1、二甲双胍二甲双胍:金标准金标准庆祝临床应用庆祝临床应用50年年二甲双胍二甲双胍历史和传承历史和传承Slide 3山羊豆：双胍早期研究的灵感山羊豆：双胍早期研究的灵感山羊豆山羊豆山羊芸香，西班牙三叶草，紫蕙槐，意大利艾鼬，法国紫丁香和教授杂草Bailey CJ et al.Pract Diabetes Int 2004;21:115-7 Hadden DR.J R Coll Physicians Edinb 2005;35:258-60 Padfield CJ.Guys Hosp Rep 1964;113:45-54Slide 4山羊豆碱和二甲双胍的化学结构山羊豆碱和二甲双胍的化学结构NH2 C
2、 NH CH2 CH CNHCH3CH3NH2 C NH C NNHNHCH3CH3山羊豆碱山羊豆碱二甲双胍二甲双胍Slide 5人类应用山羊豆碱的早期数据人类应用山羊豆碱的早期数据051015051015202530糖尿病(非高脂肪餐)糖尿病(高脂肪餐)非糖尿病非糖尿病服药后时间（小时）血糖 (mmol/L)Muller H,Reinwein H.Arch Exp Path Pharmacol 1927;125:212-28Slide 6二甲双胍近期的历史二甲双胍近期的历史首次应用于T2DM195719571960证实改善胰岛素作用 证实抗高血糖非 致低血糖作用1980s1980s1995进
3、入美国心血管保护作用(UKPDS 34)19982002首次证实具有预防2型糖尿病发病的潜在作用(DPP)Glucophage monograph;IDF(www.idf.org)Nathan DM et al.Diabetologia 2006;49:1711-21Alberti KG et al.Diabet Med 2007;24:451-63Nathan DM et al.Diabetes Care 2007;30:753-9多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病和前糖尿病的基础治疗药物(IDF,ADA/EASD)(IDF,ADA/EASD)200507200507IDF:Intern
4、ational Diabetes Federation;ADA:American Diabetes Association;EASD:European Association for the Study of Diabetes Slide 7最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好，同时对各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中，二甲双胍是否能占有一席之地，现在说来为时尚早。Les premiers essais sur lhomme sont en cours.Le produit est remarquable
5、ment bien tolr et son activit sur le sucre sanguin a t retrouve chez les diabtiques de tous types.Il est encore trop tt pour savoir si la NNDG aura sa place dans le traitement du diabte.Sterne J.Maroc Med 1957;36:1295-6Slide 8二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1)血糖 (mmol/L)Jean Sterne 医生医生 治疗的四名糖尿病人治疗
6、的四名糖尿病人Sterne J.Therapie 1959;14:625-30Slide 9%Patients糖尿病病程(y)干预成功：定义为未接受胰岛素治疗的患者尿糖完全转为阴性，或胰岛素治疗的患者完全改用二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到10g/天，或胰岛素的用量减少干预成功部分成功干预失败Azerad E,Lubetzki J.Presse Med 1959;67:765-7二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2)(2)N=88Slide 10二甲双胍节省胰岛素的最早证据二甲双胍节省胰岛素的最早证据01234560369121518051
