1、食管癌术前新辅助治疗OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题OUTLINEu新辅助放疗新辅助放疗u新辅助化疗新辅助化疗u新辅助放化疗新辅助放化疗u需要关注的问题需要关注的问题Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC:A Randomized,Multicenter Study of Pre-Op RT&CT 111例术前放疗35Gy/周 术前放疗组年生存率明显高于单纯手术组World J.Surg.16,1104-1110,1992 食管癌术前放疗前瞻性临床研究食管癌术前放疗前瞻性临床研究
2、 DT40 G y/20 DT40 G y/20 次次/4/4 周周,间隔间隔2 24 4周进行手术周进行手术汪楣等汪楣等.中华放射肿瘤学杂志中华放射肿瘤学杂志,2001,10(3):168-172,2001,10(3):168-172手术切除率和降期手术切除率和降期 术前放疗组（术前放疗组（%）单一手术组（单一手术组（%）p p 手术切除率手术切除率 90.3 85.7 0.0857 90.3 85.7 0.0857 术后术后LNLN（-）77.8 59.2 0.000 77.8 59.2 0.000 LN LN（+）22.2 40.822.2 40.8术后分期术后分期 11.8 0.4 0
3、.000 11.8 0.4 0.000 a 46.2 a 46.2 26.9 26.9 b 11.3 4.9 b 11.3 4.9 30.3 66.8 30.3 66.8 0.5 0.9 0.5 0.9 结论：结论：术前放射治疗起到术前放射治疗起到 降期的作用降期的作用生存率生存率 生存率生存率 术前放疗组术前放疗组 单一手术组单一手术组 P 1年 72.0 64.2 0.042 3年 47.6 40.0 5年 42.8 33.1提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。JCO,2005,23:2310-2317术前放疗组（%）
4、单一手术组（%）p2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；合并HR(High/Low)=0.中度 10/32-22/90 31-24.结果：727 个病人，回归调整偏移后 521例纳入分析(手术：277，dCRT：244)，局部和远处复发率手术组分别为 101%和 220%，dCRT：262%和119%(P0001).图2 R0切除患者生存时间明显延长0 64.缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率7Gy/F/day，3周5年 42.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone fo
5、r resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trialJ.选择适合的病例(重度反应)对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。Ann Surg 20062 26.放化疗+靶向 40.Boonstra J J,Kok T C,Wijnhoven B P L,et al.结结 论论 提高了手术切除率 缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率 降低局部及区域复发率 治疗反应与生存正相关 R+S组生存优于S组 牛津大学荟萃分析牛津大学
6、荟萃分析(5个研究个研究)Int J RadiatOncol Biol Phys,1998,41(3):579-583.结结 果果 术前放疗组:2ys、5ys分别为 34%和 18%手术组:30%和 15%分别改善了 4%和 3%术前放射治疗是有益的,术前放疗组的死亡危险率下降 11%,差异无统计学意义。提出增加研究组病例数至 2000 例,可能会有统计学意义。2 26.Group B：总剂量30Gy（等效生物剂量32.treatment for local Advanced resectable esophageal cancer55 11.术后LN（-）77.58%（R0切除42%）JCO
7、,2005,23:2310-23171988/Leprise3039 28.FFCD 9102-研究结论195例期、期食管癌患者入组3039 28.miR-21高表达的食管癌患者预后较差Fu C,Dong W,Li BS,et al.JCO,2005,23:2310-2317cT4患者新辅助放化疗放疗方案:RT 45Gy/25f/5wmiR-375与食管癌预后3 66.8 12.3039 28.PFx3+20Gy/10次Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT)BMC Medicine 2004 Preoperative radiotherapy does
8、not improve survivalcompared with surgery alone.剂量 放疗效应(%)5年生存率 （Gy）轻度 中度 重度 (%)1029 59.6(31/52)28.8(15/52)11.5(6/52)21(20/95)3039 28.6(18/32)42.8(27/63)28.6(18/63)25(20/80)4049 22.1(53/240)37.5(90/240)40.8(97/240)29.7(82/276)50 7.7(3/39)35.9(14/39)56.4(22/39)28.6(14/49)术前放疗剂量与放疗反应程度术前放疗剂量与放疗反应程度 5年
