1、肿瘤发生的分子机制肿瘤发生的分子机制内科教研室 主讲教师：李亚荣教授u 多病因多病因 u 多基因多基因u 多通路多通路u 多阶段多阶段肿瘤发生肿瘤发生 四多！四多！u 多病因：多病因：外在因素：外在因素：内在因素：内在因素：遗传因素：遗传因素：免疫因素：免疫因素：l外在因素化学因素化学因素物理因素物理因素生物因素等生物因素等 激素水平，代谢功能异常激素水平，代谢功能异常-乳腺癌乳腺癌雌激素雌激素 前列腺癌前列腺癌雄激素雄激素 饮食结构不合理、营养失调饮食结构不合理、营养失调-结肠癌、直肠癌、胆囊癌。结肠癌、直肠癌、胆囊癌。l 内在因素：内在因素：l遗传因素：遗传因素：单基因遗传单基因遗传-1
2、1）常染色体显性遗传）常染色体显性遗传-如视网膜母细胞瘤、如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤肾母细胞瘤等。等。2 2）常染色体隐性遗传）常染色体隐性遗传-如如 BloomBloom综合征综合征 ；多基因遗传多基因遗传-3 3）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管）目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。癌、肝癌、鼻咽癌等属于多基因遗传。l免疫因素：免疫因素：肿瘤抗原：肿瘤抗原：肿瘤免疫效应：肿瘤免疫效应：免疫监视：免疫监视：u 多基因多基因-肿瘤发生的相关基因肿瘤发生的相关基因癌基因癌基因(Oncogene)(Oncogene)：又称转化基因。：
3、又称转化基因。是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在是一类存在于病毒或细胞基因组中、通过其表达产物在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞的核苷酸序列。存在于病毒内的存在于病毒内的病毒癌基因病毒癌基因 存在于细胞内的存在于细胞内的细胞癌基因细胞癌基因 非活化状态的细胞癌基因非活化状态的细胞癌基因-原癌基因原癌基因 l生长因子：生长因子：血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长血小板衍化生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子等；因子等；l生长因子受体：生长因子受体：l非受体蛋白激酶：非受体蛋白激酶：lRASRAS基因产物：基因产
4、物：包括包括H-RASK-RASN-RASH-RASK-RASN-RAS基因编码产物具有基因编码产物具有GTPGTP酶活性，酶活性，参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。参与生物信息的跨膜传递，启动细胞分裂。l核蛋白：核蛋白：对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。对生长因子传导的信息及细胞生长和增殖进行调控。原癌基因原癌基因(Proto-Oncogene)(Proto-Oncogene)分类：分类：激活方式有：激活方式有：l点突变：点突变：基因结构发生改变，产生具有异常功能基因结构发生改变，产生具有异常功能的癌蛋白；的癌蛋白；l染色体易位：染色体易位：慢粒（慢粒（t9.22t9.22）
5、；）；M3(t15.17)M3(t15.17)等；等；l基因扩增基因扩增：基因结构未变，：基因结构未变，DNADNA的过度复制，调的过度复制，调节水平改变；节水平改变；如：乳腺癌的如：乳腺癌的HER-2HER-2基因扩增基因扩增 l 启动子插入诱变启动子插入诱变 ：原癌基因的激活原癌基因的激活 抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene）抑癌基因抑癌基因:v 正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因正常细胞内存在的编码，具有抑制细胞生长的基因序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。序列。这类基因的缺失或失活，细胞增殖失控。v
