的哮来门诊看病的大多数患者都
29、已是中度以上的哮喘患者喘患者哮喘控制的定义哮喘控制的定义n 最少的最少的(理想，无理想，无)哮喘症状，包括夜间症状哮喘症状，包括夜间症状n 最少的最少的(不常有的不常有的)哮喘发作哮喘发作(加重加重)n 无急诊就医无急诊就医n 最少最少(或无或无)需用需用 2 2激动剂激动剂n 无活动受限，包括运动无活动受限，包括运动n PEFPEF变异率变异率20%1000g BDP或等剂量)或 吸入激素(500-1000g BDP或相当剂量)加上白三烯调节剂Johansson et al Clin Drug Invest 2001Woolcock,ERS 2000哮喘气道的慢性炎性疾病低剂量氟替卡松+沙美
30、特罗与中等剂量氟替卡松对肺功能改变的比较Global Initiative for Asthma是否需要作食管内pH的动态监测？平均清晨PEF(L/min)变应原或其它因子持续存在耐心培训患者正确使用吸入装置常伴有高碳酸血症或需要机械通气嗜酸性粒细胞（EOS）明显增加最少的(或无)药物副作用哮喘治疗-遇到的问题全球哮喘防治创议(GINA 2002年)短效口服2受体激动剂鼻窦炎导致支气管哮喘难治化的可能机制：吸入激素与长效2激动剂的协同作用短效B2激动剂全身激素吸入剂量不足普遍存在的问题n对吸入激素顾虑，未按GINA方案适级用药n哮喘控制的艰难性估计不足n吸入疗法的地位认识不够n对吸入技术执行得
31、不好n长期吸入用药的重要性理解不够，减量过早，疗程不够n气道阻塞严重，药物难于均匀分布于支气管吸入剂量不足解决办法n 正确分级，充分考虑用药情况n 适级治疗，控制不满意者升级n 通过宣教，解除医生，患者对激素的恐惧n 坚持长期用药n 使用雾化吸入n 联合用药平滑肌收缩平滑肌收缩治疗策略治疗策略支气管扩张剂解痉为主支气管扩张剂解痉为主上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出治疗策略治疗策略短效短效 2受体激动剂快受体激动剂快速缓解症状速缓解症状吸入激素长期抗炎吸入激素长期抗炎提倡高剂量提倡高剂量平滑肌上皮肺泡隔上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出平滑肌收缩治疗策略：抗炎治疗策略：抗炎+解痉联合治
32、疗解痉联合治疗气道炎症气道炎症 ：与哮喘症状发展的关系：与哮喘症状发展的关系CytokinesIgEMast CellEosinophil+AllergenMediators ofInflammationDamage toepitheliumStimulationof nervesSwellingMucussecretionContractionof airwaysmooth muscleInhaledAllergenAntigenPresenting andT-cellsASTHMAAirwaySurfaceGlobal Initiative for Asthma Acute on chro
33、nic inflammation慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间哮喘炎症发展过程哮喘炎症发展过程Barnes PJ短效B2激动剂全身激素吸入型激素吸入激素长效B2激动剂茶碱哮喘哮喘病人的治疗方案病人的治疗方案加吸入长效加吸入长效 2激动剂激动剂加倍剂量吸入激素加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加缓释茶碱加抗白三烯药物加抗白三烯药物 如控制不好如控制不好:低剂量吸入激素低剂量吸入激素平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道气道炎症炎症 炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/活化活化 粘膜水肿粘膜水肿 细胞的增殖细胞的增殖 上皮损伤上皮损伤 基底膜增厚
34、基底膜增厚 支气管狭窄支气管狭窄 气道高反应性气道高反应性 过度增生过度增生 炎症介质释放炎症介质释放症状/哮喘恶化长效长效 2 2受体激动剂受体激动剂激素激素长效长效 2 2受体激动剂与激素的互补作用模式受体激动剂与激素的互补作用模式激素与激素与 2受体激动剂之间的相互作用受体激动剂之间的相互作用2-受体受体 激素对激素对2-受体的作用受体的作用 激素受体激素受体激素激素抗炎作用抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂受体激动剂支气管扩张作用支气管扩张作用Barnes Nice 2001长期吸入用药的重要性理解不够，减量过早，疗程不够是否需要作食管内pH的动态
35、监测？应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。全世界范围内都存在哮喘未能得到充分诊断的问题变应原或其它因子持续存在患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？吸入激素+沙美特罗或扎鲁司特嗜酸性粒细胞（EOS）明显增加Treatment difference:可造成难治性哮喘的变应原种类繁多：PEF变异率大，多在夜间或凌晨肺功能急性降低一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。Step4 743743(100%)Stimulation吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生
