1、小儿遗传性疾病小儿遗传性疾病Genetic Disease in Children张月华张月华北京大学第一医院儿科北京大学第一医院儿科概述概述所有妊娠中大约所有妊娠中大约2%-3%是遗传病，可导致以后的是遗传病，可导致以后的残疾、智力低下和早期死亡残疾、智力低下和早期死亡新生儿出生缺陷约占活产婴儿的新生儿出生缺陷约占活产婴儿的1.3%，其中其中70%-80%为遗传因素所致为遗传因素所致英国一项调查显示英国一项调查显示:人口遗传病患病率人口遗传病患病率79从世界发展规律来看，当一个国家或地区的婴儿从世界发展规律来看，当一个国家或地区的婴儿死亡率降至死亡率降至40左右时（左右时（20042004年
2、我国农村为年我国农村为24.6，城市为城市为10.1），出生缺陷和遗传病就会成为显著），出生缺陷和遗传病就会成为显著问题问题概概 述述 OMIMOMIM统计：已确定的单基因遗传病统计：已确定的单基因遗传病-66006600多种多种（http:/omim.org/statistics/entries）近年来，由于遗传学研究方法的进步近年来，由于遗传学研究方法的进步，二代测序二代测序技术的应用，越来越多的遗传病致病基因被确定技术的应用，越来越多的遗传病致病基因被确定 美国华盛顿大学统计儿童神经系统疾病中肯定或美国华盛顿大学统计儿童神经系统疾病中肯定或可能与遗传有关的疾病占可能与遗传有关的疾病占56
3、.9%，成人因患神经，成人因患神经系统疾病的住院患者约有系统疾病的住院患者约有38%属于遗传病属于遗传病遗传病的定义遗传病的定义遗传病：遗传病：Genetic diseaseGenetic disease，由于遗传物质，由于遗传物质异常改变所致的疾病异常改变所致的疾病遗传病：遗传病：Inherited diseaseInherited disease，遗传自上一，遗传自上一代的遗传物质异常所致的疾病代的遗传物质异常所致的疾病Genetic disease Genetic disease Inherited disease Inherited disease遗传的分子基础遗传的分子基础染色体染色
4、体(46,XY/46,XX)chromosome DNA双螺旋结构双螺旋结构 人类基因组人类基因组human genome30亿个碱基对亿个碱基对,组成约组成约3万个结构基因万个结构基因线粒体线粒体DNA DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)mtDNA)线粒体线粒体DNADNA的结构特征：的结构特征：（1 1）含）含16569bp16569bp的双链闭环的双链闭环DNADNA分子分子 （2 2）含）含3737个基因个基因 （3 3）编码）编码1313种蛋白质（均是呼吸链复合物的亚单种蛋白质（均是呼吸链复合物的亚单 位）、位）、2222种种t RNAt RNA、2 2种种r
5、RNAr RNA mt DNAmt DNA突变率高，约为核突变率高，约为核DNADNA的的1010倍以上倍以上遗传性疾病分类遗传性疾病分类1、染色体病、染色体病chromosomal disorder如如:Down syndorme2、单基因病、单基因病 single mutant gene diseases如如:遗传代谢病遗传代谢病3、多基因病、多基因病polygenic diseases如如:精神分裂症精神分裂症4、线粒体病、线粒体病mitochondrial diseases 如：如：MELAS、MERRF、Leigh 病病遗传病的分类遗传病的分类遗传病发病时间遗传病发病时间染色体病单基
6、因病 多基因病出生青春期成年 受累个体数受累个体数遗传性疾病提纲遗传性疾病提纲一、染色体病一、染色体病 21-21-三体综合征三体综合征二、单基因病二、单基因病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 肝豆状核变性肝豆状核变性三、线粒体病三、线粒体病 MELAS MELAS综合征综合征染色体病染色体病 chromosomal disorder定义：由于染色体定义：由于染色体数目或结构异常数目或结构异常所所 导致的疾病。导致的疾病。染色体病约有染色体病约有120余种余种发病率发病率 0.5%1.0%在早期自发性流产儿中，在早期自发性流产儿中，50%由于由于染色体异常所致。染色体异常所致。数目异常数目异常 abno
7、rmalities of chromosome number 增多增多 如：如：Down Syndrome,21-三体三体减少减少 如：如：Turner Syndrome,45,X0 发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到而不能平均分配到2个子细胞内。个子细胞内。结构异常结构异常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：如：Cri-du-chat Syndrome，5p-（猫叫综合征）（猫叫综合征）