6、常见的抑癌基因有：常见的抑癌基因有：RB1-RB1-功能是调节细胞周期功能是调节细胞周期,由由G1G1期进入期进入S S期。期。失活失活使受累细胞处于使受累细胞处于G1G1期，与视网膜母细胞瘤、期，与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌有关乳腺癌、膀胱癌有关。TP53 TP53-TP53TP53基因失活基因失活DNADNA修复功能受损、细胞不能进入凋亡修复功能受损、细胞不能进入凋亡状态，细胞发生恶性变。状态，细胞发生恶性变。结肠腺瘤样息肉病基因结肠腺瘤样息肉病基因(APC):(APC):P16P16基因：基因：对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。对细胞周期起负调控作用，与恶性黑色素瘤有关。P
7、TENPTEN基因：基因：失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。失活与胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌等有关。脆性组氨酸三联体基因（脆性组氨酸三联体基因（FHITFHIT）:具有调控细胞周期和诱具有调控细胞周期和诱导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。导凋亡作用。其失活与肺癌、浸润性乳腺癌。主要抑癌基因和相关人类肿瘤主要抑癌基因和相关人类肿瘤亚细胞定位亚细胞定位 基因基因 功能功能 相关肿瘤相关肿瘤细胞表面细胞表面 TGF-TGF-生长抑制生长抑制 结肠癌结肠癌 E-cadherin E-cadherin 细胞粘附细胞粘附 胃癌、乳腺癌胃癌、乳腺癌粘膜下粘膜下 NF-1 NF-1 抑制抑制rasra
8、s信号传递信号传递 神经鞘瘤神经鞘瘤细胞核细胞核 RBRB1 1 调节细胞周期调节细胞周期 肾母、乳腺癌肾母、乳腺癌 P53 P53 调节细胞周期和凋亡调节细胞周期和凋亡 大多数肿瘤大多数肿瘤 WT-1 WT-1 核转录核转录 肾母细胞瘤肾母细胞瘤 P-16 P-16 抑制抑制CDK CDK 胰腺癌、食管癌胰腺癌、食管癌 原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖原癌基因、抑癌基因调控细胞增殖 其他与肿瘤发生的相关基因其他与肿瘤发生的相关基因n 错配修复基因错配修复基因(mismatch reapair MMR)(mismatch reapair MMR)：识别、切断、修复功能识别、切断、修复功能-保证保
9、证DNADNA复制的精确性、复制的精确性、遗传内部的完整性和稳定性。遗传内部的完整性和稳定性。DNADNA受打击发生序列变化，需要修复；受打击发生序列变化，需要修复；MMRMMR缺失，肿瘤发生。缺失，肿瘤发生。n 凋亡调控基因（凋亡调控基因（apoptosisapoptosis）:凋亡调控基因及其产物凋亡调控基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。正常情况下正常情况下Bcl-2Bcl-2、BaxBax在细胞内保持平衡。在细胞内保持平衡。增多增多v Bcl-2Bcl-2蛋白蛋白抑制凋亡抑制凋亡细胞长期存活细胞长期存活 v BaxBax蛋白蛋白促进凋亡促
10、进凋亡细胞进入凋亡细胞进入凋亡 增多增多n 代谢酶类基因：代谢酶类基因：与某些肿瘤的发生有一定关系。与某些肿瘤的发生有一定关系。细胞色素细胞色素P450P450酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；酶系统、谷胱甘肽硫转移酶等；u 多通路多通路-细胞信号转导通路细胞信号转导通路v 主要细胞信号转导通路包括：主要细胞信号转导通路包括：MAPK通路通路：PI3-K(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶)信号通路信号通路 TNF受体介导通路受体介导通路 TGF-B受体介导的受体介导的 整合素转导通路整合素转导通路 Wnt转导通路转导通路 JAK-STAT信号转导途径信号转导途径 MAPK通路通路：丝裂原活化蛋白激
11、酶丝裂原活化蛋白激酶:是一类细胞内广泛分是一类细胞内广泛分布的丝氨酸布的丝氨酸/苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等密切相关苏氨酸激酶，与细胞生长分化凋亡等密切相关。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式。该通路可由生长因子、激素、细胞因子应激等多种方式激活。激活。PI3-K(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶)信号通路：信号通路：参与细胞生长、增参与细胞生长、增殖、黏附、分化等多种重要功能。殖、黏附、分化等多种重要功能。TNF受体介导通路：受体介导通路：TGF-B受体介导的通路：受体介导的通路：TGF-b受体属于跨膜蛋白、对受体属于跨膜蛋白、对许多细胞的生长、分化具有调节作用。许多细胞
