1、第四十七章第四十七章抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药南方医科大学药学院南方医科大学药学院 抗肿瘤药主要是指抗恶性抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的死亡率仅次于心脑血管疾病，死亡率仅次于心脑血管疾病，居第二位。目前肿瘤的治疗有居第二位。目前肿瘤的治疗有手术，放疗，化疗和生物效应手术，放疗，化疗和生物效应调节剂。调节剂。5050年代年代 烷化剂和抗代谢物；烷化剂和抗代谢物；60-7060-70年代年代 抗生素，生物碱，金属抗生素，生物碱，金属络合物络合物8080年代之后，生物效应调节剂如白年代之后，生物效应调节剂如白细胞介素，多肽，多糖和单抗等。细胞介素，多肽，多糖
2、和单抗等。第一节第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药物的分类一、抗肿瘤药物的分类1.细胞毒类细胞毒类2.非直接细胞毒类非直接细胞毒类二、抗肿瘤药物的药理作用和耐药机制二、抗肿瘤药物的药理作用和耐药机制细胞增殖周期和药物作用示意图（一（一)细胞毒类抗肿瘤药的作用机制细胞毒类抗肿瘤药的作用机制（二（二)非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制改变激素平衡失调状态；改变激素平衡失调状态；以细胞信号转导分子为靶点的药物；以细胞信号转导分子为靶点的药物；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体；破坏或抑
3、制新生血管生成、有效地阻止肿瘤的生长和转破坏或抑制新生血管生成、有效地阻止肿瘤的生长和转移的新生血管生成抑制剂；移的新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解的抗转移药；以端粒酶为靶点的抑制剂；以端粒酶为靶点的抑制剂；促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂（三（三)耐药性产生的机制耐药性产生的机制多药耐药性多药耐药性(multidrug resistance,MDR)肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。同
4、、作用机制各异的其他抗肿瘤药的耐药性。ATPATPProposed mechanism of indomethacin and SC236 as P-gp ATPase non-competitive inhibitors第二节第二节 细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制1、干扰核酸生物合成的药物、干扰核酸生物合成的药物2、直接影响、直接影响DNA结构和功能的药物结构和功能的药物3、干扰转录过程和阻止、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物4、干扰蛋白质合成与功能的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）一、影响核
5、酸生物合成的药物（抗代谢药）抗代谢药是一类化学结构和核酸代谢抗代谢药是一类化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和增殖。此类药物主要作用于胞的分裂和增殖。此类药物主要作用于S期期，属于，属于细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物。1、二氢叶酸还原酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）化学结构与叶酸相似，对化学结构与叶酸相似，对二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶有强大而持久的作用，从而使四氢叶酸产生不有强大而持久的作用，从而使四氢叶酸产生不足，使脱氧胸苷
6、酸（足，使脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，）合成受阻，DNA合成障碍。也可干扰合成障碍。也可干扰RNA和蛋白质的合成。和蛋白质的合成。对增殖期细胞作用强，主要作用于对增殖期细胞作用强，主要作用于S期细胞。期细胞。肌注肌注亚叶酸钙亚叶酸钙作为救援剂，保护骨髓正常细作为救援剂，保护骨髓正常细胞。胞。2、胸苷酸合成酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）在细胞内转变为在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷氟尿嘧啶脱氧核苷酸（酸（5F-dUMP），而抑制），而抑制脱氧胸苷酸合成脱氧胸苷酸合成酶酶，阻止脱氧尿苷酸（，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化转）甲基化转化为脱氧胸苷酸（化为脱氧胸苷酸
7、（dTMP），从而影响），从而影响DNA的合成。的合成。5-FU在体内可转化为在体内可转化为5-氟尿嘧啶核苷，氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物形式掺入以伪代谢物形式掺入RNA中干扰蛋白质合中干扰蛋白质合成。成。3、嘌呤核苷酸互变抑制剂、嘌呤核苷酸互变抑制剂巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP）在体内经过酶的催化变成硫代肌苷酸在体内经过酶的催化变成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸转变为腺苷酸及）后，阻止肌苷酸转变为腺苷酸及鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成，对对S期细胞作用最为明显。期细胞作用最为明显。4、核苷酸还原酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（）羟基脲（）抑制抑制核苷
