1、学习内容1掌握病例对照研究的基本原理、类型及优缺点；2了解病例与对照的选择方法；3了解病例对照研究样本含量估计的相关参数；4熟悉分组资料和配对资料OR值的计算及其意义；5掌握病例对照研究常见偏倚的种类。一、病例对照研究的概念 Case-control study 按照疾病状态将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往(发病前)所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。时间时间acbd病例组病例组对照组对照组研究开始研究开始暴露暴露暴露暴露非暴露非暴露非暴露非暴露调查方向调查方向病例对照研究示意图病例对照研究示意图二、病例对照研究的特点 属于观察
2、性研究；设立对照：具有可比性的对照；由果推因：被研究因素的暴露状况是通过回顾获得；论证强度：不能确立因果关系，为队列研究及实验 性研究提供研究线索和方向。三、病例对照研究的目的 广泛探索影响因素：可同时研究多个可疑因素；深入检验病因假说：研究健康状态的影响因素；疾病预后因素的研究；临床疗效的影响因素。研究背景研究背景美国波士顿美国波士顿VincentVincent纪念医院妇产科医生纪念医院妇产科医生HerbstHerbst于于 1966196619691969年收治年收治7 7例阴道腺癌患者例阴道腺癌患者 7 7例年龄在例年龄在15152222岁岁(过去的病例多为过去的病例多为5050岁以上岁
3、以上的妇女的妇女)7 7例全是腺癌例全是腺癌(阴道癌占女性生殖系统癌的阴道癌占女性生殖系统癌的2%2%，阴道腺癌仅占阴道癌的阴道腺癌仅占阴道癌的5%5%10%10%，非常罕见，非常罕见)描述性研究描述性研究未能找到线索：未能找到线索：未婚未婚没有阴道局部刺激物没有阴道局部刺激物未使用过避孕药未使用过避孕药-病例从胚胎期至发病前的情况病例从胚胎期至发病前的情况7 7例患者加上另一个医院例患者作为病例组；例患者加上另一个医院例患者作为病例组；每个病人配每个病人配4 4个对照个对照(与病例在与病例在同等级病房中同等级病房中出生，出生，且且出生时间前后不超过出生时间前后不超过5 5天天的女婴的女婴)，
4、共，共3232个对照；个对照；调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表了调查，经统计学处理后的主要结果见表病例对照研究方法病例对照研究方法己烯雌酚激素己烯雌酚激素非匹配病例与对照研究：非匹配病例与对照研究：在病例和对照人群中，在病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，对照应等于或多于分别抽取一定量的研究对象，对照应等于或多于病例人数。病例人数。匹配病例与对照：匹配病例与对照：所选择的对照在某些因素或特所选择的对照在某些因素或特征上与病例保质一致，目的是消除这些特征对研征上与病例保质一致，目的是消除这些特征对研究
5、的干扰，提高研究效率。究的干扰，提高研究效率。三、病例对照研究的类型 匹匹 配配/配配 比比(matching)要求要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分分 类类 频数匹配频数匹配 个体匹配个体匹配 频数匹配（又称成组匹配）频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 避免过度匹配避免过度匹配匹配因素要选混杂因子而不选可疑病因；匹配因素要选
6、混杂因子而不选可疑病因；暴露与疾病的因果链中的中间环节不应选作匹暴露与疾病的因果链中的中间环节不应选作匹配因素；配因素；个体匹配比例一般为个体匹配比例一般为1:11:1，最多不超过，最多不超过1:41:4；匹配的目的匹配的目的控制混杂因素的作用，提高研究效率控制混杂因素的作用，提高研究效率 一、研究目的和类型一、研究目的和类型 广泛探索疾病危险因素：不匹配或频数广泛探索疾病危险因素：不匹配或频数匹配匹配 罕见病的病因研究：个体匹配罕见病的病因研究：个体匹配 或或1 1：R R二、研究因素二、研究因素 与目的有关的因素一个不少与目的有关的因素一个不少 与目的无关的因素一个不要与目的无关的因素一个