36、较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量1972年开始吸入激素的治疗Data on file.对于经过积极、正规的平喘治疗而患者的气道阻塞症状依然存在，应作支气管激发试验和外周血和痰嗜酸性粒细胞计数。80-90年代哮喘本质认识-气道慢性炎症应在积极治疗哮喘的同时治疗心力衰竭等伴发疾病。根据病情需要，加用以下一种或几种药物激素增加呼吸道粘膜激素增加呼吸道粘膜2 2-受体数量受体数量Baraniuk et al 199700.100.200.300.40基线基线BDP100g 3天天2-受体密度受体密度*p0.04*沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位沙美特罗增加细胞浆中糖皮质激素受体的移位对照对
37、照SalmeterolFPSalmeterol+FP细胞浆细胞浆细胞核细胞核Rudiger et al,2000哮喘治疗药物细胞水平的作用哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原抗原病毒?腺苷运动粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒病毒?气道气道高反应性高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素吸入激素Barnes Nice 2001加用长效加用长效 2 2受体激动剂与增加吸入激素剂量对剂量对 轻轻-中度哮喘患者的疗效比较中度哮喘患者的疗效比较 05101520253035159131721治疗周数治疗周数Greening et al:Lancet 1994PEF的改变的改变(
38、L/min)BDP 200g b.d.+Salmeterol 50g b.d.BDP 500g b.d.Condemi et al,Ann Allergy Asthma Immunol 1999*010203040506001-45-89-1213-1617-2021-24治疗周数治疗周数平均清晨PEFR的改变(l/min)Salmeterol 50 g bd+FP 100 g bdFP 250 g bdp0.001*低剂量氟替卡松+沙美特罗与中等剂量氟替卡松对肺功能改变的比较051015202530351-45-89-1213-1617-2021-24Weeks 无症状天数变化无症状天数变化
39、%Salmeterol 50g bd+FP 100g bdFP 250g bd低剂量氟替卡松低剂量氟替卡松+沙美特罗沙美特罗与中等剂量与中等剂量 氟替卡松对无症状天数的影响氟替卡松对无症状天数的影响*p0.014*p0.001 Condemi et al,Ann Allergy Asthma Immunol 1999Busse,J Allergy Clin Immunol,19991020304001234时间时间(周周)*沙美特罗沙美特罗50 g bd+ICS扎鲁司特扎鲁司特 20 mg bd+ICS*p 0.05,*p 1000g BDP或等剂量)或 吸入激素(500-1000g BDP或
40、相当剂量)加上白三烯调节剂哮喘长期控制治疗方案哮喘长期控制治疗方案(成人成人)GINA 2002年年Step4Step4重度持续重度持续吸入激素吸入激素(1000(1000 g BDPg BDP或或等剂量等剂量)加上长效吸入型加上长效吸入型 2 2受体激动剂受体激动剂根据病情需要，加用以下根据病情需要，加用以下一种或几种药物一种或几种药物缓释茶碱缓释茶碱白三烯调节剂白三烯调节剂长效口服长效口服 2 2受体激动剂受体激动剂口服激素口服激素哮喘长期控制治疗方案哮喘长期控制治疗方案(成人成人)GINA 2002年年第一天，舒利迭第一天，舒利迭 50/100 bd清晨清晨PEF改善明显好于改善明显好于
41、布地奈德布地奈德400 g bdDays of treatment平均清晨平均清晨PEF(L/min)舒利迭舒利迭 50/100 g BIDBUD 都保都保 400 g BID Treatment difference:*p0.01*p2次表示病情未得到控制)患者是否对某种（些）药物或食物添加剂过敏？吸入激素与长效2激动剂的协同作用患者哮喘症状的恶化是否与环境有关？Presenting and未考虑用药step1step2step3step4最少(或无)需用 2激动剂在应用茶碱类药物时，是否及时作了茶碱血药浓度的监测？如果未做到，应指导患者去做。中国哮喘控制现状与治疗目标的差距长期吸入用药的重
42、要性理解不够，减量过早，疗程不够50/100 g Bid哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其它致喘因子，可能其哮喘症状变得难以控制。耐心培训患者正确使用吸入装置吸入激素与吸入长效吸入激素与吸入长效 2 2激动剂激动剂联合治疗联合治疗能否到达哮喘的全面控制？能否到达哮喘的全面控制？GOAL GOAL G Gaining aining O Optimal ptimal A Asthma Controsthma ControL L获得最佳的哮喘控制获得最佳的哮喘控制 针对轻、中、重度哮喘针对轻、中、重度哮喘 初步体会初步体会中国入组的中国入组的265例病人在第一阶段两组中达例病人在第一
43、阶段两组中达到到完全控制完全控制的比例约为的比例约为6%，达到，达到良良好控制好控制的比例约的比例约60-70%。达到哮喘的控制达到哮喘的控制:(:(%改善)100Woolcock,ERS 2000年月天周无夜间症状无夜间症状PEF amFEV1AHR 无需应用短效无需应用短效B2激动剂激动剂联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位复方制剂复方制剂(舒利迭舒利迭)复方制剂复方制剂(舒利迭舒利迭)GINA 2002未来的未来的GINA重度持续重度持续中度持续中度持续轻度持续轻度持续轻度间歇轻度间歇按需使用短效按需使用短效 2激动剂激动剂K Rabe Nice
