1、第三章药物效应动力学傅第 一 节 药物作用的基本规律 血管收缩 心率加快 血压升高 NE-R一、药物的作用（一）药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect)l 药物作用:对机体细胞的初始作用l药理效应：引起的机体反应特异性特异性 (Specificity)(Specificity)：物质基础是药物的化：物质基础是药物的化学结构。学结构。选择性：指药物在适当剂量时只影响机体的某选择性：指药物在适当剂量时只影响机体的某种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。种功能，而对其它功能影响很小或没有影响。选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作选择性高的
2、药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少用少 药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应。药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应。l 腺体，分泌减少腺体，分泌减少l 眼，瞳孔放大眼，瞳孔放大 l 平滑肌，舒张平滑肌，舒张 l 心脏，心率加快心脏，心率加快l 微血管，微血管，舒张舒张l 中枢神经系统中枢神经系统 兴奋兴奋阻 断阻 断 阿托品阿托品 M 选选 择择 性性(Selectivity)(Atropine)特异性选择性药物作用 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应不良反应 对机体不利、不符用药目的治疗作用治疗作
3、用1.对因治疗对因治疗 (etiological treatment)消除原发致病因子消除原发致病因子 治本治本 l 抗生素杀灭或抑制体内致病微生物抗生素杀灭或抑制体内致病微生物2.对症治疗对症治疗 (symptomatic treatment)l改善疾病症状或减轻患者痛苦改善疾病症状或减轻患者痛苦 治标治标l解热镇痛药解热镇痛药 治疗高热治疗高热二者的临床地二者的临床地位：位：“急则治急则治其标，缓则治其标，缓则治其本，标本兼其本，标本兼治。治。”治疗剂量出现的与治疗无关的作用治疗剂量出现的与治疗无关的作用，固有的，可预知，不可避免固有的，可预知，不可避免 1.副反应副反应 (Side re
4、action)由于选择性低，药理由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）常也称副作用）不良反应不良反应口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药 Mechanisms of Drug Action第 二 节 药物的量效关系二者的临床地位：“急则治其标，缓则治其本，标本兼治。LD50/ED50,药物安全性的指标。长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月药物作用:对机体细胞的初始作用量效
5、曲线在效应量16%-84%区段大致呈直线。3、半最大效应（或半效能）浓度治疗剂量出现的与治疗无关的作用，固有的，可预知，不可避免1908年Ehrlich首先提出“受体”概念1908年Ehrlich首先提出“受体”概念消除原发致病因子 治本致突变(Mutagenesis)死亡与生存、清醒或睡眠 惊厥与不惊厥血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图2.毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸，可预知，应该避免l 急性毒性急性毒性 (A
6、cute toxicity)(Acute toxicity)，LDLD5050 剂量过大，迅速发生剂量过大，迅速发生l 慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity)(Chronic toxicity)长期使用，在体内积蓄长期使用，在体内积蓄l 致畸胎致畸胎 (Teratogenesis)(Teratogenesis)l 致癌致癌 (Carcinogenesis)(Carcinogenesis)l 致突变致突变 (Mutagenesis)(Mutagenesis)损伤遗传物质l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质肾上腺皮质
7、功能低下，持续数月功能低下，持续数月 3.后遗效应后遗效应（After effect）停药后血药浓度已降至阈浓停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的药度以下时残留药物引起的药理效应。理效应。4.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称回跃反应或者反跳也称回跃反应或者反跳 (Rebound(Rebound reaction)reaction)长期服用可乐定停药次日血压长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高即急剧升高也称过敏反应也称过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，
8、引起的为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应免疫反应其性质与药物原有效应无关，其严其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关重程度与剂量无关 6.特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）少数特异体质病人对某种药物反应特别敏少数特异体质病人对某种药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。感，反应性质也可能与常人不同。反应性反应性质与固有的药物作用基础一致，反应严重质与固有的药物作用基础一致，反应严重程度与剂量成正比。程度与剂量成正比。先天性遗传所致先天性遗传所致 先天缺乏血浆胆碱酯酶，引先天缺乏血浆胆碱酯酶，引起司可林中毒起司可林中毒 1、反映效应的量随剂量而变化的情况2、效应可
9、用实测值或最大效应百分数表示dose），进行药效及安全性评价。引起等效反应的相对浓度或剂量对机体不利、不符用药目的内在活性与药物的效能成正比。激动药(agonist):量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图急性毒性(Acute toxicity)，LD50停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的药理效应。2、最大效应或效能（Emax）药物反应指标为死亡时，能引起50%动物死亡时的药量药理作用延伸，可预知，应该避免血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度优选第三章药物效应动力学傅急性毒性(Acute toxicity)，LD50习惯性