7、不要三、病例的选择三、病例的选择规定严格的入选标准和排除标准：规定严格的入选标准和排除标准：代表性：代表性：诊断可靠诊断可靠 使用金标准使用金标准尽可能选择确诊的新病例尽可能选择确诊的新病例 回忆偏倚小回忆偏倚小代表性好代表性好容易合作容易合作 被调查因素改变少被调查因素改变少 来来 源源 社区人群中全部病例或总体随机样本人群中全部社区人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例医院住院或门诊的病例代表性好代表性好工作开展比较困难工作开展比较困难耗费人力物力耗费人力物力病例病例比较合作比较合作 资料易得到且比较可靠资料易得到且比较可靠与对照的可比性好与对照的可比性好代表性差代表
8、性差 四、四、对照的选择对照的选择 原原 则则 候选对象必须来自于产生病例的总体候选对象必须来自于产生病例的总体 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。病例组的研究对象。来来 源源同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；病例的邻居、配偶、同胞、同事、同学等病例的邻居、配偶、同胞、同事、同学等社区人口或团体人群中的非该病病例或健康人；社区人口或团体人群中的非该病病例或健康人；五、样本含量的估计五、样本含量的估计有关参数有关参数人群中被研究因素的暴露率人群中被研究因素的暴露率P P0 0（exposure
9、rate）RRRR的近似值的近似值 OROR值（值（查阅文献或预调查获得查阅文献或预调查获得）值值 把握度把握度1 1 越小，所需样本量越大；越小，所需样本量越大；OR RROR RR越远离越远离1 1，所需样本量越小；，所需样本量越小；病例组暴露率与对照组差值越大，所需样本量越小。病例组暴露率与对照组差值越大，所需样本量越小。五、样本含量的估计五、样本含量的估计不同的研究类型的样本计算方法不同不同的研究类型的样本计算方法不同在总样本量相同时，病例组和对照组样本含量相等时在总样本量相同时，病例组和对照组样本含量相等时研究效率最高；研究效率最高；研究的暴露因素越多，所需样本量越大；研究的暴露因素
10、越多，所需样本量越大；样本量并非越大越好，要根据研究目的，舍弃次要因样本量并非越大越好，要根据研究目的，舍弃次要因素和素和OROR值接近的因素的探讨，以减小样本量。值接近的因素的探讨，以减小样本量。是检验病例组与对照组除研究因素以外其他主要特是检验病例组与对照组除研究因素以外其他主要特征方面是否有可比性；征方面是否有可比性；两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率两组间非研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关；差异与发病有关；均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验；必要时作显著性检验；例如：研究吸烟对西安市居民
11、食管癌发病的影响例如：研究吸烟对西安市居民食管癌发病的影响 年龄构成比、喝酒年龄构成比、喝酒一、均衡性检验一、均衡性检验 二、结果的统计学分析二、结果的统计学分析 用用2 2检验分析研究因素与疾病之间有否检验分析研究因素与疾病之间有否统计学联系；统计学联系；用用OROR值分析两者的联系强度值分析两者的联系强度 OROR：优势比，又称比值比；病例组中暴露人数与非：优势比，又称比值比；病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。的比值。反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的