8、发生机制：染色体发生断裂发生机制：染色体发生断裂染色体病的病因染色体病的病因染色体病的分类染色体病的分类常染色体病常染色体病 1 22 号染色体异常号染色体异常21-三体三体Down syndrome5P-Cri-du-chat syndrome 性染色体病性染色体病性染色体异常性染色体异常45,X0Turner syndrome (先天性卵巢发育不全症）先天性卵巢发育不全症）47,XXYKlinefelter syndrome （先天性睾丸发育不全症）（先天性睾丸发育不全症）先天性卵巢发育不全症先天性卵巢发育不全症Turner SyndromeTurner Syndrome 染色体核型：染色
9、体核型：45，X21-三体综合征三体综合征(Down Syndrome)别名：唐氏综合征、先天愚型别名：唐氏综合征、先天愚型常染色体畸变（第常染色体畸变（第21对染色体）对染色体）是小儿染色体病中最常见的一种是小儿染色体病中最常见的一种人类畸形中最常见的类型人类畸形中最常见的类型60%的患儿在胎儿早期即夭折流产，的患儿在胎儿早期即夭折流产，活婴中的发生率为活婴中的发生率为1/600-80021-21-三体综合征的临床表现三体综合征的临床表现 特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小头塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小头 手宽厚、指短、小
10、指内弯手宽厚、指短、小指内弯 体格发育迟缓、智力低下、骨龄落后体格发育迟缓、智力低下、骨龄落后 皮肤纹理皮肤纹理通贯掌通贯掌 常伴先天性心脏病、泌尿道畸形等其他畸形常伴先天性心脏病、泌尿道畸形等其他畸形 免疫功能低下，易患各种感染免疫功能低下，易患各种感染 白血病的发生率较正常小儿高白血病的发生率较正常小儿高10-3010-30倍倍21-21-三体综合征的诊断三体综合征的诊断 -主要依靠染色体核型分析主要依靠染色体核型分析(karyotype analysis)(karyotype analysis)21-三体型三体型 占占 95%,核型为核型为 47 XX/XY，+21 双亲细胞核型正常双亲
11、细胞核型正常易位型易位型 占占 3%4%,46XX/XY,-14,+t(14q；21q)亲代中有亲代中有14/21易位染色体携带易位染色体携带者者嵌合型嵌合型 占占 1%,患者体内有正常和患者体内有正常和21-三体两种细三体两种细 胞系胞系,核型为核型为46XX/47XX，+21 21-三体综合征的核型，三体综合征的核型，21三体型三体型 21-三体综合征核型，三体综合征核型，D/G易位型（易位型（14/21易位）易位）21-三体综合征核型，三体综合征核型，G/G易位型（易位型（21/21易位）易位）21-三体综合征的治疗三体综合征的治疗早期教育与训练早期教育与训练合理营养合理营养合并症的治疗
12、合并症的治疗如：先天性心脏病手术矫正如：先天性心脏病手术矫正 甲低甲低-补充甲状腺素补充甲状腺素胡一舟胡一舟21-21-三体综合征三体综合征发生染色体病的危险因素发生染色体病的危险因素母亲妊娠时年龄过大母亲妊娠时年龄过大放射线辐射放射线辐射病毒感染病毒感染化学污染化学污染遗传因素遗传因素染色体核型分析的指征染色体核型分析的指征1.畸形死胎畸形死胎2.婴儿和儿童婴儿和儿童多种先天畸形多种先天畸形原因不明的智力运动发育落后原因不明的智力运动发育落后外生殖器发育异常外生殖器发育异常体格发育异常（身材矮小或巨大体格发育异常（身材矮小或巨大)3.青春期青春期青春期发育延迟青春期发育延迟原发性闭经原发性闭
13、经矮小矮小染色体微缺失染色体微缺失/重复重复 包括一组疾病：染色体上发生了微小的缺失或重包括一组疾病：染色体上发生了微小的缺失或重复，一般小于复，一般小于5Mb，利用常规光学显微镜不能发，利用常规光学显微镜不能发现现 又称紧邻多基因异常综合征（又称紧邻多基因异常综合征（contiguous gene contiguous gene syndromesyndrome，CGSCGS）：数个相邻的基因同时发生拷）：数个相邻的基因同时发生拷贝数的改变（缺失或重复）贝数的改变（缺失或重复）患儿常见智力低下伴微小畸形患儿常见智力低下伴微小畸形 11p 11q q24 q25 q2311q11q末端缺失综合
14、征的临床表型末端缺失综合征的临床表型血小板减少血小板减少(94%)(94%)MR/DD(93%)MR/DD(93%)先天性心脏病先天性心脏病(56%)(56%)外观畸形外观畸形:眼距宽眼距宽(92%),(92%),鼻梁宽短鼻鼻梁宽短鼻(91%),(91%),上上唇薄唇薄(84%),V(84%),V形口形口(67%),(67%),长人中长人中(58%),(58%),耳位低耳位低(81%)(81%)11q11q末端缺失综合征末端缺失综合征染色体微缺失染色体微缺失/重复的诊断方法重复的诊断方法FISH(fluorescence in situ hybridization)FISH(fluoresce