9、生存 反应程度 例数%P 重度重度 12/24-51/97 50-52.6 0.较2007年Lancet Oncology增加3个随机临床研究 食管癌术前分期的准确评估食管癌术前分期的准确评估 食管癌术前分期的准确评估食管癌术前分期的准确评估 结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 术前术前I期预测准确性期预测准确性 68%期为期为70%而预测而预测 A B 准确性均准确性均50%总分期准确性总分期准确性56%新辅助放疗剂量分割新辅助放疗剂量分割发表时间发表时间/作者作者放疗剂量放疗剂量分割方式分割方式HRHR1983/Nygaard35Gy1.75G
10、y/F/day,4周0.761986/Apinop40Gy2Gy/F/day，4周0.801988/Leprise20Gy2Gy/F/day，12日0.851989/Urba37Gy3.7Gy/F/day，2周0.741990/Walsh40Gy2.7Gy/F/day，3周0.581994/Burmeister35Gy2.3Gy/F/day，3周0.941999/Lee45.6Gy1.2Gy/F/bid day，4周0.882006/GALGB50.4Gy1.8Gy/F/day，5-6周0.402012/CROSS41.4Gy1.8Gy/F0.50不同放疗剂量随机对照研究不同放疗剂量随机对照研
11、究 FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0Group A：常规分割放疗：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（周（P-RT）Group B：总剂量：总剂量30Gy（等效生物剂量（等效生物剂量32.5Gy），），15Gy/5F 1周，间隔周，间隔2周重复（周重复（SC-RT）Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168 P-RT vs SC-RT临床缓解率：67%vs 68%，P=0.09pCR：27%vs 23%肉眼残留率：27%vs 50%，P=0.026；镜下残留率：40%vs 25%2年局部无复发生存：76.7%vs 56.8%，P=0.0022年总生存：
12、37.1%vs 30.5%，P=0.25 结论 降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率不同放疗剂量随机对照结果不同放疗剂量随机对照结果适用阶段方案证据级别术前和术后化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐术前化放疗顺铂+5-Fu/卡培他滨2A类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐根治性化放疗顺铂+5-Fu1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐紫杉醇+顺铂/卡铂2B类推荐多西他赛+顺铂2B类推荐多西他赛/紫杉醇+5-Fu/卡培他滨2B类
13、推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）5-Fu/卡培他滨1类推荐转移或局部进展肿瘤的化疗（不推荐化放疗）DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）1类推荐ECF方案（表柔比星+顺铂+5-Fu）1类推荐伊立替康+顺铂2B类推荐奥沙利铂+5-Fu/卡培他滨2B类推荐伊立替康+5-Fu/卡培他滨2B类推荐紫杉醇为主的方案2B类推荐曲妥珠单抗2A类推荐 食管癌指南推荐的全身治疗食管癌指南推荐的全身治疗筛选方法？筛选方法？功能显像18F-FDG-PET 生物学标记物lncRNAmiRNA早期食管癌新辅助放化疗?临床缓解率：67%vs 68%，P=0.早期或cT4患
14、者是否获益?Courtesy by Wang JHcT4患者新辅助放化疗Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC:A Randomized,Multicenter Study of Pre-Op RT&CT8(15/52)11.8 0.Courtesy by Wang JH术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）BMC cancer,2011,11(1):181.N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案；术后分期 11.理想模式。新辅助 VS 根治性同步放化?treatment for local Advanced resectable esophageal
15、 cancer2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；3 0.不同放疗剂量随机对照研究8 0.Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT)3Gy/F/day，3周功能显像功能显像77.8%24.2%Ann Surg 2006pCRmicro：显微镜下肿瘤残留：显微镜下肿瘤残留10%77.8%24.2%Ann Surg 2006P=0.00518F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应Kaplan-Meier survival analysis of associati
