1、结直肠癌内科规范化治疗和实践结直肠癌内科规范化治疗和实践戴广海戴广海解放军总医院肿瘤内科解放军总医院肿瘤内科2020.04.16，网络会议，网络会议目录目录 CONTENTS术后辅助化疗术后辅助化疗晚期姑息化疗晚期姑息化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗1234 期高危因素做化疗期MSI-H/dMMR患者预后好，不做化疗（T4除外）期全部建议化疗 XELOX方案8周期或FOLFOX 12周期 毒性主要是神经毒性参数T4肿瘤组织学分化差(3/4级)ASC02004+NCCN2013+ESMO2012+6+12+淋巴结数量不足穿孔肠梗阻脉管或神经浸润切缘太近、阳性或不确定12+含局部+IDEA研究
2、前现状研究前现状期高危因素期高危因素III期结肠癌患者期结肠癌患者N=12,834R1:1研究者选择FOLFOX或CAPOX6个月个月3个月个月IDEA：International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy 目的：评估基于奥沙利铂的辅助化疗方案用于治疗III期结肠癌患者3个月 vs.6个月的非劣效性 方法：6项同时进行的III期随机试验的患者数据的前瞻性汇总分析 入组时间：2007年6月2015年4月 中位随访时间：39 个月 计划观察到的不良事件：3263IDEA 研究研究主要研究终点：主要研究终点：DFS（mITT）Prese
3、nted By Cathy Eng at 2017ASCO AnnualMeetingIDEA研究协作组的推荐意见研究协作组的推荐意见目录目录 CONTENTS术后辅助化疗术后辅助化疗晚期姑息化疗晚期姑息化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗1234化疗现状化疗现状 化疗方案包括XELOX,XELIRI,FOLFOX,FOLFIRI,单药等 有效率30-40%FOLFOX,FOLFIRI互为一二线 单药适合老年人，体力状况差的病人 化疗时限根据疗效决定 维持治疗可以来考虑单药，如口服卡培他滨 目前探索三药方案，FOLFIRINOX,适用于体力好，目标强烈目录目录 CONTENTS术后辅助化疗术后
4、辅助化疗晚期姑息化疗晚期姑息化疗靶向治疗靶向治疗免疫治疗免疫治疗1234靶向治疗现状靶向治疗现状 靶向药物包括三大类，抗血管-贝伐珠单抗，抗EGFR-西妥昔单抗，小分子抗血管生成-瑞格芬尼，呋喹替尼 维持治疗可以贝伐珠单抗联合化疗单药，如口服卡培他滨 关注NGS，少见靶点的临床价值，如HER-2,NTRK等 靶向用药参考基因状态选择，参考原发肿瘤位置 基因野生型靶向用药顺序存在争议 B-RAF突变治疗：一线贝伐珠单抗联合三药方案，二线VIC方案BECON研究去化疗（三靶联合）治疗目标左半右半转化治疗西妥昔贝伐，西妥昔？姑息治疗西妥昔、贝伐？贝伐肿瘤部位和靶向药物一线选择策略肿瘤部位和靶向药物一
5、线选择策略适用于适用于RAS、RAF基因野生型患者基因野生型患者靶向用药顺序选择策略靶向用药顺序选择策略 目前一线使用两个靶向药物总体生存相似目前一线使用两个靶向药物总体生存相似 如果贝伐珠单抗联合化疗为一线，二线选择继续抗血管跨线，而越来越多证如果贝伐珠单抗联合化疗为一线，二线选择继续抗血管跨线，而越来越多证据支持抗据支持抗EGFR单抗作为三线单抗作为三线存在疑问：存在疑问：如何看待肿瘤时间和空间异质性？如何看待肿瘤时间和空间异质性？RAS检测的时点是否影响结果？检测的时点是否影响结果？靶向药物间或化疗与靶向药物间相互影响值得探索靶向药物间或化疗与靶向药物间相互影响值得探索治疗目标指导的治疗
6、策略仍是主流意见治疗目标指导的治疗策略仍是主流意见Girotti MR,Marais R.Cancer Discov.2013 May;3(5):487-90.Van Cutsem E,et al.Ann Oncol.2016 Aug;27(8):1386-422.Sepulveda AR,et al.J Clin Oncol.2017 May 1;35(13):1453-1486.Phipps AI,et al.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2012 Oct;21(10):1792-8.BRAF V600E突变在结直肠癌中的具有重要地位突变在结直肠癌中的具