15、nce in situ hybridization)技术技术：利用荧光标记的利用荧光标记的DNADNA探针与染色体进行杂交，分析染色探针与染色体进行杂交，分析染色体的结构体的结构多重连接依赖的探针扩增（多重连接依赖的探针扩增（Multiplex ligation-Multiplex ligation-dependent probe amplificationdependent probe amplification，MLPAMLPA）法）法：在一个：在一个单反应体系中完成多个核苷酸片段的扩增反应并进行单反应体系中完成多个核苷酸片段的扩增反应并进行荧光半定量分析。操作简单，耗时短、成本低。虽不荧
16、光半定量分析。操作简单，耗时短、成本低。虽不能用于确诊亚端粒重组（仍需能用于确诊亚端粒重组（仍需FISHFISH验证），但仍然是验证），但仍然是经济快速的筛查方法经济快速的筛查方法微阵列比较基因组杂交（微阵列比较基因组杂交（array-based comparative array-based comparative genomic hybridizationgenomic hybridization，array-CGHarray-CGH）：在同一反应：在同一反应体系可同时检测所有染色体片段的拷贝数改变，分辨体系可同时检测所有染色体片段的拷贝数改变，分辨率可小于率可小于1Mb1Mb。可同时发现
17、亚端粒及中间重组，其缺点。可同时发现亚端粒及中间重组，其缺点为价格昂贵、阳性结果仍需其它方法验证为价格昂贵、阳性结果仍需其它方法验证31 原因原因:染色体染色体 上单一基因或两个等位基因上单一基因或两个等位基因 突变突变 种类种类:现已确定的单基因病有现已确定的单基因病有4000余种余种如如:苯丙酮尿症苯丙酮尿症 肝豆状核变性肝豆状核变性单基因病单基因病single mutant gene diseases单基因病的遗传方式单基因病的遗传方式孟德尔遗传孟德尔遗传mendelian inheritance 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 autosomal recessive inherita
18、nce 如如:苯丙酮尿症苯丙酮尿症,肝豆状核变性肝豆状核变性 常染色体显性遗传常染色体显性遗传 autosomal dominant inheritance 如如:家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 X-连锁隐性遗传连锁隐性遗传 X-linked recessive inheritance 如如:Duchenne肌营养不良肌营养不良 X-连锁显性遗传连锁显性遗传 X-linked dominant inheritance 如如:低血磷性抗维生素低血磷性抗维生素D佝偻病佝偻病 Y-连锁遗传连锁遗传 Y-linked inheritance 如如:无精子因子无精子因子非孟德尔遗传非孟德尔遗传 线
19、粒体病线粒体病 mitochondrial diseases 如如:线粒体脑肌病线粒体脑肌病(MELAS)遗传性疾病提纲遗传性疾病提纲一、染色体病一、染色体病 21-21-三体综合征三体综合征二、单基因病二、单基因病 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 肝豆状核变性肝豆状核变性三、线粒体病三、线粒体病苯丙酮尿症苯丙酮尿症 (phenylketonuria,PKU)(phenylketonuria,PKU)本病是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷本病是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的常染色体隐性遗传病所导致的常染色体隐性遗传病 PKUPKU是遗传代谢病和新生儿筛查领域最成是遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经
20、典的病种功、最经典的病种 蛋白质蛋白质 46%苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸Phenylalanine 四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4）tyroxine苯丙酮酸苯丙酮酸 多巴多巴 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯 乙 酸苯 乙 酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 苯丙氨酸的生化代谢途径苯丙氨酸的生化代谢途径遗传性高苯丙氨酸血症的病因遗传性高苯丙氨酸血症的病因 1.苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏(1)苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKU）：经典型）：经典型PKU，占，占95%以上以上(2)高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症 2.四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4
