1、Fundamentals of Bioequivalence生物等效性基础1仿制药（Generic drugs）是指与参比制剂(RLD)具有相同的活性成分、剂型、规格和给药途径，且经证明具有治疗等效性的替代品。要求：仿制药与RLD应治疗等效（therapeutically equivalent)，可以相互替代。1.药学等效(pharmaceutically equivalent)2.生物等效(bioequivalent)仿制药与参比制剂为确保治疗等效，应：参比制剂：通常为原研药(Innovator Drug），有时是另一种仿制药。RLDs 应是橙皮书上所列的药品中，(“Approved Dru
2、g Products with Therapeutic Equivalence Evaluations”)2药学等效 pharmaceutically equivalent 相同部分：1.活性成分相同 same active ingredient2.剂型相同 same dosage form3.给药途径相同 same route of administration4.规格相同 identical in strength or concentration1.辅料不同 excipients can be different2.制造工艺不同 manufacturing differences3.配方
3、不同 different formulations4.形状、颜色差异 shape,color can vary药学等效并不意味着完全一样！有些不同是允许的:澳大利亚曾发生过抗癫痫药苯妥英钠胶囊剂引起广泛中毒事件。主要是将原处方中的辅料辅料硫酸钙改为乳糖，增加了苯妥英钠的吸收，使血药浓度超过了安全浓度所造成的。药学等效是不够的！药学等效不能保证治疗等效！3生物等效性 bioequivalent定义：某药学等效制剂在同等试验条件下，以相同剂量和给药方式，给予同一个体后，药物在体内传递到作用部位的速度速度和程度程度没有显著性差异。对仿制药的要求不仅是药学等效，更重要的是通过证明其生物等效，来推断治疗
4、上的等效。根据根据21 CFR 320.24(b)，进行BE研究的常用试验方法：人体药代动力学（人体药代动力学（PK）方法）方法药效动力学方法（PD）方法对照临床试验体外试验其他FDA认可的方法BE试验的目的是为保证仿制药具有与RLD相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度的比较测定来进行。4人体药代动力学（PK）方法即人体内血药浓度试验，实验方法为测试健康受试者在服药前后药物活性成分（或代谢物）在生物液体(biologic fluid)内的浓度与时间的对应关系，通过对比仿制药和RLD的相关数据来判断两制剂是否生物等效。PK方法特别适用于那些预期将活性成分传递于血液循环、以达到体内
5、全身分布治疗的制剂。最常用、最灵敏、最准确、最有效的方法。生物液体(biologic fluid)：全血液、血浆、血清或其他适当的生物液体。5PK方法设计：单剂量双交叉设计方法设计：单剂量双交叉设计Single Dose Two-Way Crossover Design适用于口服固体制剂，健康受试者被随机分为两组：一组受试者先服用试验药品，后服用参照制剂。另一组服药顺序反之。记录各个采样时间点的血液浓度。受试者例数的要求是不少于12 例。Washout period 即清洗期，服药的两顺序之间的间隔时间，应足够长，以消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的药物残留影响。清洗期至少超过5个消除半衰
6、期。6血药浓度随时间的变化图血药浓度随时间的变化图AUCCmax吸收程度吸收速度BE研究的目的是评价药品被吸收的速度和程度计算0到最后采样点t的面积AUC0-T和到无穷点的面积AUC0-7Typical Summary of PK study data等效性判定标准：试验药品和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”。试验药品和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90%置信区间（CI）应落在 80%125%之间。以统计学方法评价试验药品与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足等效标准。8Possible BE Results(90%C
7、I)Close does not count.数据必须保留两位有效数字，并且不通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%110.20%，则判定为生物不等效。9AUC的等效性判定标准比较严格。Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性。10药效动力学（PD）方法当PK方法无可行性或不相关时选用PD方法。不常用，对配方差异的灵敏度低。药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的科学，它主要描述药理效应是如何随血药浓度变化的。一般血液浓度升高，其药理效应也增强。若测量某药理效果的方法有足够的准确度、灵
8、敏度和重现性，可通过在人体内的急性药理效应时间曲线(Effect-Time curve),与参考制剂比较来确定BE。11对照临床试验 In vivo limited clinical comparison 当PK、PD方法无可行性或不相关时选用此方法，即当无适宜的药物浓度检测方法、体内体外实验无相关性，也缺乏明确的药效学指标时。以综合的疗效终点指标来验证两制剂的生物等效性。不常用，相比前两种方法，灵敏度、准确度和重现性更低。耗时且资金投入高。12体外试验 In vitro comparison如试管溶出度试验方法：这种体外试验必须是已被证明了与人体生物利用度紧密相关、并可以预测人体生物利用度。
9、An in vitro test may be correlated with in vivo performance(“IVIVC”)13BE豁免 Biowaivers某些情况下BE试验可豁免：肠外注射液 Parenterals Solutions滴眼液和滴耳液 Opthalmic and otic solutions气体吸入剂 Gasses administered by inhalation皮肤用药液、口服液、糖浆剂、鼻用药液等Solutions for application to the skin,oral solutions,syrups,nasal solutions(这些制剂本
10、身基于科学理论已是不证自明的生物等效，故BE试验可减免)已做BE的其他规格，配方成比例(一种仿制药有三种规格5mg,10mg,20mg，若20mg规格的制剂已被证明BE，则可外推到另两种制剂，故可不做BE)其他药液14一种肠外注射液parenteral solution。根据法规21 CFR 320.22(b)(1)，其与RLD定性、定量一致 Q1 and Q2 same as the RLD -Qualitatively the same -Quantitatively the same 若有充分证据显示Q1、Q2一致，则可推断生物等效，没有必要做BE试验，FDA批准BE豁免。实例1：注射用
11、抗生素 Injectable antibiotic in solution15实例2：口服抗生素溶液 Antibiotic in oral solution根据21 CFR 320.22(b)(3)，口服溶液仿制药的辅料可以不同如果Q1/Q2一致，则与实例1一样，BE豁免。如果Q1/Q2不一致，出于专利考虑、改变颜色、提高口味等原因，使用了不同的辅料，那么申请人需证明辅料不同不影响吸收性和安全性。申请人提供数据支撑结果1：数据充分，满足FDA的要求，BE豁免结果2：数据不充分，存在问题，不满足FDA的要求，提供额外的BE实验数据，16实例3:片剂A,用于缓解疼痛的速释型口服固体制剂,10 an
12、d 5 mg Tablet A,Immediate release solid oral dosage form for pain relief,10 and 5 mg 申报中最常见的类型FDA 推荐对10 mg 规格进行PK研究：-双交叉方法，-选用健康受试者且应在空腹和进食的情况下进行。-测试活性成分在血浆中的浓度随时间的变化。5mg 规格可不做BE试验。前提：5mg 规格与10mg规格配方上成比例，且通过溶出比较17速释型片剂A和RLD的PK曲线吸收迅速两条曲线非常接近AUC接近Cmax接近18AUC-area under the curveCmax-maximum concentration T/R比值落在80-125%19THANKSThank you for your attention!20
