1、高通量测序与精准医疗系统精准医疗的概念很具体Precision medicine (PM)is a medical model that proposes the customization of healthcarewith medical decisions,practices,and/or products being tailored to the individual patient.In this model,diagnostic testing is often employed for selecting appropriate and optimal therapies ba
2、sed on the context of a patients genetic content or other molecular or cellular analysis.Tools employed in PM can include molecular diagnostics,imaging,and analytics/software.“精准医疗”是一种基于病人“定制”的医疗模式，在这种模式下，医疗 的决策、实施等都是针对每一个病人个体特征而制定的，疾病的诊断和治 疗是在合理选择病人自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行的。Precision medicine is an eme
3、rging approach for disease prevention and treatment that takes into account peoples individual variations in genes,environment,and lifestyle.The Precision Medicine Initiative will generate the scientific evidence needed to move the concept of precision medicine into clinical practice.“精准医疗”是一个新兴的疾病治
4、疗和预防的方法，是建立在了解个体的 基因、环境以及生活方式的基础上的。精准医疗计划将会产生将精准医学 的概念推到临床所需要的科学证据。让我们再回顾一下精准医疗的历史！25年前1990年12月人类基因组计划启动15年以前2000年7月人类基因组计划宣告完成，2001年人类基因组数据发表Collins,F.S.,et al.(2003).A vision for the future of genomics research.Nature 422(6934):835-847.2011年2月 NHGRI公布了新的人类基因组展望iEF!rs t genome wlde.ss阳atlon study p
5、ubltsh回Rat genome国quenceChlmpanzee genome四quence阳明恻僻山m叫D咱genome seque时eFlrst dlrect.to咽nsumerWI1创e.genome t自tHo帽ybeegenome sequenceHuman genebc VanatlOf1 ISbreakthr饥Jgh of the yearWellcome TI阳，1ca四Conlr创Con四rtium pubh臼lI onnature空吕ESea urchm genome 辑quen帽富=国 -ENCODE pllot proect complete:PLOSFirst p
6、ersonal genome 辑quencedGenetlc Informalon Nondlscnminatlon Act(G1NA)passed m USFlrst personal gellOme自quenc回usmg new technol吨10Yoruba geno何瞻回quencePlatypus genome sequenceFirsl曲 时er genome 皿quence(AML)民 吃x.啊 Completion 01lhe Mammahan Gene CoIlecllon(MGC)mm眠Internatlonal data relea四wor陆hopBovlne geno
7、me s四uence.fFus t human methylome mapComprehenslVe genomlC.na加s of ghoblaslomaKor国n pnome响圃，回ililtfwzna阳relo Genomes ptiot proectcomplete!，1.棋 锦 要 .，I ex刚刚回叫;，.I .-_.:.I.:.1 .bt.，.Understand i ng the b i ol吨Y of genomes1990-2003Human Genome Proj田t2004-20102011-2020Beyond 2020技术 所见即所知（一）What we know
8、is determined by what we see19802015技术 所见即所知（二）测序技术的发展1949Illumina Sequencing涵盖高中低通量Decreasing Price Per GbIncreasing System Price&OutputHiSeq 2500HiSeq 3000 NextSeq1000Gb|4B|2x125MiSeq120Gb|400M|2x15015Gb|25M|2x300750Gb|2.5B|2x150HiSeq 40001500Gb|5B|2x150HiSeq X TenHiSeq X Five1800Gb|6B|2x1501800Gb
9、|6B|2x150Ion Torrent 系列汇总中通量，简单易用Easy to Use201020122000 systems placedHard to Use15 min set up time20142016Jonathan Rothberg目前国产“高通量”测序仪RevolocityBGI SEQ500华大测序系统BGISEQ-100DA ProtonBioelectronSeq 4000华因康瀚海基因中科紫鑫为什么是现在？今天的现实 千美元基因组千人民币外显子组已经实现 监管体系已初步形成-无创产前相关监管体系建立 直接面向消费者的检测已经逐渐被消费者接受 第三方临检机构已经可以提