21、)缺乏症：异型缺乏症：异型PKU，占，占1%5%三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 *四氢蝶呤合成酶四氢蝶呤合成酶 墨蝶呤还原酶墨蝶呤还原酶 四氢蝶呤还原酶四氢蝶呤还原酶 *二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶甲醇胺脱水酶PKU的遗传特点的遗传特点 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 父母为表型正常的杂合子父母为表型正常的杂合子(我国人群杂合子的我国人群杂合子的比例为比例为1/601/30)男女发病率大致相同男女发病率大致相同 编码苯丙氨酸羟化酶基因位于染色体编码苯丙氨酸羟化酶基因位于染色体12q22-24，由由13个外显子组成个外显子组成,全长约全长约90kb 世界
22、范围已报告了世界范围已报告了400余种该基因突变余种该基因突变爱尔兰爱尔兰1/4404德国德国 1/6971美国美国1/10059日本日本1/73000我国我国1/16500PKU发病率发病率PKU的临床表现的临床表现 神经系统损害神经系统损害 智力损害（进行性）：生后智力损害（进行性）：生后36月出现，如不治疗将造月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（成中度至极重度智力低下（mental retardation)近半数合并癫痫近半数合并癫痫(epilepsy)，其中婴儿痉挛症占，其中婴儿痉挛症占1/3 精神行为异常精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等烦躁、易激惹、多动等 黑色素缺乏黑色素
23、缺乏:皮肤白皙、头发黄、虹膜色泽变浅皮肤白皙、头发黄、虹膜色泽变浅 (fair skin,blond hair)常有鼠尿味常有鼠尿味 (mousy odor):尿和汗液中苯乙酸增多尿和汗液中苯乙酸增多 易合并湿疹、呕吐、腹泻易合并湿疹、呕吐、腹泻 PKU,11月月 PKU,1岁岁PKU的诊断的诊断1.临床表现与体征临床表现与体征 Mental retardation epilepsy Fair skin,blond hair Mousy odor值得注意的是患儿在新生儿期和婴儿早值得注意的是患儿在新生儿期和婴儿早期临床表现不典型期临床表现不典型2、实验室检查、实验室检查 血苯丙氨酸测定血苯丙氨
24、酸测定,多在多在20 mg/dl以上以上 (正常值正常值2mg/dl)部分患儿：尿三氯化铁试验部分患儿：尿三氯化铁试验阳性阳性 2,4-二二 硝基苯肼试验阳性硝基苯肼试验阳性 血浆和尿液氨基酸、有机酸分析血浆和尿液氨基酸、有机酸分析 基因诊断基因诊断 辅助检查辅助检查:智测、智测、EEG、头颅、头颅CT、MRIPKU的鉴别诊断的鉴别诊断Differential diagnosis for PKU1.高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症（hyperphenyalaninemia）血血苯丙氨酸浓度苯丙氨酸浓度420mg/dl 苯丙氨酸负荷试验苯丙氨酸负荷试验 phenylalanine loading t
25、est2.异型异型PKU（BH4 deficiency）尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 urinary pterine analysis BH4负荷试验负荷试验 BH4 loading test 酶学分析酶学分析enzyme study 基因诊断基因诊断gene diagnosis 遗传性高苯丙氨酸血症的分型遗传性高苯丙氨酸血症的分型 分分 型型 原原 因因 症症 状状 治治 疗疗 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯丙氨酸羟化酶缺乏苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下智力低下 饮食控制饮食控制（经典型（经典型PKU)惊厥惊厥 xianzh 黑色素缺乏黑色素缺乏 BH4缺乏缺乏 症症 四氢喋呤合成酶四氢喋呤合成酶 肌张
26、力异常肌张力异常 BH4（异型（异型PKU）二氢喋啶还原酶二氢喋啶还原酶 惊厥、智力低下惊厥、智力低下 L-多巴多巴 三磷酸鸟苷环化水解酶三磷酸鸟苷环化水解酶 黑色素缺乏黑色素缺乏 5-羟色氨酸羟色氨酸 5岁岁BH4 缺乏症缺乏症智力低下智力低下癫痫癫痫痉挛性瘫痪痉挛性瘫痪PKU的治疗的治疗-低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食Institute a diet low in phenylalanine1.限制天然蛋白质摄入，控制苯丙氨酸摄限制天然蛋白质摄入，控制苯丙氨酸摄 入量入量 限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类奶类、谷物、豆类PKU的治疗