16、on between lncRNA LOC285194 expression level and(A)DFS and(B)OS of 142 ESCC patients treated with CRTTong，J Transl Med.2014Overall (I-squared=36.9%,p=0.134)StudyMathe(ESCC,noncancerous tissue)Zhao(ESCC)Komatsu(ESCC,plasma)Hu(EAC)Zhao(ESCC,noncancerous tissue)Mathe(EAC with Barrett)Hamano(EC)Mathe(ES
17、CC)1.52(1.17,1.98)HR(95%CI)4.71(1.74,12.79)1.53(0.82,2.78)2.27(0.55,9.46)0.87(0.34,2.23)1.72(0.93,3.17)0.79(0.39,1.60)1.94(1.06,3.56)1.17(0.53,2.57)100.00Weight(%)7.0218.773.457.9018.5814.0219.0411.21 1.1110miR-21与食管癌预后与食管癌预后异质性：I2=36.9%,P=0.134 采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=1.52(95%CI:1.17-1.98,P=0.002)
18、miR-21高表达的食管癌患者预后较差高表达的食管癌患者预后较差8个研究入选558例患者包括鳞癌与腺癌 Fu C,Dong W,Li BS,et al.(2014)The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer.Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.Overall (I-squared=0.0%,p=0.547)Li,J(ESCC)Mathe(ESCC)StudyKong(ESCC)Mathe(EAC with Barr
19、ett)Mathe(ESCC,noncancerous tissue)Komatsu (ESCC,plasma)Mathe(EAC without Barrett)0.53(0.39,0.73)0.59(0.35,0.98)0.46(0.20,1.05)HR(95%CI)0.54(0.20,1.45)0.29(0.13,0.66)0.56(0.25,1.25)0.07(0.00,5916.80)1.45(0.41,5.12)100.0037.9514.63Weight(%)10.2515.2415.530.086.31 1.1110miR-375与食管癌预后与食管癌预后miR-375低表达的食
20、管癌患者预后较差低表达的食管癌患者预后较差异质性：I2=0%,P=0.547。采用固定效应模型合并合并HR(High/Low)=0.53(95%CI:0.39-0.73,P 0.001)5个研究入选238例患者包括鳞癌与腺癌 Fu C,Dong W,Li BS,et al.(2014)The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer.Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.195例期、期食管癌患者入组鳞状细胞癌：约70放疗方
21、案:RT 45Gy/25f/5w化疗方案：5-FU+DDP2周期中位随访:93.6个月 早期食管癌新辅助放化疗早期食管癌新辅助放化疗?-FFCD9901Mariette C,Dahan L,Mornex F,et al.Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer:final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD 9901J.Journal of Clinical Oncolog
22、y,2014,32(23):2416-2422.早期食管癌新辅助放化疗早期食管癌新辅助放化疗?FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比中位生存期中位生存期(月月)3年生存率（年生存率（%）5年生存率（年生存率（%）新辅助放化疗组新辅助放化疗组31.847.541.1单纯手术组单纯手术组41.253.033.8提示提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。新辅助新辅助vs手术：手术：术后死亡率术后死亡率分别为分别为11.1和和3.4(P=0.049)cT4患者新辅助放化疗患者新辅助放化疗发表时间发表时间/作者作者病例数病
23、例数放化疗放化疗切除率切除率生存率生存率2005/Fujita2636Gy，同期DDP+5-Fu Q3w*258%（R0切除42%）26%（5y）2007/Manzoni5130Gy，同期DDP+5-Fu Q3w*278%（R0切除：39%）8.8%（3y）2007/Yasuyuki60Gy,同期同期DDP+5-Fu Q3w*259例手术（R0切除76%）37%（3y）v cT4cT4患者放化疗后切除率：患者放化疗后切除率：58-78%58-78%J Surg Oncol 2005,90:209；J Surg Oncol 2007,95:261；Cancer Sci,2007,98:937v