12、程度 与与RRRR类似，类似，RR=RR=暴露组的发病率暴露组的发病率/对照组的发病率对照组的发病率 OROR值很接近甚至等于值很接近甚至等于RRRR值的前提条件：值的前提条件：所研究疾病的发病率（死亡率）很低所研究疾病的发病率（死亡率）很低病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，暴露史暴露史 病例病例 对照对照 合计合计 有有 a b a+ba b a+b 无无 c d c+dc d c+d 合计合计 a+c b+d Na+c b+d N（一）成组资料的分析（一）成组资料的分析OR=ad/cb例如：例如：食管癌患者与对照的吸烟史比较食管癌患者与对照的吸
13、烟史比较暴露史暴露史 食管癌患者食管癌患者 对照对照 合计合计 吸烟吸烟 309(a)208(b)517(n309(a)208(b)517(n1 1)不吸烟不吸烟 126(c)243(d)369(n126(c)243(d)369(n2 2)合计合计 435(m435(m1 1)451(m)451(m2 2)886(N)886(N)1）分析研究因素与疾病有无联系用分析研究因素与疾病有无联系用 X X2 2检验，结果表明吸烟检验，结果表明吸烟与食管癌的发生是有联系的。与食管癌的发生是有联系的。2 2）分析联系的强度：联系的强度用）分析联系的强度：联系的强度用OROR值表示值表示OR=ad/cbOR
14、=ad/cb=(309=(309243)/(208243)/(208126)=2.87126)=2.87 结果：吸烟者发生食管癌的危险性是不吸烟者的结果：吸烟者发生食管癌的危险性是不吸烟者的2.872.87倍倍3 3）估计）估计OROR值的可信限：值的可信限：OR95%OR95%可信限可信限=OR=OR（1 11.96/X21.96/X2）=2.87=2.87（1 11 1。96/55.596/55.5）=2.183.78=2.183.78 通过上述分析，可以得到如下结论：吸烟与食管癌通过上述分析，可以得到如下结论：吸烟与食管癌的发生有联系，而且吸烟者发生食管癌的危险是不吸烟的发生有联系，而且
15、吸烟者发生食管癌的危险是不吸烟者的者的2.872.87倍，其倍，其95%95%的可信范围在的可信范围在2.183.782.183.78之间。之间。0-0.3 0-0.3 高度有益高度有益0.4-0.5 0.4-0.5 中度有益中度有益0.6-0.8 0.6-0.8 低度有益低度有益1.2-1.6 1.2-1.6 低度有害低度有害1.7-2.5 1.7-2.5 中度有害中度有害 2.5 2.5 高度有害高度有害当当OROR1 1时它是保护因素，时它是保护因素，称为称为“负关联负关联”当当OROR1 1时表示暴露与疾时表示暴露与疾病无关联病无关联当当OROR1 1时它是危险因素，时它是危险因素，称
16、为称为“正关联正关联”OROR值不同范围表明不同程度危险性值不同范围表明不同程度危险性1111配比病例对照研究资料分析模式配比病例对照研究资料分析模式 对照对照 病例病例 有暴露有暴露 无暴露无暴露有暴露有暴露 a ba b无暴露无暴露 c dc d（二）配比资料的分析（二）配比资料的分析OR=c/b例：例：西安西安9393对男性食管癌与对照吸烟史比较对男性食管癌与对照吸烟史比较对照对照 病例病例 有暴露有暴露 无暴露无暴露有暴露有暴露 5555（a a）6(b)6(b)无暴露无暴露 26(c)6(d)26(c)6(d)1)1)用配对用配对X X2 2公式检验研究因素在两组间是否有差别，公式检
17、验研究因素在两组间是否有差别，结果表明吸烟史与食管癌的发生是有统计学意义的。结果表明吸烟史与食管癌的发生是有统计学意义的。2 2）分析联系的强度）分析联系的强度OR=c/b=26/6=4.33OR=c/b=26/6=4.33表明男性吸烟者患食管癌危险性是不吸烟表明男性吸烟者患食管癌危险性是不吸烟者的者的4.33倍。倍。3 3）计算计算OR值的可信限值的可信限OR95%OR95%可信限可信限=OR=OR（1 11.96/X21.96/X2）=4.33=4.33（1 11.96/11.281.96/11.28）=1.85=1.8510.1310.13（三）不匹配分层资料分析（三）不匹配分层资料分析