27、的治疗-低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食2.补充特殊蛋白质补充特殊蛋白质(1.5-3.0 g/kg.d)低或无苯丙氨酸奶粉低或无苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉PKU的治疗的治疗低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食3.给予机体所需的苯丙氨酸，保证热量、给予机体所需的苯丙氨酸，保证热量、维生素、矿物质、微量元素维生素、矿物质、微量元素-天然低蛋白食品天然低蛋白食品如：如：母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3）蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果-人工低蛋白食品人工低蛋白食品淀粉面、低蛋白点心淀粉面、低蛋白点心PKU的治疗的
28、治疗-低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食4.定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制计划的调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围（在适当范围（2-6 mg/dl）各年龄阶段蛋白质、苯丙氨酸需要量及个各年龄阶段蛋白质、苯丙氨酸需要量及个体耐受量不同体耐受量不同5.PKU治疗时间：至少到治疗时间：至少到6岁，最好终生治疗岁，最好终生治疗 PKU的预后的预后取决于治疗早晚和饮食控制取决于治疗早晚和饮食控制 -生后三个月内开始治疗者，智商平均可达生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100-1岁以内治疗者，智商多在岁以内治疗者，智商多在60
29、 以上以上 -1岁后治疗者，智商多在岁后治疗者，智商多在60 以下以下 早期发现是挽救患儿的关键，新生儿筛查早期发现是挽救患儿的关键，新生儿筛查是最根本的措施。已有是最根本的措施。已有30余个国家将此病列为余个国家将此病列为法定筛查疾病。法定筛查疾病。PKU的新生儿筛查的新生儿筛查生后生后72小时，充分哺乳后小时，充分哺乳后 足跟血（足跟血（100微升）微升）Guthrie 法法干燥滤纸血片干燥滤纸血片枯草杆菌增殖抑制试验枯草杆菌增殖抑制试验 我国筛查覆盖率我国筛查覆盖率10%北京、上海、广州筛查覆盖率北京、上海、广州筛查覆盖率95%肝豆状核变性肝豆状核变性Hepatolenticular D
30、egeneration (Wilson disease)-遗传性铜蓄积性疾病遗传性铜蓄积性疾病肝豆状核变性的遗传与生化特点肝豆状核变性的遗传与生化特点 常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病 人群致病基因携带率为人群致病基因携带率为1/90,发病率为发病率为1/5万万 病因为病因为P型铜转运型铜转运ATP酶缺乏酶缺乏 致病基因致病基因 ATP7B定位于染色体定位于染色体13q14.3,基因全长基因全长80kb,已发现至少已发现至少200种突变种突变 该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍基铜蓝蛋白的结合障碍 病人体内铜蓄积，血
31、清铜蓝蛋白病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低降低肝豆状核变性的发病经过肝豆状核变性的发病经过 起病隐匿，个体差异大起病隐匿，个体差异大 发病年龄发病年龄360岁，儿童期和青年期发病者占多数岁，儿童期和青年期发病者占多数 发病及病程经过与铜（发病及病程经过与铜（copper)在体内蓄积过程有关在体内蓄积过程有关无症状期无症状期婴幼儿时期婴幼儿时期肝损害期肝损害期学龄前成人学龄前成人肝外症状期肝外症状期肝外脏器损害症状肝外脏器损害症状 神经、血液、角膜、神经、血液、角膜、肾脏、骨骼，等肾脏、骨骼，等 肝豆状核变性的病理改变肝豆状核变性的病理改变 肝脏肝脏早期肝细胞呈脂肪
32、变性，以后可伴有碎片状坏早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似性活动性肝炎相似 脑脑 主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生肝豆状核变性的临床表现肝豆状核变性的临床表现1.肝损害：肝损害：subacute or chornic heptitis,heptomegaly,cirrhosis2.