8、酸还原酶核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成的合成 对对S期细胞具有选择性杀伤作用。期细胞具有选择性杀伤作用。5、DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C)在体内经脱氧胞苷激酶催化生成二或在体内经脱氧胞苷激酶催化生成二或三磷酸胞苷（三磷酸胞苷（Ara-CDP或或Ara-CTP），进），进而抑制而抑制DNA多聚酶多聚酶的活性而影响的活性而影响DNA合成，合成，也可掺入到也可掺入到DNA中干扰其复制，使细胞死中干扰其复制，使细胞死亡。亡。二、影响二、影响DNA结构与功能的药物结构与功能的药物 通过破坏通过破坏DNA
9、结构或抑制拓扑异构酶结构或抑制拓扑异构酶活性，影响活性，影响DNA结构和功能。结构和功能。（一）、烷化剂（一）、烷化剂氮芥环磷酰胺（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（一）、烷化剂（二）、破坏（二）、破坏DNA的铂类化合物的铂类化合物顺铂顺铂cisplatin卡铂卡铂carboplatin奥沙利铂奥沙利铂oxaliplatin顺铂进入和运出细胞的过程：顺铂进入和运出细胞的过程：Kelland L,Nature Reviews Cancer,2007,7:573-84.（二）、破坏（二）、破坏DNA的铂类化
10、合物的铂类化合物 顺铂（顺铂（cisplatin，CDDP）与与DNA分子上的碱基结合，可形成分子上的碱基结合，可形成DNA分分子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与子链内或链间的交叉联结，也可使蛋白质与DNA分子联结，破坏分子联结，破坏DNA的结构和功能。的结构和功能。抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效抗瘤谱较广，对多种实体瘤有较高疗效（三）、破坏（三）、破坏DNA的抗生素类的抗生素类 丝裂霉素（丝裂霉素（mitomycin C,MMC)具有烷化作用具有烷化作用 与与DNA的双链交叉联结，可抑制的双链交叉联结，可抑制DNA复复制，也能使部分制，也能使部分DNA链断裂链断裂 细胞周期非特异性药
11、物细胞周期非特异性药物 抗瘤谱广，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒抗瘤谱广，胃癌，肺癌，乳腺癌，慢性粒细胞性白血病，恶性淋巴瘤等细胞性白血病，恶性淋巴瘤等（三）、破坏（三）、破坏DNA的抗生素类的抗生素类 博来霉素（博来霉素（bleomycin，BLM）含多种糖肽的复合抗生素含多种糖肽的复合抗生素与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使从而使DNA单链断裂，阻止单链断裂，阻止DNA的复制，干的复制，干扰细胞分裂繁殖扰细胞分裂繁殖周期非特异性药物，但对周期非特异性药物，但对G2期细胞作用较强期细胞作用较强用于鳞状上皮癌，也可用于淋巴瘤的联合治用于鳞状上皮癌
12、，也可用于淋巴瘤的联合治疗疗（四）、拓扑异构酶抑制剂（四）、拓扑异构酶抑制剂 拓扑异构酶广泛的存在于原核及真核生物，拓扑异构酶广泛的存在于原核及真核生物，至少分为至少分为I型和型和II型两种。他们对型两种。他们对DNA分子的分子的作用是能解链和水解，还能连接磷酸二酯键，作用是能解链和水解，还能连接磷酸二酯键，保证保证DNA分子一边解链，一边复制，其作用分子一边解链，一边复制，其作用贯穿在贯穿在DNA复制的全过程中。复制的全过程中。（四）、拓扑异构酶抑制剂（四）、拓扑异构酶抑制剂1.拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制药抑制药喜树碱喜树碱 特异性的与拓扑异构酶特异性的与拓扑异构酶I结合，形成药物结合，形成
13、药物-酶酶-DNA复合物，使复合物，使DNA双链合成中断，产双链合成中断，产生细胞毒性作用。生细胞毒性作用。细胞周期非特异性药物，但对细胞周期非特异性药物，但对S期作用强期作用强于于G1和和G2期。期。（四）、拓扑异构酶抑制剂（四）、拓扑异构酶抑制剂2.拓扑异构酶拓扑异构酶II抑制药抑制药鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷鬼臼毒素衍生物：依托泊苷，替尼泊苷 与拓扑异构酶与拓扑异构酶II结合，使断裂的结合，使断裂的DNA双链双链不可重新连接，干扰不可重新连接，干扰DNA结构和功能。结构和功能。细胞周期非特异性药物，主要作用于细胞周期非特异性药物，主要作用于S期期和和G2期细胞。期细胞。三、干扰转
14、录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 可嵌入可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，碱基对之间，干扰转录过程，阻止阻止mRNA的合成，属于的合成，属于DNA嵌入剂。嵌入剂。三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 放线菌素放线菌素 能嵌入到能嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体，结合成复合体，阻碍阻碍RNA多聚酶的功能，阻止多聚酶的功能，阻止RNA特别是特别是mRNA的合成。的合成。细胞周期非特异性药物，但对细胞周期非特异性药物，但对G1期作用期作用较强较强三、干扰转录
15、过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 多柔比星（多柔比星（doxorubicin，阿霉素），阿霉素）嵌入嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止上，阻止RNA转录过程，抑制转录过程，抑制RNA合合成，也能阻止成，也能阻止DNA复制。复制。细胞周期非特异性药物，细胞周期非特异性药物，S期细胞更敏期细胞更敏感。感。Indomethacin和和SC-236增强阿霉素细胞毒作用增强阿霉素细胞毒作用Yu L,et al.Mol Pharmacol,2009,75:1364-73四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白
