1、基于分子病理的胶质瘤诊断新变化May,20162000年版2007年版1993年版WHO中枢神经系统肿瘤分类中国中枢神经系统胶质瘤诊疗指南2016版版WHO中枢神经系统分类中枢神经系统分类中国中枢神经系统胶质瘤诊疗指南中国中枢神经系统胶质瘤诊疗指南胶质瘤诊疗指南中涉及的分子标志物及胶质瘤诊疗指南中涉及的分子标志物及标准化诊断步骤标准化诊断步骤最大程度手术切除标本或活检标本10%中性缓冲甲醛固定大体观察：肿瘤大小、色泽、质地、与周围脑组织的关系HE染色观察肿瘤组织形态，做出初步病理诊断和分级免疫组化对肿瘤进行定性和分级做出精确诊断，书写报告书疑难罕见病例，请上级医院会诊48h有经验的神经病理医生
2、神经胶质肿瘤的演化机制及肿瘤分类（2007）胶质瘤演化新进展胶质瘤演化新进展星形细胞/少突胶质细胞肿瘤分类的变化2016版WHO分类u 报告格式标准化（“整合的”诊断报告）u 明确将低级别胶质瘤区分为IDH突变型和IDH野生型u 并建议根据IDH、ATRX和1p/19q状态区别低级别胶质瘤u 2016 WHO分型中不再使用“少突星形细胞瘤”的诊断术语,除非对于无分子标记的病例，但须后缀“NOS（非特殊性）”u 取消了“大脑胶质瘤病”作为独立的肿瘤类型u 增加了“室管膜瘤，RELA-融合基因阳性”室管膜瘤亚型胶质肿瘤诊断新变化建议的报告格式整合诊断胶质母细胞瘤，上皮样型，WHO IV级组织学类型
3、胶质母细胞瘤WHO分级WHO IV级分子标记BRAFV600E突变，IDH野生型，INI-1部分缺失、TP53野生型，MGMT启动子甲基化，EGFR突变，TERT启动子突变（-）标准化的整合式诊断报告举例2016版 WHO关于星形和少突胶质细胞肿瘤的分型要点：1 明确诊断星形或少突胶质细胞肿瘤时，必须有IDH的检测 （分子或免疫组化），如无检测，只能诊断为“NOS”2 少突胶质细胞瘤一定是“IDH突变和1p/19q共缺失”表型，不符 合此表型者，只诊断为“胶质瘤”对于大多数低级别胶质瘤，IDH野生型肿瘤的分子表型和临床特征与GBM类似 不再使用“少突星形细胞瘤”诊断术语，除非对那些没有行分子检
4、测的NOS病例 分子特征组织学特征弥漫性星形弥漫性星形细胞瘤细胞瘤少突胶质少突胶质细胞瘤细胞瘤少突少突-星形细星形细胞瘤胞瘤IDH突变ATRX突变1p/19q无缺失“经典的”星形细胞瘤胶质瘤少突细胞表型星形细胞瘤IDH突变ATRX正常1p/19q共缺失胶质瘤星形细胞表型“经典的”少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤IDH野生型（三阴型）星形细胞瘤IDH野生型胶质瘤少突细胞表型IDH野生型 星形细胞瘤IDH野生型未检测星形细胞瘤非特殊性少突胶质细胞瘤非特殊性少突星形细胞瘤非特殊性46岁，男性，头痛并癫痫发作两周，影像检查发现左额叶占位性病变胞浆透亮的少突样肿瘤细胞可见个别核分裂像旧诊断：组织学形态符合（
5、左额叶）少突胶质细胞瘤，WHO II级 免疫组化：GFAP(-)，P53(+)，MGMT(+)，Ki-67 3%(+)新的规范化诊断：（左额叶）弥漫性胶质瘤，少突胶质细胞瘤表型，WHO II级 弥漫性星形和少突胶质细胞肿瘤 组织学分级：WHO II级 分子标记：IDH-1阳性（突变）,ATRX阴性（突变）1p/19q无共缺失，MGMT 启动子甲基化（+）GFAP（-），P53（+），Ki-67 3%(+)胶质母细胞瘤的诊断规范2007版WHO分类2016版WHO分类TCGA分型 经典型：EGFR扩增、PTEN缺失、P53无突变 间叶型：NF1缺失、C-Met高表达、TNF活化 神经元前体型：P