33、神经系统损害神经系统损害 锥体外系症状：锥体外系症状：dysarthria,dystonia，intention tremor 智力倒退、行为异常智力倒退、行为异常 惊厥惊厥 seizure肝豆状核变性的临床表现肝豆状核变性的临床表现3.溶血性贫血溶血性贫血:hemolysis4.肾损害：肾损害：hematuria,protinuria5.骨关节损害骨关节损害:骨质疏松、骨关节疼痛骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环角膜色素环（Kayser-Fleisher 环环）7.其他其他:内分泌功能失调，女孩可有月经内分泌功能失调，女孩可有月经 延迟或月经失调延迟或月经失调肝豆状核变性肝豆状核变性头颅头颅
34、MRI改变改变肝豆状核变性的实验室检查肝豆状核变性的实验室检查1.1.血清铜蓝蛋白降低血清铜蓝蛋白降低 20%20%的杂合子也可轻度降低的杂合子也可轻度降低2.242.24小时尿铜增高小时尿铜增高 正常人正常人50100100g g/24h/24h3.3.肝组织铜含量增加肝组织铜含量增加 正常肝铜含量正常肝铜含量20-4520-45g/g/克干重克干重 患者多患者多250 250 g/g/克干重克干重,部分部分杂合子也增高杂合子也增高4.4.基因诊断基因诊断肝豆状核变性的诊断肝豆状核变性的诊断 临床出现以下表现时应考虑本病的可能：临床出现以下表现时应考虑本病的可能：1、原因不明的急性或慢性肝病
35、、原因不明的急性或慢性肝病2、锥体外系为主的神经系统症状、锥体外系为主的神经系统症状3、Coombs试验阴性的急性血管内溶血试验阴性的急性血管内溶血4、原因不明的血尿、原因不明的血尿5、原因不明的骨关节疼痛、原因不明的骨关节疼痛肝豆状核变性的诊断肝豆状核变性的诊断符合以下符合以下4 4项中的任何项中的任何2 2项可确诊：项可确诊：1.1.角膜角膜K-FK-F环阳性环阳性2.2.血清铜蓝蛋白降低血清铜蓝蛋白降低3.243.24小时尿铜小时尿铜100g100g4.4.肝组织铜含量肝组织铜含量250g/250g/克干重克干重基因检查对早期明确诊断有重要意义！基因检查对早期明确诊断有重要意义！肝豆状核
36、变性的治疗肝豆状核变性的治疗1、低铜饮食、低铜饮食减少铜摄入减少铜摄入 限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等果、巧克力、豆类、蘑菇等2、铜螯合剂、铜螯合剂促进铜排泄促进铜排泄 青霉胺（青霉胺（penicillamine)曲恩汀（曲恩汀（trientine)3、锌盐、锌盐减少铜吸收减少铜吸收 葡萄糖酸锌、硫酸锌葡萄糖酸锌、硫酸锌4、对症治疗、对症治疗 左旋多巴、安坦左旋多巴、安坦5、肝移植：肝硬化患者、肝移植：肝硬化患者肝豆状核变性的预后肝豆状核变性的预后 未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡
37、 青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症早期治疗可避免严重后遗症 症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生 早期诊断和治疗可使患者获得与正常人早期诊断和治疗可使患者获得与正常人相似的生活质量和寿命相似的生活质量和寿命肝豆状核变性的遗传咨询肝豆状核变性的遗传咨询 应对本病患者的同胞兄弟姐妹进行系应对本病患者的同胞兄弟姐妹进行系统检查，以确定或最终除外本病统检查，以确定或最终除外本病遗传性疾病提纲遗传性疾病提纲一、染色体病一、染色体病 21-21-三体综合征三体综合征二、单基因病二、单基因病 苯丙酮尿症苯
38、丙酮尿症 肝豆状核变性肝豆状核变性三、线粒体病三、线粒体病 MELASMELAS综合征综合征线粒体病线粒体病（Mitochondrial Diseases)线粒体病：由于线粒体功能异常所导致的一组疾病线粒体病：由于线粒体功能异常所导致的一组疾病既可以由线粒体既可以由线粒体DNA(mtDNA)DNA(mtDNA)也可以由核也可以由核DNA(nDNADNA(nDNA）缺陷所致缺陷所致具有表型异质性和遗传异质性具有表型异质性和遗传异质性2023-1-16线粒体病的分类线粒体病的分类呼吸链功能障碍（呼吸链功能障碍（Diseases of the Diseases of the mitochondria