7、01520253003691215二甲双胍 500 mg片/日()胰岛素剂量 U/日日()血糖 (mmol/L )二甲双胍剂量血糖水平胰岛素剂量治疗天数Sterne J.Therapie 1959;14:625-30胰岛素治疗的2型糖尿病人Slide 11二甲双胍抗高血糖作用的早期证据二甲双胍抗高血糖作用的早期证据 二甲双胍 3000 mg最大平均变化2.3 mmol/L(21%)服药后时间（小时）空腹血糖(mmol/L)正常血糖范围(46.1 mmol/L)0246810121401234血糖控制不佳糖尿病组(n=15)血糖良好控制糖尿病组(n=7)非糖尿病组(n=10)Rambert P
8、et al.La Medecin en France 1961;September:2937 Rambert P et al.Semaine des Hpitaux 1961;37:247-54二甲双胍二甲双胍化学与药代动力学化学与药代动力学Slide 13二甲双胍的立体物理特性二甲双胍的立体物理特性NH2 C NH C NNHNH2CH3CH3Metformin 二甲双胍二甲双胍NH2 C NH C NNH2NHHPhenformin 苯乙双胍苯乙双胍+Prugnard E et al.Handbook of Experimental Pharmacology(1996).Slide 14二
9、甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异二甲双胍苯乙双胍亲脂性亲水亲脂膜结合低亲和力表面结合高亲和力内部结合清除快速,可预测较慢，不可预测对氧化磷酸化的影响无降低对血浆乳酸的影响极小改变显著增加Bailey CJ,Turner RC.New Engl J Med 1996;334:574-9.;Cusi K et al.J Clin Endocrinol Metab 1996;81:4059-67;Leverve XM et al.Diabetes Metab 2003;29(4 Pt 2):6S88-94;Bosisio E et al.Diabetes.1981;
10、30:644-9;Prugnard E,Noel M.Handbook of Experimental Pharmacology,1996,p 263-8 and 287-304;Wiernsperger NF.Diabetes Metab 1999;25:110-27Slide 15二甲双胍口服的药代动力学二甲双胍口服的药代动力学吸收吸收Tmax2.5 ht1.54.9 h绝对生物利用度绝对生物利用度5060%峰值血浆浓度峰值血浆浓度通常通常 1mg/mL(6mM)分布分布蛋白结合蛋白结合不结合不结合分布容积分布容积63276 L代谢代谢无显著代谢无显著代谢排泄排泄尿中原形排泄尿中原形排泄B
11、ased on prescribing information for metformin(Glucophage)Slide 16二甲双胍的组织分布二甲双胍的组织分布Wilcock C,Bailey CJ.Xenobiotica 1994;24:49-57.白色脂肪白色脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏空肠空肠回肠回肠10-310-410-510-6组织二甲双胍浓度组织二甲双胍浓度(nmol/kg)服后服后2 h 服后服后8 h 服后服后24 h 小鼠小鼠 二甲双胍二甲双胍 50 mg/kg 口服口服二甲双胍抗高血糖作用二甲双胍抗高血糖作用作用机制作用机制Slide 18二甲双胍针对2型糖尿病病理生理中的主
12、要内分泌缺陷高血糖高血糖肝脏肝脏肌肉肌肉二甲双胍减少二甲双胍减少肝糖产生增加葡萄糖摄取减少脂解作用增加脂肪脂肪二甲双胍增加二甲双胍增加二甲双胍减少二甲双胍减少Slide 19051520010203040全身葡萄糖全身葡萄糖利用率利用率葡萄糖有氧代谢葡萄糖有氧代谢葡萄糖无氧代谢葡萄糖无氧代谢mmol/kg/minmg/kg/minmg/kg/minGianarelli R et al.Diabetes Metab 2003;29:6S28-35*p0.05 vs.placebo治疗前治疗前安慰剂或二甲双胍治疗安慰剂或二甲双胍治疗1月后月后PlacMetPlacMet0515202510*Pla