44、2001吸入激素吸入激素吸入激素吸入激素20022002年年GINAGINA达到控制的方法达到控制的方法n用一个高剂量的药物治疗使哮喘能很快控制（例用一个高剂量的药物治疗使哮喘能很快控制（例如，高剂量的皮质激素长效激动剂），而如，高剂量的皮质激素长效激动剂），而后再逐渐降级后再逐渐降级n或在最适合于病人哮喘严重度的那一级上开始用或在最适合于病人哮喘严重度的那一级上开始用药，如需要升级加药治疗药，如需要升级加药治疗n第一种方法较好第一种方法较好GINA 2002吸入方法不正确解决办法 n 耐心培训患者正确使用吸入装置n使用简便易学的装置（如准纳器,都保)n 使用雾化吸入l重症哮喘l婴幼儿,高龄患
45、者药物性质的影响解决方法 n 变换药物及装置n 小剂量联合使用n 试用新型药物 如白三烯受体拮抗剂影响临床吸入皮质激素选择的因素-药物是否有效?-是否安全?-使用是否方便?-费用如何?药物与吸入装置综合分析准纳器准纳器 内部结构图内部结构图病人的偏好程度病人的偏好程度n两个大型的准纳器两个大型的准纳器 和都保和都保 的研究的研究n4-144-14的哮喘儿童对吸入装置有关临床使用方面的评的哮喘儿童对吸入装置有关临床使用方面的评估估n两个研究结果均显示病人明显偏爱准纳器两个研究结果均显示病人明显偏爱准纳器 准纳器具备的特点准纳器具备的特点在不同吸气流速下输送药物效能高，重复性好输出颗粒小(2-5微
46、米)使用方便体积小易于携带可以储存多剂量有计数装置经济实用病人吸入有信心舒利迭舒利迭 合二为一合二为一的优越性的优越性n把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸入装置把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸入装置可方便病人使用，提高用药依从性。可方便病人使用，提高用药依从性。n由于以同一装置同一方式同时吸入，药物可等由于以同一装置同一方式同时吸入，药物可等比均匀地沉积在气道，更能发挥两者的协同效比均匀地沉积在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药物疗效果，从而提高其药物疗效n疗效好疗效好,能使中重度哮喘得到良好的控制能使中重度哮喘得到良好的控制n起效快起效快,使哮喘患者瞬间感受到空气清新使哮喘患者瞬间
47、感受到空气清新n操作简单操作简单,易教、易学、易用易教、易学、易用n依从性好、重复性好依从性好、重复性好n准确计数，方便医生病人监测用药准确计数，方便医生病人监测用药n含乳糖，易于了解是否有效吸入含乳糖，易于了解是否有效吸入n病人信任程度较高病人信任程度较高三级三级中度持续中度持续四级四级重度持续重度持续50/100 g Bid 舒利迭舒利迭 推荐使用剂量与方法推荐使用剂量与方法 50/250 g Bid成人哮喘成人哮喘慢慢 性性 炎炎 症症结结 构构 改改 变变急性炎症急性炎症发作发作激素疗效激素疗效反应反应时间时间哮喘治疗简单化哮喘治疗简单化万托林万托林 +舒利迭舒利迭哮喘治疗的进展哮喘治
48、疗的进展197519801985199019952000使用单一吸入器的舒利迭 吸入激素的基础上加用 LAA Kips et al,AJRCCM 2000Pauwels et al,NEJM 1997 Greening et al,Lancet 1994支气管阻塞炎症气道重塑大量使用短效2受体激动剂害怕使用短效2受体激动剂1972年开始吸入激素的治疗展望展望吸入激素与吸入长效吸入激素与吸入长效 2受体激动剂受体激动剂联合治疗联合治疗是今后是今后15年哮喘的最佳治疗方案年哮喘的最佳治疗方案慢性难治性哮喘慢性难治性哮喘n存在持续性、存在持续性、“固定性固定性”气道阻塞气道阻塞n肺功能进行性下降；肺
49、功能进行性下降；n服激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依服激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖赖变应原或其它因子持续存在变应原或其它因子持续存在n其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒其它：丝绵衣或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、枕头或靠背、居室内放置的樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等厨房或卧室中的蟑螂等n职业性变应原：邻苯二甲酸酐（职业性变应原：邻苯二甲酸酐（PAPA）、甲苯二）、甲苯二异氰酸甲酯（异氰酸甲酯（TDITDI）、木尘、蚕丝等。）、木尘、蚕丝等。n对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是导致难治性哮
50、喘重要的致喘原。性哮喘重要的致喘原。变应原或其它因子持续存在含乳糖，易于了解是否有效吸入患者能否正确地应用平喘药？未考虑用药step1step2step3step4患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）？短效口服2受体激动剂Johansson et al Clin Drug Invest 2001吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量既是内科医师们经常面临的临床难题，也是造成哮喘病情迁延，甚至致死的常见原因。常伴有高碳酸血症或需要机械通气哮喘气道的慢性炎性疾病Step3 1269824(65%)445(35%)吸入激素长期抗炎提