39、l respiratory chainmitochondrial respiratory chain）线粒体蛋白转入障碍（线粒体蛋白转入障碍（Diseases caused Diseases caused by impaired mitochondrial protein by impaired mitochondrial protein importimport）线粒体动力学异常疾病（线粒体动力学异常疾病（Diseases Diseases caused by aberrant mitochondrial caused by aberrant mitochondrial dynamicsdy
40、namics）2023-1-16呼吸链功能障碍呼吸链功能障碍 呼吸链功能障碍呼吸链功能障碍线粒体线粒体DNADNA突变（突变（Mutations in mtDNAMutations in mtDNA）*核核DNADNA突变（突变（Mutations in nDNAMutations in nDNA）编码呼吸链亚单位基因突变编码呼吸链亚单位基因突变 编码辅助蛋白的基因突变编码辅助蛋白的基因突变 基因组间通讯障碍基因组间通讯障碍 影响线粒体呼吸链脂质环境的突变影响线粒体呼吸链脂质环境的突变2023-1-16呼吸链构成和功能呼吸链构成和功能2023-1-16 线粒体线粒体DNADNA2023-1-1
41、6线粒体是唯一的含有线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝能自我复制的、多拷贝环状双链环状双链DNADNA的细胞器的细胞器线粒体线粒体DNADNA（mtDNAmtDNA）长长16569bp16569bp，含，含3737个基个基因（因（2 2个个rRNArRNA基因基因,22,22个个tRNAtRNA基因基因,13,13个结构个结构基因编码呼吸链酶亚单基因编码呼吸链酶亚单位）位）线粒体线粒体DNADNA突变的遗传特点突变的遗传特点母系遗传（母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）异质性异质性(heteroplasmy(heteroplasmy）
42、阈值效应（阈值效应（threshold effectthreshold effect）2023-1-16线粒体线粒体DNADNA突变的遗传特点突变的遗传特点母系遗传（母系遗传（Maternal inheritanceMaternal inheritance）受精卵中的细胞质全部来自卵子，受精卵中的细胞质全部来自卵子，精子的线粒精子的线粒体基因被降解，因此体基因被降解，因此子代的子代的mtDNAmtDNA均来自母方均来自母方线粒体线粒体DNADNA的的疾病均由母亲传给子代，不论男疾病均由母亲传给子代，不论男女女均可受累；均可受累；不会由父亲传给子代不会由父亲传给子代与与X X连锁遗传不同的是母系
43、遗传时两性均等受连锁遗传不同的是母系遗传时两性均等受累累2023-1-16线粒体线粒体DNA突变的遗传特点突变的遗传特点异质性异质性(heteroplasmy(heteroplasmy）人体每个细胞都有数千个人体每个细胞都有数千个mtDNAmtDNA拷贝拷贝，细胞分裂时细胞分裂时mtDNAmtDNA是是随机分配给子代细胞。在正常组织细胞，所有随机分配给子代细胞。在正常组织细胞，所有mtDNAmtDNA分子分子是一样的，此为同质性是一样的，此为同质性(homoplasmy)(homoplasmy)；致病性突变通常仅；致病性突变通常仅累及部分而非全部累及部分而非全部mtDNAmtDNA，即野生型和
44、突变型即野生型和突变型mtDNAmtDNA可存在可存在于同一细胞中，于同一细胞中，此为异质性此为异质性(heteroplasmy)(heteroplasmy)阈值效应（阈值效应（threshold effectthreshold effect）即即mtDNAmtDNA突变的表型依赖于突变的表型依赖于细胞、组织、机体中细胞、组织、机体中突变型与突变型与野生型野生型mtDNAmtDNA基因组的相对比例，当突变型基因组的相对比例，当突变型mtDNAmtDNA基因组达基因组达到一定比例时，才有到一定比例时，才有细胞、组织甚至机体细胞、组织甚至机体功能受损的表型功能受损的表型出现。出现。2023-1-1