12、的生长、分化具有调节作用。整合素转导通路：整合素转导通路：也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细也是一种跨膜蛋白，介导细胞与细胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转胞外基质的黏附。与肿瘤的形成、生长、分化、凋亡和转移等过程关系密切。移等过程关系密切。Wnt转导通路：转导通路：JAK-STAT信号转导通路：信号转导通路：v 细胞信号转导通路异常与肿瘤细胞信号转导通路异常与肿瘤 配体：配体：“自我刺激自我刺激”，如：如：SIS原癌基因的编码产物与血原癌基因的编码产物与血小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。小板衍化生长因子链高度同源，细胞脱离外来信号调控。受体受体 ：细胞内信号通路
13、的改变细胞内信号通路的改变：l RAS:与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。与肿瘤细胞生长失控关系最密切的通路。l (RAS RAF MEK MAPK)l PI3K:（PI3-K AKT NF-kB和下游蛋白）和下游蛋白）l JAK-STAT:（JAK2-V617F）细胞内信号通路的改变细胞内信号通路的改变：l NF-kB：具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受具有明显抑制细胞凋亡的功能，若被激活，凋亡受阻，阻，乳癌、淋巴瘤乳癌、淋巴瘤l Wnt：-Catenin是是Wnt通路核心蛋白，其基因突变导致通路核心蛋白，其基因突变导致-Catenin无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因
14、无法磷酸化和乏素化降解，聚集并激活相关癌基因 （c-myc、CyclinD1）等，）等，（90%结肠癌）结肠癌）多阶段多阶段-各种因素遗传致癌因子各种因素遗传致癌因子 启动阶段启动阶段 激活原癌基因，抑癌基因失活激活原癌基因，抑癌基因失活 细胞发生转化（细胞发生转化（transformation）先呈多克隆性增生先呈多克隆性增生 经过漫长演进经过漫长演进 促进阶段促进阶段 其中一个克隆可相对无限扩增其中一个克隆可相对无限扩增 附加突变附加突变 异质性亚克隆增生异质性亚克隆增生 恶性转化（获得浸润和转移能力）恶性转化（获得浸润和转移能力）进展阶段进展阶段 恶性肿瘤生成恶性肿瘤生成 小小 结：结：
15、原癌基因的激活原癌基因的激活抑癌基因的失活抑癌基因的失活DNADNA修复调节基因等的变化修复调节基因等的变化信号转导通路改变信号转导通路改变 恶性肿瘤的发生恶性肿瘤的发生 肿瘤的生物学行为肿瘤的生物学行为 肿瘤细胞生长动力学、肿瘤细胞生长动力学、肿瘤血管生成、肿瘤血管生成、肿瘤的异质性、肿瘤的异质性、肿瘤的侵袭及转移肿瘤的侵袭及转移 肿瘤细胞生长动力学：肿瘤细胞生长动力学：倍增时间：倍增时间：肿瘤细胞数增加一倍所需时间。肿瘤细胞数增加一倍所需时间。肿瘤细胞生长分数：肿瘤细胞生长分数：处于增殖状态（处于增殖状态（S S期和期和G2G2期）的细胞比例。期）的细胞比例。肿瘤细胞的生成与丢失：肿瘤细胞
16、的生成与丢失：v 肿瘤细胞生长的调控机制：肿瘤细胞生长的调控机制：细胞周期：一次分裂完成开始到下一次分裂结束细胞周期：一次分裂完成开始到下一次分裂结束（G1-S-G2-M）。）。细胞周期调控：细胞周期调控：核心核心一组蛋白激酶；一组蛋白激酶；限制点限制点G1期；期；检测点检测点DNA损伤检测、时相次损伤检测、时相次 序检测。序检测。细胞周期与肿瘤：细胞周期与肿瘤：处于增殖周期的肿瘤对化、放处于增殖周期的肿瘤对化、放疗敏感；周期特异性药物与非特异性药物选择；疗敏感；周期特异性药物与非特异性药物选择；细胞周期细胞周期间期间期丝裂期（丝裂期（M期）期）DNA合成前期（合成前期（G1期）期）DNA合成