18、饮酒史饮酒史病例病例对照对照合计合计有有164397561无无3637975合计合计200776976饮酒与食管癌的关系饮酒与食管癌的关系2=61.88，P0.0001，OR=4.35（3.026.27）按吸烟与否分层按吸烟与否分层（1）计算各层的）计算各层的OR值：值：OR1=4.51，OR2=3.70（2）齐性检验：齐性一致）齐性检验：齐性一致（3）齐性一致，计算总）齐性一致，计算总OR值：总值：总OR=4.05（2.805.87）齐性不一致，分析交互作用齐性不一致，分析交互作用(四)、其它分析方法 分层分析：控制混杂因素对研究结果的影响；分级分析：分析疾病和暴露的剂量反应关系；多因素分析
19、：从多个因素中筛选出对疾病有重要影响的因素。流行病学研究的误差包括流行病学研究的误差包括：一一随机误差随机误差来源于个体差异，抽样误差和测量变异，来源于个体差异，抽样误差和测量变异，它反应研究的信度，围绕真实值分布；它反应研究的信度，围绕真实值分布；二二系统误差系统误差反映研究的研究的效度，在研究对象选择，反映研究的研究的效度，在研究对象选择，资料收集和资料分析中产生；又叫资料收集和资料分析中产生；又叫偏倚偏倚；可分为三种：可分为三种：.选择偏倚（选择偏倚（selection biasselection bias）.信息偏倚（信息偏倚（information biasinformation b
20、ias）.混杂偏倚（混杂偏倚（confounding biasconfounding bias）一、一、选择偏倚选择偏倚（selection bias）研究对象的暴露特征不能代表总体人群研究对象的暴露特征不能代表总体人群的暴露特征。的暴露特征。入院率偏倚、现患病例入院率偏倚、现患病例-新发病例偏倚、新发病例偏倚、检出征侯偏倚、时间效应偏倚检出征侯偏倚、时间效应偏倚入院率偏倚（伯克森偏倚）入院率偏倚（伯克森偏倚）以医院为基础的病例对照研究中以医院为基础的病例对照研究中由于医院的医疗条件、病人的居住地由于医院的医疗条件、病人的居住地区及社会经济文化等多方面因素的影区及社会经济文化等多方面因素的影响
21、；响；现患病例新发病例偏倚（奈曼偏倚）现患病例新发病例偏倚（奈曼偏倚）病程较长的现患病例已改变暴露特征；病程较长的现患病例已改变暴露特征；与新发病例的信息不同；与新发病例的信息不同；检出症侯偏倚（暴露偏倚）检出症侯偏倚（暴露偏倚）不是病因的因素提高了疾病的检出率；不是病因的因素提高了疾病的检出率；复方雌激素复方雌激素阴道出血阴道出血子宫内膜癌子宫内膜癌选择偏倚的控制选择偏倚的控制尽量合理地选择病例与对照尽量合理地选择病例与对照尽可能地从多家尽可能地从多家(类类)医院选择病例与医院选择病例与对照对照二、信息偏倚（二、信息偏倚（information biasinformation bias）回忆
22、偏倚：病例对照研究的主要弱点，很难完回忆偏倚：病例对照研究的主要弱点，很难完全避免全避免 调查偏倚：来自调查者和调查对象调查偏倚：来自调查者和调查对象三、三、混杂偏倚（混杂偏倚（confounding biasconfounding bias）某个与疾病有关联又与暴露有关联的因某个与疾病有关联又与暴露有关联的因素引起的偏倚。素引起的偏倚。控制：控制：混杂因素作为匹配因素混杂因素作为匹配因素分层分析分层分析进行多因素分析进行多因素分析病例对照研究的优点 适合于对病因复杂、发病率低、潜伏期长的疾病进行研究；所需样本量小，所需人力、物力少，出结果快；可以同时研究一种疾病的多种病因；不仅应用于病因的探讨，也适用于研究药物不良反应、疫苗免疫学效果的考核及爆发调查等。病例对照研究的缺点 不适于研究人群中暴露比例很低的因素；易发生各种偏倚，尤其是难以避免回忆偏倚；选择合理的对照又较困难；难以确定暴露与疾病的时间先后顺序，无法直接得出因果联系的结论；不能计算暴露与非暴露人群的发病率，只能计算OR；