10、（habituation）:由于停药引起主观上不适的感觉,精神上渴望再次连续用药.慢性毒性(Chronic toxicity)长期使用，在体内积蓄18 药物即毒物，利弊并存药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用，必须权衡，正确应用 第 二 节 药物的量效关系量效关系（量效关系（dose-effect relationship）：药物的效应与剂量在）：药物的效应与剂量在一定范围内成比例。一定范围内成比例。量效曲线（量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图物剂量或药物浓度为横坐标所作之图(一)、量反应量效曲线
11、 （grade response and dose-effect curve）l 量反应（grade response）药理效应的强弱呈连续增减的变药理效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应。百分率表示者称为量反应。血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度量反应量效曲线的特点量反应量效曲线的特点 （Properties of dose-effect curve of graded-response）1 1、反映效应的量随剂量而变化的情况、反映效应的量随剂量而变化的情况2 2、效应可用实测值或最大效应百分数表示、效应可用实测值或最大效应百分
12、数表示3 3、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾、剂量为横坐标时，量效曲线呈长尾S形，形，以对数剂量为横坐标时，为对称以对数剂量为横坐标时，为对称S形。形。4 4、可通过测定药物的效价强度和效能来评、可通过测定药物的效价强度和效能来评 价药效。价药效。1 1、最小有效量、最小有效量 或最低有效浓度或最低有效浓度能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。能够引起效应的最小药量或最低药物浓度。亦称亦称阈剂量或阈浓度阈剂量或阈浓度 效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0剂量达阈值剂量达阈值方产生效应方产生效应2、最大效应或效能（Emax）继续增加浓度或剂量而其效应不再继续增强。效应强度效应强度
13、 药物浓度药物浓度 100%50%0l 产生最大效应的能力产生最大效应的能力 l 反映药物的内在活性反映药物的内在活性最大效应最大效应(maximum effect)3、半最大效应（或半效能）浓度（concentration for 50%of maximum effect,EC50）引起1/2最大效应的浓度。效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0半数有效量半数有效量(ED50)引起引起50%最大效应最大效应的量的量 慢性毒性(Chronic toxicity)急性毒性(Acute toxicity)，LD50引起50%最大效应的量1908年Ehrlich首先提出“受体”概念少数
14、特异体质病人对某种药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。2、降低激动药与受体的亲和力，4、药物效价强度（potency）（Properties of dose-effect curve效能(maximum efficacy)LD50/ED50,药物安全性的指标。药物与受体结合并产生效应需要二个条件：分布不同，效应不同消除原发致病因子 治本（一）、受体研究的由来选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少内在活性（intrinsic activity）急性毒性(Acute toxicity)，LD50引起等效反应的相对浓度或剂量dose），进行药效及安全性评价。其性质与药物原有效应无
15、关，其严重程度与剂量无关量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图4、药物效价强度（potency）能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0效价强度效价强度（potency）AB5、斜率（slope）量效曲线在效应量16%-84%区段大致呈直线。斜率大 药效激烈 斜率小 药效温和斜率斜率(slope)效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度 效应强度效应强度 效价强度效价强度（
16、potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力 反映药物的内在活性反映药物的内在活性 6、药物的效价强度和效能的比较 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较?思考题：试比较以下各利尿药的效价强度和效能(二)、质反应量效曲线 l 质反应质反应（all-or-none response,quantal response）：如果药理效应如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。变化，则称为质反应。药理效应只能用
17、全或无、阳性或阴性药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示表示死亡与生存、清醒或睡眠 惊厥与不惊厥 质反应量效曲线质反应量效曲线 半数致死量（50%lethal dose,LD50）药物反应指标为死亡时，能引起50%动物死亡时的药量 半数有效量半数有效量（50%toxic dose,ED50）产生产生50%效应的剂量效应的剂量治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）LD50/ED50,药物安全性的指标。药物A和药物B的效应和毒性的量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药毒性大于A药质反应量质反应量-效曲线的特点效曲线的特点(Properties of dose-
18、effect curve of quantal-response)1 1、表示效应的性质随剂量变化的情况，、表示效应的性质随剂量变化的情况，剂量由小到大，效应从无到有。剂量由小到大，效应从无到有。2 2、观察各剂量组中某效应出现的百分率、观察各剂量组中某效应出现的百分率 （频数）（频数）3 3、求得所测指标的中值剂量（、求得所测指标的中值剂量（median median dose dose），进行药效及安全性评价。），进行药效及安全性评价。第第 三三 节节 药物与受体药物与受体 Mechanisms of Drug Action（一）、受体研究的由来l 18781878年年LangleyLan