17、期（合成期（S期）期）DNA合成后期（合成后期（G2期）期）前期前期中期中期后期后期末期末期细胞周期细胞周期中的细胞中的细胞 G1期期 限制点限制点G2期期S期期M期期细胞周期分期v 肿瘤细胞生长与细胞凋亡肿瘤细胞生长与细胞凋亡 细胞凋亡：细胞正常细胞凋亡：细胞正常 死亡的一种方式，不同于坏死。死亡的一种方式，不同于坏死。细胞凋亡调控机制：细胞凋亡调控机制：凋亡抑制基因（凋亡抑制基因（BCL-2）、）、凋亡活化基因（凋亡活化基因（TP53BAX）细胞凋亡与肿瘤治疗：细胞凋亡与肿瘤治疗：筛选靶点药物筛选靶点药物促凋亡信号等促凋亡信号等 肿瘤血管生成肿瘤血管生成:肿瘤血管生成调控：血管生成因子、肿
18、瘤血管生成调控：血管生成因子、血管生成抑制因血管生成抑制因子、子、周细胞、周细胞、原癌基因、抑癌基因原癌基因、抑癌基因等。等。VEGFVEGF及受体家族、血管生成素（及受体家族、血管生成素（AngAng与与TIE-2TIE-2受体）、受体）、成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGFFGF）家族、基质金属蛋白）家族、基质金属蛋白酶；酶；血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金血管生成抑制素、内皮细胞抑制素、干扰素、组织金属蛋白酶抑制剂属蛋白酶抑制剂 周细胞：周细胞：毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起毛细血管中位于内皮细胞外侧的壁细胞，起到整合与协调临近内皮细胞的作用。到整合与协调
19、临近内皮细胞的作用。原癌基因原癌基因/抑癌基因抑癌基因:对肿瘤血管生成均有一定作用。对肿瘤血管生成均有一定作用。肿瘤血管生成与肿瘤治疗肿瘤血管生成与肿瘤治疗1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,et al.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,e
20、t al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 20
21、09;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.J Hepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res 200933肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常现有血管退化13抑制新生血管13,8现有肿瘤血管的通透性降低1113血管抑制剂应用血管抑制剂应用贝伐单抗贝伐单抗 肿瘤细胞异质性肿瘤细胞异质性;异质性：异质性：肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞表现出分子生物学或基因方面的
22、差异性改变。现出分子生物学或基因方面的差异性改变。生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！生长速度快、侵袭能力强、对药物敏感性差异及预后的不同！肿瘤干细胞（肿瘤干细胞（CSCCSC）：）：存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞存在于肿瘤组织中的一小部分具有肝细胞性质的细胞群体。性质的细胞群体。恶性肿瘤的侵袭与转移恶性肿瘤的侵袭与转移侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。侵袭与转移是恶性肿瘤危及生命的最主要生物学特征。v 转移转移是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是影响患是恶性肿瘤最重要的特征之一，也是影响患者预后的主要因素。者预后的主要因素。转移转移-侵袭侵袭侵袭侵袭肿瘤转移
23、的前奏；肿瘤转移的前奏；侵袭的继续和结果侵袭的继续和结果转移转移v 肿瘤侵袭的途径：肿瘤侵袭的途径：沿沿组织间隙组织间隙 沿沿淋巴管淋巴管 沿沿血管血管 沿沿浆膜面或粘膜面浆膜面或粘膜面v 恶性肿瘤转移的主要途径：恶性肿瘤转移的主要途径：淋巴转移淋巴转移 血运转移血运转移 种植转移种植转移 血运转移血运转移 瘤细胞侵入血管和淋巴管发瘤细胞侵入血管和淋巴管发 淋巴转移淋巴转移 生远处部位的转移。生远处部位的转移。如：肺癌如：肺癌-脑转移脑转移-肝脏转移肝脏转移-骨转移骨转移 乳腺癌乳腺癌-锁骨上淋巴结转移等。锁骨上淋巴结转移等。种植转移种植转移-瘤细胞从原发瘤体上脱落。瘤细胞从原发瘤体上脱落。瘤