13、cMet二甲双胍对胰岛素敏感性的影响二甲双胍对胰岛素敏感性的影响Slide 20二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究HbA1Cp0.01肝糖输出肝糖输出p0.02胰岛素介导的胰岛素介导的葡萄糖摄取葡萄糖摄取p0.05葡萄糖无氧利用葡萄糖无氧利用p0.0502468100123012340.00.51.01.52.0安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍(mg/kg/min)(%)(mg/kg/min)(mg/kg/min)12 周治疗周治疗 Johnson AB et al.Metabolism 1993;42:1217-22Slide 21二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的
14、影响二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响Hundal RS et al.Diabetes 2000;49:2063-9mmol/m2/minp=0.0009p=0.0002Slide 22不同胰岛素水平时不同胰岛素水平时二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响胰岛素输注率胰岛素输注率(mU/kg):00.83.2血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L):二甲双胍二甲双胍:8.85.25.3安慰剂安慰剂:9.9*5.55.2胰岛素介导的胰岛素介导的葡萄糖利用葡萄糖利用(mg/m2/min)安慰剂二甲双胍*0100200300400Hother-Nielsen O et al.Acta En
15、docrinol(Copenh)1989;120:257-65*p0.01Slide 23二甲双胍对葡萄糖清除率的影响二甲双胍对葡萄糖清除率的影响空腹血糖空腹血糖胰岛素敏感性胰岛素敏感性安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍基线值基线值HbA1C葡萄糖葡萄糖平均清除率平均清除率p0.0001p=0.03p=0.003p=0.036024681012024681012140102030405060700.00.51.01.52.02.53.03.5mL/kg/min%mmol/L%Nagi DK et al.Diabetes Care 1993;16:621-9Slide 24二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的
16、实验证据二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的实验证据0.00.51.01.52.02.5空肠空肠小肠小肠回肠回肠大腿大腿隔肌隔肌脂肪脂肪大脑大脑肠粘膜肠粘膜肌肉肌肉其他组织其他组织葡萄糖利用率葡萄糖利用率(二甲双胍二甲双胍/对照对照)aa静脉葡萄糖耐量试验时，二甲双胍和对照小鼠不同组织器官2脱氧葡萄糖累积均值比值；p值：二甲双胍与对照对比。NS：无显著性p0.05p0.05p0.05p=NSBailey CJ et al.Br J Pharmacol 1994;112:671-5Slide 25二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白1（OCT1）进入细胞进入细胞OCT1+/+(1