6、DGFR-a改变、P53突变、IDH-1突变 神经元型：表达神经元标记CGGA分型 G1亚型：年轻患者、高IDH突变率，预后良好 G2亚型：临床特点介于G1和G3亚型之间，1p/19q的缺失发生率高 G3亚型：年老患者、低IDH突变率、预后较差G-CIMP-G-CIMP+胶质母细胞瘤分子分型胶质母细胞瘤分类中取消了“伴有少突胶质细胞瘤成份的胶质母细胞瘤伴有少突胶质细胞瘤成份的胶质母细胞瘤”亚型取消原因：（）少突样区域并非全部1p/19q共缺失（）部分为野生型原发性胶母，部分为突变的继发性胶母（）预后不确定胶质母细胞瘤中新增了“上皮样胶质母细胞瘤”亚型u 年轻人多发，可见于儿童u 发生于浅表位置
7、且边界清楚u 灶性INI-1缺失u 超过50%病例 BRAF V600E突变u IDH1-R132H阴性（无IDH1突变）u H3 K27M阴性（无K27M突变）上皮样胶质母细胞瘤BRAF V600Eu BRAF-KIAA1549 融合基因：毛细胞性星形细胞瘤（70%，小脑）弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤u BRAFV600E突变：PXA（70%）节细胞胶质瘤（20%）毛细胞性星形细胞瘤（10%）上皮样胶质母细胞瘤（50%）BRAF基因改变（1）上皮样型胶质母细胞瘤是非“IDH途径”的高级别肿瘤（2）具有独特的组织学表型和分子表型（3）间变型多形性黄色星形细胞瘤是其前驱病变胶质母细胞瘤取消了“大脑
8、胶质瘤病大脑胶质瘤病”作为独立肿瘤类型取消原因：（1）大脑胶质瘤病在分子特征方面与弥漫性胶质肿瘤无差异 （2）不能判断预后 弥漫性胶质瘤增加了“弥漫性中线胶质瘤弥漫性中线胶质瘤”作为独立肿瘤类型H3-K27M m是诊断必要条件是诊断必要条件u儿童型高级别胶质瘤中常可出现K27的杂合错义突变，形成K27M突变（在H3F3A（histone H3.3）或HIST1H3B（histone H3.1）这两个编码组蛋白H3的基因当中，如果有一个基因的27位赖氨酸突变成了甲硫氨酸，即发生了H3K27M突变）；u儿童型桥脑弥漫星形细胞瘤(DIPG)K27M突变率达40-80%；uH3F3A K27M常出现于
9、儿童型间变性星形细胞瘤及胶质母细胞瘤，HIST1H3B K27M(H3.1K27M)常出现DIPG中；uK27M突变可以作为评价儿童型高级别胶质瘤诊断和预后差的标记物 弥漫型中线胶质瘤，H3-K27M m12岁女孩，头痛恶心、呕吐伴行为异常一周旧诊断：组织学形态符合 胶质母细胞瘤，WHO IV级新的规范化诊断：弥漫性中线胶质瘤，WHO IV级，弥漫性星形和少突胶质细胞肿瘤，组织学分级 WHO IV级 分子标记：H3 K27M 突变 IDH野生型 P53(-)MGMT启动子甲基化(-)免疫组化：免疫组化：H3 K27M(+)室管膜肿瘤的诊断规范2007版WHO分类2016版WHO分类室管膜肿瘤分
10、子分型Pajtler et al.,2015,Cancer Cell 27,728-43三类室管膜肿瘤幕上室管膜肿瘤后颅窝室管膜瘤脊髓室管膜肿瘤共9个分子亚型其中2个亚型预后很差u增加了“室管膜瘤，RELA融合基因阳性”作为独立的室管膜肿瘤类型uYAP1 和RELA融合基因 是2个特征性幕上室管膜瘤亚型u后颅窝室管膜瘤和RELA阳性室管膜瘤预后差u分子分型比组织学分型/分级更能体现室管膜肿瘤的生物学特征25岁女性，癫痫发作一次，MRI显示左枕叶囊性病变，可见强化的附壁结节H&EGFAPEMA旧诊断：组织学形态符合 间变性室管膜瘤，WHO III级Sanger测序显示：C11orf95-RELA 融合新的规范化诊断：间变性室管膜瘤，RELA融合(+),WHO III级，室管膜肿瘤组织学分级 WHO III级分子标记：C11orf95-RELA融合 另外在胚胎性肿瘤、胶质神经元肿瘤和脑膜肿瘤还有一些与诊断相关的分子特征,以及一些与预后相关的分子特征 胶质肿瘤进入分子诊断时代谢 谢