45、6线粒体病的发病机制线粒体病的发病机制基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及电子流以及ATPATP合成，出现无氧代谢增加、氧自合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡由基产生过多和细胞凋亡导致线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变导致线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变和核基因的突变mtDNAmtDNA突变所致的线粒体病不超过突变所致的线粒体病不超过10%-15%10%-15%，故大，故大部分患者为核基因缺陷所致部分患者为核基因缺
46、陷所致2023-1-16常见线粒常见线粒体突变相体突变相关综合征关综合征2023-1-16MELAS 综合征综合征 MELAS(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)综合征，又综合征，又称称线粒体脑病乳酸酸中毒卒中样发作综线粒体脑病乳酸酸中毒卒中样发作综合征合征 mtDNAmtDNA:3243 A:3243 AG G 突变突变最常见，约占最常见，约占80%80%2023-1-16MELAS 综合征综合征临床特点临床特点反复卒中样发作（有反复卒中样发作（有CTCT或或MRIMRI
47、证实的脑局灶异常）证实的脑局灶异常）至少以下两条：至少以下两条：智力发育落后智力发育落后、惊厥、惊厥、反复反复头痛头痛以及以及呕吐呕吐多在多在1515岁前起病岁前起病生后数年内仅表现为运动和认知功能发育轻度迟缓生后数年内仅表现为运动和认知功能发育轻度迟缓以以后逐渐发现身材矮小后逐渐发现身材矮小、消瘦、消瘦、癫痫发作癫痫发作、智力低下进智力低下进行性加重行性加重，部分病人有多毛，部分病人有多毛反复出现头痛、呕吐、反复出现头痛、呕吐、急性偏瘫（可两侧交替发生），急性偏瘫（可两侧交替发生），部分病人有偏盲及皮质盲部分病人有偏盲及皮质盲随卒中随卒中样样发作的次数增加，发作的次数增加，智力低下智力低下进
48、行性加重进行性加重疲劳、感染、发热或情绪应激可加重症状疲劳、感染、发热或情绪应激可加重症状2023-1-16MELAS 实验室检查实验室检查急性发作期血、急性发作期血、脑脊液脑脊液乳酸增乳酸增高高CTCT或或MRIMRI可见广泛的卒中样病变，其特征是脑内病变所可见广泛的卒中样病变，其特征是脑内病变所在部位与血管供血区不符合，可出现在大脑灰、白质以在部位与血管供血区不符合，可出现在大脑灰、白质以及脑干，一定时间后可消散，多遗留轻度萎缩，以后可及脑干，一定时间后可消散，多遗留轻度萎缩，以后可在其他部位再次出现类似病变在其他部位再次出现类似病变脑血管相关检查（如脑血管相关检查（如MRAMRA）并未发
49、现血管狭窄或闭塞）并未发现血管狭窄或闭塞mtDNA 3243 AmtDNA 3243 AG G突变最常见，其他位点突变也有报道突变最常见，其他位点突变也有报道。由于血白细胞中的突变基因组比肌肉中低，因此肌肉。由于血白细胞中的突变基因组比肌肉中低，因此肌肉mtDNAmtDNA分析更容易检出突变分析更容易检出突变2023-1-161例例MELAS综合征患儿头颅综合征患儿头颅MRI改变：改变：Flair相显示左侧相显示左侧颞、顶、枕叶高信号颞、顶、枕叶高信号肌肉活检：破碎样红纤维肌肉活检：破碎样红纤维(RRF)(RRF)MELAS MELAS 诊断诊断诊断标准诊断标准4040岁以前发作的卒中岁以前发
50、作的卒中以惊厥和或痴呆为特征的脑病以惊厥和或痴呆为特征的脑病，早期发育早期发育正常、反复头痛发作或反复呕吐更支持诊断正常、反复头痛发作或反复呕吐更支持诊断乳酸酸中毒和或骨骼肌破碎样红纤维乳酸酸中毒和或骨骼肌破碎样红纤维头颅影像学：头颅影像学：与血管供血区不符与血管供血区不符的卒中样改的卒中样改变，变，同期同期做做脑血管相关检查未发现血管狭窄脑血管相关检查未发现血管狭窄或闭塞或闭塞线粒体线粒体DNADNA发现发现3243 A3243 AG G突变突变（占（占80%80%）可）可确诊确诊2023-1-16MELASMELAS的治疗的治疗 线粒体病（包括线粒体病（包括MELAS)MELAS)目前尚无