16、活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂 2.干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物 四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂 微管是存在于所有真核细胞细胞质中由微管是存在于所有真核细胞细胞质中由微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，是微管蛋白装配成的长管状细胞器结构，是细胞质骨架体系的主体成分之一，对于维细胞质骨架体系的主体成分之一，对于维持细胞正常形态和有丝分裂期染色体的形持细胞正常形态和有丝分裂期染色体的形成具有非常重要的作用。成具有非常重要的作用。四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白
17、质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂 长春碱类长春碱类 生物碱：长春碱，长春新碱生物碱：长春碱，长春新碱 半合成：长春地辛，长春瑞滨半合成：长春地辛，长春瑞滨四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂 长春碱类长春碱类 与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使纺锤体不能形成，细胞有丝分裂停止于使纺锤体不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。中期。细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期特异性药物，主要作用于期期细胞。细胞。四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微
18、管蛋白活性抑制剂微管蛋白活性抑制剂紫杉醇类：紫杉醇，紫衫特尔紫杉醇类：紫杉醇，紫衫特尔 促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，促进微管聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分从而使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止。裂停止。对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效A woman being treated with docetaxel chemotherapy for breast cancer.Cold mittens and wine coolers are placed on her hands and feet to prevent deleteri
19、ous effects on the nails.Similar strategies can be used to prevent hair loss.四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 2.干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱，高三尖杉酯碱三尖杉生物碱，高三尖杉酯碱 抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释放新生肽链，对白体分解，释放新生肽链，对mRNA或或tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用与核蛋白体的结合无抑制作用四、抑制蛋白质合成与功能的药物四、抑制蛋白质合成与功能的药物 3.影响氨基酸供应的药物影
20、响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应。使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应。第三节第三节 非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药非细胞毒类抗肿瘤药一、调节体内激素平衡药物一、调节体内激素平衡药物二、分子靶向药物二、分子靶向药物（一）单克隆抗体（一）单克隆抗体（二）小分子化合物类（二）小分子化合物类（三）其他（三）其他一、调节体内激素平衡药物一、调节体内激素平衡药物雌激素雌激素 乙烯雌酚乙烯雌酚通过抑制下丘脑及脑垂体、减少脑垂体促通过抑制下丘脑及脑垂体、减少脑垂体促间质细胞激素的分泌，从
21、而使来源于睾丸间质细胞激素的分泌，从而使来源于睾丸间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少，间质细胞与肾上腺皮质的雄激素分泌减少，也可直接对抗雄激素促进前列腺组织生长也可直接对抗雄激素促进前列腺组织生长发育的作用，对前列腺癌有效。发育的作用，对前列腺癌有效。还用于治疗绝经期乳腺癌。还用于治疗绝经期乳腺癌。雄激素雄激素二甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮、氟羟甲酮二甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮、氟羟甲酮抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢抑制脑垂体前叶分泌促卵泡激素，使卵巢分泌雌激素减少，并可对抗雌激素作用，分泌雌激素减少，并可对抗雌激素作用，雄激素对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗雄激素对晚期乳腺癌，尤其是骨转移者疗效