17、00%)OCT1+/OCT1/OCT1+/+奎尼丁奎尼丁%OCT1+/+细胞细胞摄取的二甲双胍摄取的二甲双胍-4-3-2-101OCT1+/+OCT1/p=0.012培养肝细胞培养肝细胞摄取二甲双胍摄取二甲双胍二甲双胍对小鼠二甲双胍对小鼠血浆葡萄糖的影响血浆葡萄糖的影响D血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)生理盐水生理盐水二甲双胍二甲双胍 均值比较均值比较Shu Y et al.J Clin Invest 2007;117:1422-31020406080100Slide 26二甲双胍激活二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶活化蛋白激酶(AMPK)运动运动 缺氧缺氧/缺血缺血 AMP:ATP 比值比
18、值 AMP 结合到结合到 AMPK LKB1 介导介导172位苏氨酸残基磷酸化位苏氨酸残基磷酸化 能量消耗能量消耗 能量储存能量储存 AMPK活化活化Thr-172AMPK(失活失活)Thr-172AMPK(活化活化)AMPPLKB1Long YC et al.J Clin Invest 2006;116:1776-83Hardie DG et al.J Cell Sci 2004;117:5479-87Booth FW et al.Proc Nutr Soc 2004;63:199-203Slide 27二甲双胍活化二甲双胍活化2型糖尿病人骨骼肌型糖尿病人骨骼肌AMPK指标指标二甲双胍治疗后
19、改变二甲双胍治疗后改变AMPK a2 活性活性 80%*AMPK Thr-172 磷酸化磷酸化 80%*乙酰辅酶乙酰辅酶A羧化酶活性羧化酶活性a 28%*肌糖原含量肌糖原含量 37%*葡萄糖输注率葡萄糖输注率b 18%*全身葡萄糖利用全身葡萄糖利用b 21%*p0.05 vs.基线基线;a P从图表上估计的百分率改变从图表上估计的百分率改变;b 高胰岛素正糖钳夹期间的数据高胰岛素正糖钳夹期间的数据Musi N et al.Diabetes 2002;51:2074-81Slide 28二甲双胍与脂肪酸代谢二甲双胍与脂肪酸代谢治疗前治疗前治疗后治疗后血浆血浆 FFA(mmol/L)血浆血浆 FF
20、A转换率转换率(mmol/kg/min)*p1 月二甲双胍月二甲双胍(单药治疗或联合治疗单药治疗或联合治疗)二甲双胍二甲双胍 47,846 病人年病人年 其他抗糖尿病药物其他抗糖尿病药物 38,221 病人年病人年 无乳酸酸中毒发生无乳酸酸中毒发生 不同治疗组乳酸酸中毒发生率的估计上限相似不同治疗组乳酸酸中毒发生率的估计上限相似 二甲双胍：二甲双胍：6.3/100,000 病人年病人年 其他治疗：其他治疗：7.8/100,000 病人年病人年Salpeter S et al.Cochrane Database Syst Rev 2006:CD002967Slide 36二甲双胍主要禁忌症二甲双
21、胍主要禁忌症可能导致组织缺氧的急或慢型疾病可能导致组织缺氧的急或慢型疾病,如心功能衰竭或呼吸衰竭，如心功能衰竭或呼吸衰竭，新近心肌梗塞，休克新近心肌梗塞，休克肝功能不全肝功能不全,急性酒精中毒急性酒精中毒,酗酒酗酒肾功能衰竭或肾功能异常肾功能衰竭或肾功能异常血清肌酐血清肌酐 1.5mg/dl（男性）（男性）or 1.4mg/dl(女性）女性）可能影响肾功能的急性情况可能影响肾功能的急性情况(如脱水，如脱水，严重感染，休克，严重感染，休克，静脉注射碘造影剂静脉注射碘造影剂)哺乳，糖尿病酮症酸中毒，哺乳，糖尿病酮症酸中毒，糖尿病前驱昏迷，二甲双胍或其赋糖尿病前驱昏迷，二甲双胍或其赋形剂过敏形剂过敏
22、二甲双胍的未来潜在新适应症二甲双胍的未来潜在新适应症糖尿病预防糖尿病预防Slide 38美国糖尿病预防计划（美国糖尿病预防计划（DPP研究）研究）3234 例例 IGT二甲双胍二甲双胍+标准生活方式建议标准生活方式建议安慰剂安慰剂+标准生活方式建议标准生活方式建议强化强化生活方式生活方式建议建议双盲双盲随机随机开放开放Diabetes Prevention Program Research Group.N Engl J Med 2002;346:393-403Slide 39糖尿病危险糖尿病危险 vs标准生活方式标准生活方式(%)p60空腹血糖空腹血糖(mmol/L)5.36.16.17.0B