19、gley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺体细胞中可能具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺体细胞中可能存在一种能与药物结合的物质存在一种能与药物结合的物质l 19051905年年 Langley Langley 研究烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制研究烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出作用时，提出“接受物质接受物质”这一概念这一概念l 19081908年年EhrlichEhrlich首先提出首先提出“受体受体”概念概念 受体应具备的两个特点：受体应具备的两个特点：其一，特异性识别和结合配体的作用其一，特异性识别
20、和结合配体的作用 其二，药物其二，药物-受体复合物可引起受体复合物可引起 生物效应生物效应 占领假说、速率假说、二态模型占领假说、速率假说、二态模型 近近2020年，大量的受体结构被阐明，大大推动了生命科学和医年，大量的受体结构被阐明，大大推动了生命科学和医学的发展学的发展 1、基本概念 （二）、受体的概念和特征（1）受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体（如药物、激素、神经递质），并产生特定生物效应的生物大分子。2 2、受体特性（、受体特性（characteristicscharacteristics）灵敏性（灵敏性（sensitivitysensitivit
21、y）:剂量小剂量小特异性（特异性（specificityspecificity）：）：结构要求高结构要求高饱和性（饱和性（saturabilitysaturability）：）：数目有限数目有限可逆性（可逆性（reversibilityreversibility）：结合后可解）：结合后可解离离多样性（多样性（multiple-variationmultiple-variation）：）：分分布不同，效应不同布不同，效应不同三、三、受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用Drug-receptor interactions 药物与受体结合并产生效应需要二个条件：药物与受体结合并产生效应需要二个条
22、件：1 1）亲和力（）亲和力（affinityaffinity）；）；2 2）内在活性（）内在活性（intrinsic activity,intrinsic activity,）即药物与受体结合的能力，反映药物即药物与受体结合的能力，反映药物的效价强度，亲和力大，效价强度高。的效价强度，亲和力大，效价强度高。（二）内在活性与效能（二）内在活性与效能 （intrinsic activity intrinsic activity efficacyefficacy）内在活性内在活性（intrinsic activity）药物与受体结合后激动受体的能力。药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的
23、效能成正比。常用内在活性与药物的效能成正比。常用表示，表示，0 10 1。当两药亲和力相等时，其效应强度取当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小。则取决于亲和力大小。？思考题：试比较a,b,c和x,y,z的亲和力与内在活性的大小作用于受体的药物作用于受体的药物少数特异体质病人对某种药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同。（一）药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect)内在活性与药物的效能成正比。3、求得所测指标的中值剂量（median继续增加浓度或剂量而其效应
24、不再继续增强。对机体不利、不符用药目的其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关4、可通过测定药物的效价强度和效能来评1）亲和力（affinity）；既有亲和力又有效应力(1 a 0)的药物。停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的药理效应。对症治疗 (symptomatic treatment)习惯性（habituation）:由于停药引起主观上不适的感觉,精神上渴望再次连续用药.其二，药物-受体复合物可引起 生物效应（一）、受体研究的由来引起50%最大效应的量长期使用，在体内积蓄解热镇痛药 治疗高热急性毒性(Acute toxicity)，LD50产生最大效应的能力竞争性拮抗药（
25、竞争性拮抗药（competitive antagonistcompetitive antagonist）特点特点（properties）1 1、与激动剂可逆性竞争同一受体、与激动剂可逆性竞争同一受体2 2、降低激动药与受体的亲和力，、降低激动药与受体的亲和力，而不降低内在活性。而不降低内在活性。3 3、产生何种效应取决于两者浓度、产生何种效应取决于两者浓度4 4、使激动剂的量效曲线平行右移，、使激动剂的量效曲线平行右移，但但EmaxEmax不变不变5 5、可用拮抗参数（、可用拮抗参数（pApA2 2 ）表示其作用强度）表示其作用强度选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少死亡与生存、
26、清醒或睡眠 惊厥与不惊厥1908年Ehrlich首先提出“受体”概念引起50%最大效应的量量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图效价强度（potency）4、药物效价强度（potency）3、半最大效应（或半效能）浓度量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残留药物引起的药理效应。药物与受体结合并产生效应需要二个条件：如用 安全指数（safety index,SI)其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关1、反映效应的量随剂量而变化
27、的情况消除原发致病因子 治本引起等效反应的相对浓度或剂量分布不同，效应不同选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少（Properties of dose-effect curve引起等效反应的相对浓度或剂量引起等效反应的相对浓度或剂量(Side reaction)由于选择性低，药理效应涉及多个器官，当某一效应用做治疗目的时，其他效应就成为副反应（通常也称副作用）产生50%效应的剂量(Atropine)分布不同，效应不同量效曲线在效应量16%-84%区段大致呈直线。药理效应：引起的机体反应内在活性与药物的效能成正比。其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关产生最大效应的能力2、降低激动药与受体的亲和力，以对数剂量为横坐标时，为对称S形。4、药物效价强度（potency）药物与受体结合并产生效应需要二个条件：LD50/ED50,药物安全性的指标。死亡与生存、清醒或睡眠 惊厥与不惊厥质反应量-效曲线的特点引起50%最大效应的量（一）、受体研究的由来血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药 激动药激动药 剂量比剂量比 对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）