22、佳。效佳。甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯合成的黄体酮衍生物合成的黄体酮衍生物主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并主要用于肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌，并可增强患者的食欲，改善一般状态。可增强患者的食欲，改善一般状态。糖皮质激素类糖皮质激素类泼尼松、泼尼松龙泼尼松、泼尼松龙作用于淋巴组织，能诱导淋巴细胞溶解。作用于淋巴组织，能诱导淋巴细胞溶解。主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。与其他抗肿瘤瘤、慢性淋巴细胞白血病。与其他抗肿瘤药物合用治疗霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。药物合用治疗霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤。对其他恶性肿瘤无效。对其他恶性肿瘤无效。二、分子靶
23、向药物二、分子靶向药物1.作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体利妥昔单抗（美罗华）利妥昔单抗（美罗华）针对针对CD20抗原的人鼠嵌合的单克隆抗体抗原的人鼠嵌合的单克隆抗体与跨膜的与跨膜的CD20抗原特异结合，引起抗原特异结合，引起B细胞细胞溶解，从而抑制溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟的细胞增殖，诱导成熟的B细胞凋亡。细胞凋亡。替伊莫单抗替伊莫单抗携带放射性同位素携带放射性同位素90Y（钇）（钇）的鼠源性抗的鼠源性抗CD20单克隆抗体单克隆抗体托西莫单抗托西莫单抗131I标记的抗标记的抗CD20鼠单克隆抗鼠单克隆抗体体（一）、单克隆抗体类（一）、单克隆抗体
24、类2.作用于表皮生长因子的单克隆抗体作用于表皮生长因子的单克隆抗体曲妥珠单抗曲妥珠单抗人源化的单克隆抗体人源化的单克隆抗体高选择性的结合到人表皮生长因子受体高选择性的结合到人表皮生长因子受体HER-2的细胞外区域，抑制的细胞外区域，抑制HER2过度表达过度表达的肿瘤细胞增殖。的肿瘤细胞增殖。单用或与紫杉醇联合治疗单用或与紫杉醇联合治疗HER-2高表达的转高表达的转移性乳腺癌。移性乳腺癌。3.作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体体贝伐珠单抗贝伐珠单抗重组人源化单抗，选择性与人血管内皮生长重组人源化单抗，选择性与人血管内皮生长因子（因子（VEGF）结合，阻碍）
25、结合，阻碍VEGF与其位于与其位于肿瘤血管内皮细胞上的受体结合，抑制肿瘤肿瘤血管内皮细胞上的受体结合，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。血管生成，从而抑制肿瘤生长。1.单靶点的抗肿瘤小分子化合物单靶点的抗肿瘤小分子化合物伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶Bcr-Abl抑制剂。与抑制剂。与Abl酪酪氨酸激酶氨酸激酶ATP结合位点结合，抑制激酶活性，结合位点结合，抑制激酶活性，阻止阻止Bcr-Abl阳性细胞的增殖并诱导细胞凋阳性细胞的增殖并诱导细胞凋亡。亡。（二）、小分子化合物类（二）、小分子化合物类2.多靶点的抗肿瘤小分子化合物多靶点的抗肿瘤小
26、分子化合物索拉非尼（多吉美）索拉非尼（多吉美）血管内皮生长因子受体（血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3阻断剂，也可抑制血小板衍生生长因子受阻断剂，也可抑制血小板衍生生长因子受体（体（PDGFR）、）、Raf、Flt3和和c-Kit介导的介导的信号转导。一方面通过阻断信号转导。一方面通过阻断Raf-MAPK-ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，又可通过阻断另一方面，又可通过阻断VEGFR和和PDGFR途径，抑制肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤途径，抑制肿瘤血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。细胞的生长。重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素内源
27、性肿瘤血管生成抑制剂血管内皮抑素的内源性肿瘤血管生成抑制剂血管内皮抑素的基因工程药物，通过多种通路抑制肿瘤血管基因工程药物，通过多种通路抑制肿瘤血管生成。生成。药理机制：抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和迁药理机制：抑制肿瘤血管内皮细胞增殖和迁移进而抑制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞移进而抑制肿瘤血管的生成，阻断肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。的目的。（三）、其他（三）、其他第四节第四节 细胞毒抗肿瘤药应用的药理学细胞毒抗肿瘤药应用的药理学原则和毒性反应原则和毒性反应一、应用原则一、应用原则 临床化疗一般主张临床化疗一般主张2-3种药物联合应用
28、增加疗种药物联合应用增加疗效，减少毒性反应和耐药性产生，主要原则：效，减少毒性反应和耐药性产生，主要原则：1.从细胞增殖动力学考虑：从细胞增殖动力学考虑：招募作用和同步化作用招募作用和同步化作用2.从药物作用机制考虑从药物作用机制考虑3.从药物毒性考虑从药物毒性考虑4.从药物的抗瘤谱考虑从药物的抗瘤谱考虑 二、毒性反应二、毒性反应 近期毒性近期毒性 共有的毒性共有的毒性 特有的毒性特有的毒性 远期毒性远期毒性 第二原发恶性肿瘤第二原发恶性肿瘤 不育和致畸不育和致畸三、耐药性三、耐药性 天然耐药性（天然耐药性（natural resistance)获得性耐药（获得性耐药（acquired resistance)Hallmarks of cancer:the next generation.Hanahan D,Weinberg RA.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.Review.