24、细胞之间相互黏着的能力较正常细胞差，瘤细瘤细胞之间相互黏着的能力较正常细胞差，瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大，使得瘤细胞表面电荷密度增加，相互排斥力加大，使得瘤细胞容易从瘤体表面脱落，从而造成转移。胞容易从瘤体表面脱落，从而造成转移。如：胃癌如：胃癌-卵巢转移。卵巢转移。v 侵袭与转移侵袭与转移 机制机制：l 基因调控：基因调控：l 细胞之间连接：细胞之间连接：运动、趋化因子运动、趋化因子 多由肿瘤细胞分泌，刺激细胞运动（如分裂多由肿瘤细胞分泌，刺激细胞运动（如分裂素）。素）。粘附分子粘附分子 是一类参与细胞间或细胞与间质相互作用的表面结是一类参与细胞间或细胞与间质相互作用的表面结构，
25、利于肿瘤细胞的粘附。构，利于肿瘤细胞的粘附。整合素整合素 作为细胞表面受体在细胞信号转导过程中中扮演重要作为细胞表面受体在细胞信号转导过程中中扮演重要角色。是一类膜镶嵌蛋白。角色。是一类膜镶嵌蛋白。l 胞外基质降解酶胞外基质降解酶 为蛋白水解酶，可降解基质。为蛋白水解酶，可降解基质。常见有基质金属蛋白酶（常见有基质金属蛋白酶（MMPMMP）。）。l 血管形成因子血管形成因子 肿瘤细胞可以沿着新生血管所开肿瘤细胞可以沿着新生血管所开 启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的启的胶原裂隙侵蚀，因此血管形成是肿瘤侵袭的 一个条件。一个条件。l 肿瘤干细胞：肿瘤干细胞：可能是肿瘤转移的根本原因。可能
26、是肿瘤转移的根本原因。l 机体免疫状态：机体免疫状态：l 肿瘤微环境肿瘤微环境;转移瘤形成要素：转移瘤形成要素：n 循环中的瘤细胞循环中的瘤细胞 进入循环中的瘤细胞绝大多数被迅速清除，进入循环中的瘤细胞绝大多数被迅速清除，只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚只有不足百分之一的细胞最终存活，且形成聚集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部集体，其生存能力大大增加，并最终仅一小部分经过筛选且存活到达靶器官。分经过筛选且存活到达靶器官。n 瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁瘤细胞的滞留、粘附、穿出管壁 粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内粘附分子可以将肿瘤瘤栓粘附于损伤的血管内 皮，粘附后的细胞团
27、迅速生长，并分泌基质降皮，粘附后的细胞团迅速生长，并分泌基质降 解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。解酶，破坏毛细血管基膜，进入器官实质。（瘤细胞的滞留粘附具有器官特异性）（瘤细胞的滞留粘附具有器官特异性）n 瘤体形成瘤体形成 瘤细胞穿出血管壁后，与血管外的基质发生再瘤细胞穿出血管壁后，与血管外的基质发生再次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病次粘附，在靶器官毛细血管周围形成微小病 灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶灶。部分病灶被宿主免疫系统清除；部分病灶 可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大可及时获得血供，并使肿瘤细胞增殖形成强大 的瘤体。的瘤体。转移瘤的形成转移瘤的形成 侵袭侵
28、袭瘤细胞进入循环系统瘤细胞进入循环系统在靶部位滞在靶部位滞留留粘附粘附穿出管壁穿出管壁再次粘附再次粘附获得血获得血供供肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖形成转移瘤。形成转移瘤。激活激活 表达表达原癌基因原癌基因 癌基因癌基因肿瘤蛋白（癌蛋白）肿瘤蛋白（癌蛋白）通过改变正常靶细胞的生长与代谢通过改变正常靶细胞的生长与代谢 促进细胞逐步恶性转化促进细胞逐步恶性转化 免疫监视免疫监视 消灭消灭“非己非己”细胞细胞 免疫监视缺失免疫监视缺失 肿瘤发生肿瘤发生 转转 移移分子生物学变化分子生物学变化抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫侵袭侵袭转移转移肿瘤的发病机制复杂且尚不完全明了；肿瘤的发病机制复杂且尚不完全明了；肿瘤的治愈性治疗尚不能完全突破！肿瘤的治愈性治疗尚不能完全突破！吉林大学白求恩第二医院
