1、临床研究方案设计基本原则临床研究方案设计基本原则好的科研设计应当具备n问题引导的科研选题问题引导的科研选题n具有一定的创新性具有一定的创新性n符合科研设计的基本原则符合科研设计的基本原则n周密的周密的措施措施避免干扰、偏倚和混杂避免干扰、偏倚和混杂n能通过伦理审查能通过伦理审查2中医临床研究的程序1.提出研究问题提出研究问题 SR2.建立科学假说建立科学假说 既往研究既往研究3.撰写研究方案撰写研究方案 DME,EBM4.实施研究实施研究 SOP、监察监察5.数据整理与统计分析数据整理与统计分析 统计学统计学6.撰写、交流与发表报告撰写、交流与发表报告 国际规范国际规范 3 临床科研设计临床科
2、研设计基本原则基本原则 临床科研的核心临床科研的核心DME(设计、测量与评价)设计(design)1.根据研究目的，选择恰当的受试对象；根据研究目的，选择恰当的受试对象；2.设置合理的对照设置合理的对照3.分组和抽样均应当尽可能采用随机化分组和抽样均应当尽可能采用随机化4.试验因素要明确、标准化与量化试验因素要明确、标准化与量化5.选定恰当的设计方案；选定恰当的设计方案；6.评定指标与标准要求客观、可靠、量化；评定指标与标准要求客观、可靠、量化；7.科学估计合适的样本数量；科学估计合适的样本数量；8.选择正确的收集、整理与分析数据的方法；选择正确的收集、整理与分析数据的方法；9.注意防止机遇、
3、偏倚、混杂与交互作用所造成注意防止机遇、偏倚、混杂与交互作用所造成的误差的误差测量(measurement)指用定量的方法来衡量临床工作科研指用定量的方法来衡量临床工作科研中所发生各种问题与现象，主要包括中所发生各种问题与现象，主要包括：-疾病发生频数与分布的测量即各种率和比；疾病发生频数与分布的测量即各种率和比；-症状体征、分布规律及其变化；症状体征、分布规律及其变化；-疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响；疾病带来的肉体、精神、经济及社会影响；-费用及经济学成本费用及经济学成本6测量的范畴n个体水平：如体格检查，基线特征个体水平：如体格检查，基线特征n群体水平：红细胞值参考范围群体水平：红
4、细胞值参考范围n效应大小：药物治疗的效果效应大小：药物治疗的效果n随访结局：终点结局随访结局：终点结局7方案实施的可行性论证n单中心与多中心单中心与多中心n既往科研经验与培训既往科研经验与培训n患者来源及依从性评估患者来源及依从性评估nSOP制定制定n质量监查机构及人员质量监查机构及人员8方案实施的要点n培训：方案、技术操作、培训：方案、技术操作、CRF、SOPn监查重点：违背方案、偏离方案监查重点：违背方案、偏离方案n数据收集：及时、真实、准确数据收集：及时、真实、准确n确保患者安全确保患者安全n确保依从性确保依从性9评价(evaluation)n筛查筛查/诊断性试验的评价诊断性试验的评价n
5、防治措施效果研究的评价防治措施效果研究的评价n预后研究的评价预后研究的评价n病因研究的评价病因研究的评价n随机误差、偏倚、混杂、交互作用随机误差、偏倚、混杂、交互作用10评价n针对已经完成的研究评价：文献评价针对已经完成的研究评价：文献评价n针对研究方案的评价针对研究方案的评价n随访结局随访结局n卫生经济学（临床经济学）卫生经济学（临床经济学）n目标：真实性、实用性目标：真实性、实用性11临床研究设计的基本原则n对比对比n均衡均衡n重复重复n设盲设盲n伦理伦理122.1 对比（对照）的原则nControln作用：没有对比就没有鉴别n实例：本草图经13临床试验对照的历史临床试验对照的历史 对照的
6、思想起源于中国。第一次提到的对照试验见对照的思想起源于中国。第一次提到的对照试验见于于1061年中国的本草图经年中国的本草图经(Atlas of Materia Medica)。这本宋代这本宋代(960-1279)的著述提到：的著述提到：“为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑。未食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑。未服人参者很快就气喘吁吁服人参者很快就气喘吁吁”(In order to evaluate the efficacy of ginseng,find two people and let one e
7、at ginseng and run,and the other run without ginseng.The one that did not eat ginseng will develop shortness of breath sooner)。14对照的类型对照的类型n空白n安慰剂（药物、非药物）n标准对照n常规治疗n左右对照n自身前后交叉对照15安慰剂对照使用的原则（赫尔辛基宣言）安慰剂对照使用的原则（赫尔辛基宣言）n临床研究对照应当使用当前最佳的诊疗措施；n安慰剂对照适用于自限性疾病、无特异性治疗方法的基本、慢性病短期不治疗不至于明显影响预后的疾病n安慰剂使用应确保双盲法实施16
8、例：肝泰乐、辅酶Q10治疗急性肝炎的疗效分析P 0.05172.2 均衡的原则n对比组之间的可比性n可比性：试验组与对照组之间的比较的背景相同或相近的程度n只有均衡性良好的情况下才能排除其他伴随因素的混杂，保证结果的准确可靠n保证均衡的措施：配对、分层、随机化n均衡性检验18实现均衡的手段随机化n使研究对象均有同等的机会被分配到试验组或对照组，影响结局的因素在组间达到平衡，如年龄、性别。n随机化的目的是避免选择性偏倚。n随机的种类有随机抽样和随机分组；n随机概念的误用和滥用，即非“随便”也非“随意”。1920212.3 重复性原则n单个病例研究的局限性n个体差异性n机遇的作用n同类样本的研究获