23、MI(kg/m2)22303035DPPDPP研究的亚组分析研究的亚组分析Diabetes Prevention Program Research Group.N Engl J Med 2002;346:393-403Slide 41印度糖尿病预防计划印度糖尿病预防计划IGT:葡萄糖耐量异常葡萄糖耐量异常(空腹血糖空腹血糖 7.0 mmol/L+2 h OGTT 血糖血糖 7.811.0 mmol/L)531 例印度例印度IGT人群人群R对照组对照组(n=136):无干预无干预生活方式干预生活方式干预(n=133):30 分钟分钟/天运动锻炼天运动锻炼+个体化饮食建议个体化饮食建议二甲双胍：二
24、甲双胍：1000 mg/天天二甲双胍二甲双胍+生活方式干预生活方式干预Ramachandran A et al.Diabetologia 2006;49:289-97Slide 42印度糖尿病预防计划结果印度糖尿病预防计划结果与对照组相比的与对照组相比的相对危险降低相对危险降低p0.0180.0290.022NNT 6.46.96.5NNT:预防预防1例糖尿病发生需要干预治疗例糖尿病发生需要干预治疗3年的例数年的例数Ramachandran A et al.Diabetologia 2006;49:289-97Slide 43第一步第一步:发现危险因子发现危险因子 选择性筛查选择性筛查 简单的
25、危险因子问卷简单的危险因子问卷调查，根据危险分值调查，根据危险分值采取进一步的评价措采取进一步的评价措施施第二步第二步:量化危险因子量化危险因子 测定血浆血糖测定血浆血糖(IGT,IFG)FPG 6.16.9 mmol/L 行行OGTT 测量其他危险因子测量其他危险因子(如腰围如腰围,TG,CVD,糖糖尿病家族史尿病家族史)第三步第三步:进行干预进行干预 危险因子危险因子 开始生活方式干预促进体开始生活方式干预促进体重减轻重减轻 FPG 6.16.9 mmol/L 在在生活方式干预基础上加用生活方式干预基础上加用二甲双胍二甲双胍a 尤其是尤其是 30 kg/m2(某些人群某些人群27 kg/m
26、2)5001700 mg/日可能是最日可能是最有效剂量有效剂量Alberti KG et al.Diabet Med 2007;24:451-63糖尿病前期的治疗糖尿病前期的治疗:IDF:IDF 指南的基本原则指南的基本原则a 也可考虑阿卡波糖也可考虑阿卡波糖(如能耐受如能耐受)或奥利司他或奥利司他Slide 44IFG 或或 IGTIFG 和和 IGT 同时具备以下同时具备以下1项项或以上或以上:年龄年龄 35 kg/m2 糖尿病家族史糖尿病家族史 高甘油三酯高甘油三酯 低低HDL-c 高血压高血压 HbA1C 6.0%临床表现临床表现生活方式干预生活方式干预 减轻体重减轻体重510%30
27、分钟分钟/日中度体育运动日中度体育运动生活方式干预生活方式干预(同上同上)和和/或或二甲双胍二甲双胍 850 mg b.i.d.干预措施干预措施糖尿病前期的治疗糖尿病前期的治疗:ADA指南指南Nathan DM et al.Diabetes Care 2007;30:753-9二甲双胍的未来潜在新适应症二甲双胍的未来潜在新适应症多囊卵巢综合症多囊卵巢综合症 (PCOS)Slide 46二甲双胍治疗二甲双胍治疗PCOS的理论依据的理论依据 胰岛素抵抗和高胰岛素血症是胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要内分的主要内分泌缺陷泌缺陷 改善胰岛素抵抗是二甲双胍主要作用机制改善胰岛素抵抗是二甲双胍主要
28、作用机制 二甲双胍节省胰岛素和减轻高胰岛素血症二甲双胍节省胰岛素和减轻高胰岛素血症 二甲双胍不增加体重二甲双胍不增加体重 二甲双胍不导致低血糖二甲双胍不导致低血糖Slide 47二甲双胍对二甲双胍对PCOS患者胰岛素敏感性的影响患者胰岛素敏感性的影响基线基线治疗治疗6 月后月后空腹胰岛素空腹胰岛素(mU/mL)胰岛素敏感性胰岛素敏感性(M/I ratio,mmol/kg.min/mU/mL)p=0.057ap=0.024aa 组间差异组间差异(ANOVA)Moghetti P et al.J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46Slide 48二甲双胍对二甲