24、cT4cT4患者放化疗后患者放化疗后20-40%20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择放化疗放化疗 vs.放化疗放化疗+手术手术德国研究德国研究Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317组别年龄病理性别体重下降%PS评分临床分期岁鳞癌男女0.05)n应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的根治性治疗策略 Stahl M.JCO,2005,23:2310-2317需要设计严谨的临床试验加以验证新辅助放化疗 vs 新辅助化疗（2项，n=194）8Gy/F/day，5-6周术前
25、放疗剂量与放疗反应程度治疗组别不是独立预测生存的因子(P0.生存获益主要来自腺癌而非鳞癌新辅助 VS 根治性同步放化?Courtesy by Wang JH术前放疗组年生存率明显高于单纯手术组新辅助放疗剂量分割新辅助 VS 根治性同步放化?2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；Cancer Sci,2007,98:937Epub 2011 Jun 16.A B 准确性均50%总分期准确性56%2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率
26、，降低局部复发率，提高R0切除率；4 0.镜下残留率：40%vs 25%临床缓解率：67%vs 68%，P=0.Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168444例T3-4N0-1M0胸段食管鳞癌/腺癌46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26DDP 75mg/m2,d2,23115例放化疗无效70例因故退出259例放化疗有效手术组129例放化疗组130例PFx3+20Gy/10次FFCD 9102-治疗流程治疗流程 总生存总生存（intent to treat)Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168FFCD 9102-
27、研究结论研究结论n对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌，在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完成放化疗相比，没有治疗获益n准确判定肿瘤对诱导放化疗的反应是进行后续治疗选择的关键Bedenne L.JCO,2007,25:1160-1168 新辅助新辅助 VSVS 根治性同步放化根治性同步放化?Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604六项前瞻性研究共六项前瞻性研究共929929例病人例病人JCO 2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8JCO 2005;23(16S):4018.abstract;JCO 2008;2
28、6(20S):4530.abstractJGastrointestSurg 2005;9 794-802 ChinJOncol 2006;28:784-7JCO 2006;24(18S):4013.abstract；JClinOncol 2007;25(18S):4530.abstract.结论：化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科结论：化放同步治疗安全，疗效不差于手术为基础多学科综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹综合治疗，是食管癌治疗另一选择，特别是适合于含有夹杂病的食管癌鳞癌患者。杂病的食管癌鳞癌患者。目的目的:比较手术参与（单纯手术、新辅助化疗、新辅助放化疗）与根
29、治性CRT治疗的疗效结果：结果：727 个病人，回归调整偏移后 521例纳入分析(手术：277，dCRT：244)，局部和远处复发率手术组分别为 101%和 220%，dCRT：262%和119%(P0.FFCD 9102-研究结论新辅助vs手术：术后死亡率7(3/39)35.8 0.miR-375与食管癌预后3 0.50 7.重度 12/24-51/97 50-52.Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT)评价指标：2年生存率1988/Leprise4049 22.2011 Lancet Oncology meta分析：30.中度 10/32-22/90
30、 31-24.对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。术后放化疗（仅对食管下段腺癌或贲门腺癌）16,1104-1110,19923Gy/F/day，3周Propensity score analysis of ECCancer Sci,2007,98:9372003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；000Cancer Sci,2007,98:937伊立替康+5-Fu/卡培他滨异质性：I2=0%,P=0.Tong，J Transl Med.A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率3Gy/F/day，3周JCO,2007,25:1160-1168术后LN（-）77.中度 10/32-22/90 31-24.早期食管癌新辅助放化疗?2006年CALGB研究对最终结果影响较大确定合理放疗剂量化疗方案：5-FU+DDP2周期6(18/32)42.BMC cancer,2011,11(1):181.59例手术（R0切除76%）谢谢观看！