9、得重复的结果n样本量估算（型错误、型错误）22样本量对疗效评价的影响样本量对疗效评价的影响n临床研究需要临床研究需要最适样本量最适样本量n根据试验类型决定样本量估算的方法根据试验类型决定样本量估算的方法 -优劣性临床试验优劣性临床试验：A B,A 0.059010802010010017030200X2=1.96;P 0.05样本量过小，可能出现假阴性结果2.4 盲的原则n盲的概念n盲的目的：控制测量偏倚n盲的对象：单盲、双盲、三盲n盲的方法n盲的评估：25临床研究为什么需要盲法？n盲是指对研究对象、干预措施实施者、研究结局评价者、统计分析人员等采取遮蔽的方法，使其处于未知的状态。n根据盲的程
10、度不同可以有单盲、双盲、三盲、四盲等。n设盲可避免主观性偏倚和观察性偏倚。n未采用双盲法的试验可使干预措施效果平均夸大22%。262.5 伦理学原则n人体研究的基本要求：对人体不可造成伤害n赫尔辛基宣言n伦理委员会(IRB)批准n患者知情同意273 临床科研设计的临床科研设计的基本类型基本类型 描述性研究描述性研究 分析性研究分析性研究 干预性研究干预性研究研究设计的基本类型n描述性研究(现况调查)n分析性研究 -病例对照研究病例对照研究 -队列研究队列研究(群组研究群组研究)n临床对照试验n随机对照试验(RCT)n多个随机对照试验的系统评价(systematic review)29研究设计的
11、类型和论证强度研究设计的类型和论证强度nA级：单个或多个随机对照试验nB级：设计良好的非随机研究或队列研究nC级：回顾性队列研究或病例对照研究nD级：病例系列研究nE级：横断面调查、个案报告、专家观点、传统综述论证强度依次减低论证强度依次减低30常用临床研究方法的设计类型常用临床研究方法的设计类型纵向研究横向(断面)研究回顾性(病例对照)前瞻性临床试验队列研究有对照试验无对照的试验随的对照试验非随机对照试验分配对象分配对象31比较效果研究比较效果研究（CER,comparative effectiveness research）-评价效果而非效力评价效果而非效力-体现患者为中心的诊疗模式体现患
12、者为中心的诊疗模式-常用设计包括：实用型随机对照试常用设计包括：实用型随机对照试验、队列研究、注册研究、卫生服务验、队列研究、注册研究、卫生服务研究研究干预性研究与观察性研究n干预性研究特征：干预性研究特征：研究者可主动控制试研究者可主动控制试验措施验措施，如临床试验，如临床试验n观察性研究：观察性研究：研究者不能主动控制试验研究者不能主动控制试验措施或致病因素措施或致病因素，如队列研究，如队列研究33依不同性质的课题抉择方案34理想环境和现实环境评价理想环境理想环境n选择同质性患病人群n标准化干预措施n以生物标志物为评价指标n样本偏小n“效力”评价n推广价值有限现实环境现实环境n选择代表性的
13、患病人群n允许复杂性干预n以患者为中心的结局评价指标(临床结局)n样本量较大n“效果”评价n推广价值大疗效的构成及组间差异疗效的构成及组间差异特异治疗作用特异治疗作用安慰作用安慰作用回归中位作用回归中位作用自然病程作用自然病程作用对照组对照组治疗组治疗组评价复杂干预的方法评价复杂干预的方法n生态学研究方法生态学研究方法n结局研究结局研究n队列研究：注册研究队列研究：注册研究n实效性随机对照试验实效性随机对照试验n研究综合学方法研究综合学方法3.1 描述性研究：定义：定义n对当前情况的及时反映，以特定方式选定的人群调查其相关性；n没有明确的比较组 例如：n人群研究：现况调查人群研究：现况调查(横
14、断面调查横断面调查)n连续性观察结果：系列病例连续性观察结果：系列病例n对研究的叙述：传统综述对研究的叙述：传统综述n专家意见：达成一致性的观点专家意见：达成一致性的观点3839描述性研究的特点描述性研究的特点优点优点：n快速、省钱快速、省钱n可产生假设可产生假设缺点缺点：n没有比较组没有比较组n个体特征可能与群体特征混淆个体特征可能与群体特征混淆n很容易发生选择性偏倚很容易发生选择性偏倚n只能得到相关性，而不能确定因果只能得到相关性，而不能确定因果40临床试验几个关键技术问题临床试验几个关键技术问题n分层随机 -分层因素：多中心研究中的各个中心、中医证型、病情程度如COPD肺功能n分层与样本
15、量 -分层因素越多，样本量呈倍数增长n亚组人群：病证结合之某一中医证型作为纳入标准n结局指标确定：根据目的、认可程度、患者相关、避免测量偏倚、慢性病随访41队列研究与队列研究与RCT的区别的区别RCTn干预性研究干预性研究n通常采用随机分组通常采用随机分组n严格的纳入严格的纳入/排除标准排除标准n适用于简单干预适用于简单干预n评价结局以替代指标为主评价结局以替代指标为主n样本量较小样本量较小n有伦理学问题有伦理学问题队列研究队列研究n观察性研究观察性研究n按照暴露形成队列按照暴露形成队列n纳入纳入/排除标准简化排除标准简化n适用于复杂治疗适用于复杂治疗n评价终点事件评价终点事件n样本量较大样本量较大n无伦理学问题无伦理学问题中医医院就诊患者参与科研的态度调查n患者对患者对“科研科研”的认知力极差的认知力极差n患者对参与科研的积极性极低患者对参与科研的积极性极低n医疗和科研当中的知情同意不够医疗和科研当中的知情同意不够n95%95%以上的患者不愿意被作为以上的患者不愿意被作为“小白鼠小白鼠”对待对待n患者参与科研的保障机制缺乏患者参与科研的保障机制缺乏