29、双胍对PCOS患者排卵和妊娠率的影响患者排卵和妊娠率的影响二甲双胍二甲双胍vs.安慰剂安慰剂二甲双胍比值比二甲双胍比值比(95%CI)p排卵率排卵率3.9(2.3 to 6.7)0.00001妊娠率妊娠率2.8(0.9 to 9.0)0.09二甲双胍二甲双胍+克罗米芬克罗米芬 vs.克罗米芬单药克罗米芬单药排卵率排卵率4.4(2.4 to 8.2)0.00001妊娠率妊娠率4.4(2.0 to 9.9)0.0003Lord JM et al.The Cochrane Library,Issue 3,2003Lord JM et al.BMJ 2003;327:951-313个研究的荟萃分析结果
30、，n543Slide 49治疗指南支持克罗米芬抵抗的治疗指南支持克罗米芬抵抗的PCOS患者使用二甲双胍患者使用二甲双胍“克罗米芬治疗无效，克罗米芬治疗无效，BMI超过超过25的无排卵的无排卵PCOS妇女妇女应该采取二甲双胍联合克罗米芬治疗，因为可以提高排应该采取二甲双胍联合克罗米芬治疗，因为可以提高排卵和妊娠率卵和妊娠率.”NICE Guideline CG11 Fertility 2004“二甲双胍应该考虑作为大部分二甲双胍应该考虑作为大部分PCOS妇女的初始治疗，妇女的初始治疗，尤其是那些超重或肥胖患者。二甲双胍改善尤其是那些超重或肥胖患者。二甲双胍改善PCOS患者患者的多种代谢异常，并可
31、改善月经周期和妊娠的多种代谢异常，并可改善月经周期和妊娠 能力能力.”AACE Position statement 2004二甲双胍的未来潜在新适应症二甲双胍的未来潜在新适应症胰岛素抵抗状态胰岛素抵抗状态Slide 51非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)与与心脏代谢疾病危险升高相关心脏代谢疾病危险升高相关No NAFLD(n=400)With NAFLD(n=400)pWHO 代谢综合症代谢综合症(%)72.887.30.001NCEP/ATPIII 代谢综合症代谢综合症(%)70.084.30.001冠状动脉心脏病冠状动脉心脏病(%)15.522.00.001脑血管疾病脑血管疾
32、病(%)10.717.20.001外周动脉疾病外周动脉疾病(%)7.012.80.001Targher G et al.Diabet Med 2006;23:403-9Slide 52非酒精性脂肪肝病中二甲双胍对肝功能的影响非酒精性脂肪肝病中二甲双胍对肝功能的影响正常范围正常范围(1806111处方数量处方数量1231311.2调整吸烟调整吸烟,BMI,血压和物质剥夺血压和物质剥夺 Evans JM et al.BMJ 2005;330:1304-5Slide 56加拿大对二甲双胍抗肿瘤疗效加拿大对二甲双胍抗肿瘤疗效的大规模回顾性分析的大规模回顾性分析调整的危害比调整的危害比1.3(95%CI
33、 1.1 to 1.6)p=0.012每每1000 病人年病人年的肿瘤死亡率的肿瘤死亡率024681012二甲双胍二甲双胍(n=6969)磺脲类磺脲类(n=3340)调整胰岛素使用调整胰岛素使用,年龄年龄,性别和合并症性别和合并症.Bowker SL et al.Diabetes Care 2006;29:254-8Slide 57UKPDS中的肿瘤死亡率中的肿瘤死亡率二甲双胍二甲双胍饮食治疗饮食治疗0246810肿瘤肿瘤心梗心梗猝死猝死中风中风外周血外周血管疾病管疾病肾脏肾脏疾病疾病高高-低低-其他其他疾病疾病未知未知死亡死亡/1000 病人年病人年-血糖血糖UKPDS 34.Lancet
34、1998;352:854-65未来预测未来预测Slide 59二甲双胍未来的潜在应用二甲双胍未来的潜在应用疾病疾病循证基础循证基础适应证适应证潜在应用潜在应用2型糖尿病型糖尿病50 年的治疗应用年的治疗应用是是新的剂型和合剂新的剂型和合剂 糖尿病预防糖尿病预防随机试验随机试验某些地区某些地区将来可能用于高危险人群将来可能用于高危险人群PCOS随机试验，荟萃随机试验，荟萃 分分析析 指南支持指南支持如各治疗指南如各治疗指南NAFLD/NASH随机试验随机试验否否可能提供额外效益可能提供额外效益HIV-LD随机试验随机试验否否可能提供额外效益可能提供额外效益肿瘤肿瘤观察性研究观察性研究 否否可能提供额外效益可能提供额外效益NAFLD：非酒精性脂肪性肝病；：非酒精性脂肪性肝病；NASH：非酒精性脂肪性肝炎：非酒精性脂肪性肝炎PCOS:多囊卵巢综合症；多囊卵巢综合症；HIV-LD:HIV脂质营养不良脂质营养不良谢谢！