7、有重要地位 BRAF基因作为RAF-MEK-ERK信号转导通路中的重要成员，在肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等方面发挥重要作用，参与着结直肠癌的发生与发展 BRAF V600E在mCRC患者中的突变率大约在8%-12%，并且几乎与RAS突变不重叠(2016 ESMO；2017ASCO/CAP)晚期BRAF突变患者预后差PFSBRAF突变靶向治疗联合化疗突变靶向治疗联合化疗(VIC)明显改善明显改善PFS0368101215100%80%西妥昔单抗+伊立替康(n=50)，中位2.0个月，95%CI(1.8-2.1)维莫非尼+西妥昔单抗+伊立替康(n=59)，中位4.4个月，95%CI(3.6-5.7)
8、60%40%HR=0.42(95%CI 0.26-0.66)P=0.000220%0%时间 (月)SWOG S1406，随机对照II期研究，研究起始于2014年99例BRAF突变mCRC患者，随机接受西妥昔单抗+伊立替康或西妥昔单抗+伊立替康+维罗非尼治疗研究发现，西妥昔单抗+伊立替康+维罗非尼改善BRAF突变mCRC患者PFSKopetz S,et al.2017 ASCO-GI Abstract 520.BEACON CRC研究研究-提供无化疗全靶向的治疗新策略提供无化疗全靶向的治疗新策略生存率生存率(%)90807060504030201000246810121416182022中位中位
9、OS 月月(95%CI)全靶向三药组全靶向三药组9.0(8.011.4)化疗对照组化疗对照组5.4(4.86.6)HR(95%CI),0.52(0.390.70)双边双边 P 值值 20 这是MSI-H CRC通常的范围20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240TMB(突变/Mb)*这是至今既往治疗次数最多的队列之一高高MSI-H样本也是高样本也是高TMB样本样本N=168高高TMB高高TMB&MSI-H6920246101214160.200.40.60.81.08时间(月)TMB28(n=14)TMB28(n=34)HR=2.59,90%CI:(
10、1.46-4.62);P=0.007中位 TMB28=3.0个月;90%CI:(2.5-3.6)中位 TMB28 mts/Mb(占占MSS 21%)患者在患者在D+T组组OS获益最大获益最大02468101214220.80.60.40.201.0141820BSC(n=14)D+T(n=21)HR=0.34,90%CI:(0.18-0.963);P=0.004中位 BSC=3.0个月;90%CI:(2.5-3.6)中位 D+T=5.5个月;90%CI:(4.3-8.2)*交互检验；P=0.07时间(月)BSC(n=34)D+T(n=94)HR=0.76,90%CI:(0.53-1.09);P
11、=0.21中位 BSC=5.3个月;90%CI:(3.6-7.5)中位 D+T=6.9个月;90%CI:(6.2-7.5)02468101214220.80.60.40.201.0141820时间(月)Eric Xueyu Chen,et al.2019 ASCO Abstract 3512TMB28患者TMB=1的患者更能获益,ORR 60%对35.7%，PFS 10.9个月对2.9个月，TMB高者更能获益肠癌患者未观察到这个现象，CPS无法预测疗效，虽然高TMB水平伴随更好的ORR，但却没带来PFS的差异需要强调：样本量太小，需慎下结论，但可为未来研究提供一些潜在有益的线索抗血管生成治疗改
12、变免疫抑制微环境抗血管生成治疗改变免疫抑制微环境血管异常化介导免疫抑制的微环境血管异常化介导免疫抑制的微环境免疫支持微环Nat Rev Clin Oncol.2018 May;15(5):325340免疫抑制微环境境血管正常化使得免疫抑制环境转变为免疫支持环境血管正常化使得免疫抑制环境转变为免疫支持环境我科个案我科个案邓邓XX,男男,49岁，岁，2016年年11月确诊乙状结肠癌，肝多发转移，月确诊乙状结肠癌，肝多发转移，RAS、RAF野生型，野生型，pMMR经靶向联合化疗，经靶向联合化疗，PR,肝脏，结肠手术，术后维持治疗，出现肺转移，靶向联合化疗等多种肝脏，结肠手术，术后维持治疗，出现肺转移
13、，靶向联合化疗等多种治疗失败，治疗失败，2019年年7月月9日开始信迪利单抗联合呋喹替尼治疗，四周期后达到日开始信迪利单抗联合呋喹替尼治疗，四周期后达到PR，继续治疗，继续治疗中，中，PFS 已达已达9月月晚期结直肠癌免疫治疗总结晚期结直肠癌免疫治疗总结 免疫治疗在dMMR/MSI-H的结直肠癌患者中疗效确定,晚期,一线目前皆肯定,新辅助,辅助值得进一步探索,随着免疫治疗前移，势必逐渐增大dMMR/MSI-H患者的比例,将使更多患者获益 免疫治疗在pMMR/MSS的结直肠癌患者中多为阴性结果，单药基本无效 提高免疫治疗疗效的可能性:联合策略值得进一步探索,如何联合?怎么联合?小分子抗血管药物可能具有一定的前景，同时人群选择至关重要THANKS!戴广海戴广海解放军总医院肿瘤内科解放军总医院肿瘤内科2020.04.16网络会议网络会议