10、供基因检测服务 保险系统开始介入 药物遗传学/药物基因组学有关的诉讼已经开始 医疗职业协会的专业化标准已经覆盖遗传/基因组领域 新的“精准医疗计划”启动 临床医学已经确定了遗传/基因组信息在临床中的重要作用 美国医学研究院（IOM）证明了有效性和合理性-2/26/2015 遗传学和基因组学对整个医疗界的影响Calzone,et al.(2013).Relevance of genomics to healthcare and nursing practice.Journal of Nursing Scholarship,45,1-2.基因 组学疾病的负 担和复发 监控预后和治 疗决策筛查和诊
11、断新生儿筛 查疾病敏感 性孕前和产 前诊断伴随人一生的遗传学和基因组学孕前和产前 筛查新生儿筛查风险预测筛查和诊断疾病分型Calzone,et al.(2013).Relevance of genomics to healthcare and nursing practice.Journal of Nursing Scholarship,45,1-2.个体化医疗生命末期管 理生命结束后 管理精准医疗的提出：Precision Medicine Initiative2016年，美国财政预算计划拨付共2.15亿美元用于资 助这方面的科学研究、创新发展。合适的时间给合适的人合适的治疗，且仅仅如此！T
12、he right treatment to the right patient at the right time美国精准医疗基因组协作组的成员MEMBERS医院（大学）、研究所、公司目前的进展1月20日奥巴马提 出精准医疗计划7月12日NCI-MATCH计划提出8月5日FDA提出“精准FDA”9月17日工作小组 向Francis S.Collins工作报告11月20日，确认7800万美元拨款 计划NCI-MATCHNCI-Molecular Analysis for Therapy Choice招募3000名病人，1000名合格的入组病人；20到25种药物；143个基因的4000个基因突变；
13、招募10组志愿者脑、乳腺、胃肠道、泌尿、头颈、血液、淋巴、黑素瘤、骨髓 瘤等用突变而非部位来区分 肿瘤和指导用药Tissue Fixation Path ReviewNucleic Acid ExtractionLibrary/Template Prep ngSequenciData AnalysiseMOI Report ReviewFinal reportTumor content 50%DNA yield 20 ngLibrary yield 10 pMTest fragments:A/D 80%AQ17,Read Length 90 bp Reads per sample:350,00
14、0Read Length:140-160 bpCoverage:“80%of amplicons coverage 450 Positive:detect all true positive variants Negative:detect no false positive aMOINTC:total reads 2%of lowest sample library readaMOI=actionable mutation of interestNCI-MATCH的工作流程 20ngDNA和15ngRNA，4小时完成测序检测 398种突变的panel进行验证，365种SNV检出364个，检出
15、率高达99.7%，33种indel检出25个，检出率75.8%三组FFPE样本进行性能验证，104个常规分子诊断信息，101例肺癌样本，106个前列腺癌样本，其中1/3的样本存储超过3年 所有含有EGFR，KRAS，BRAF的突变都100%灵敏度和特异性的被检出，而 RNA panel，100%检出T2：ERG fusion，6/7检出ALK，另检出额外2个 fusionNCI-MATCH PanelIon Oncomine Comprehensive Panel精准FDA“精准FDA”（PrecisionFDA）是一个基因组信息学社区和共享数据平台，一 个为研究人员准备的开源、基于云的工具，
16、它将为下一代测序诊断提供依据，并且为所有开发者提供统一的、可共享的在线基因组信息数据库。2014年英国已经提出的10万英国人基因组计划Genomics England,with the consent of participants and the support of the public,is creating a lasting legacy for patients,the NHS and the UK economy through the sequencing of 100,000 genomes:the 100,000 Genomes Project.英国首先宣布了测序10万人基
17、因组的计划，并由“国民 健康服务”（National Health Service）下属的“卫 生 部 门”（DepartmentofHealth）组 织 成 立 了“Genome England”公司，专门用于运行英国10万人基 因组项目，旨在通过建立透明的基于伦理和科学设计的 项目，用基因组学手段使病人获益http:/www.genomicsengland.co.uk/w.genomicsengland.co.uk/1万人的成果已于9月14日在Nature在线发表我国精准医疗的意义 黄种人的独特遗传背景我们的基因组存在不同于白种人特征，我们需要自己的大型基 因组学数据做基础，才能做好自己的
18、“精准医疗”SARS EGFR基因的分布频率与易瑞沙 CYP2C19基因（rs4244285）与波立 维 MTHFR基因多态性引起的亚洲人中 风风险增加与叶酸和B族维生素联用诊断筛查测序技术支撑的肿瘤精准医疗检测方案遗传性肿瘤检测肿瘤早期诊断肿瘤分子分型及 驱动基因鉴定药物敏感性和 毒副作用预测复发监控易感人群个体化治疗 方案制定预后相关预测PCR FISH高通量深度二代测序定量PCR 精准Sanger测序 高通量深度二代测序循环肿瘤细胞检测 循环肿瘤DNA检测 微滴式数字PCR 高通量深度二代测序持续护理测序技术在遗传性疾病中的全面解决方案高通量深度二代测序 Sanger测序 数字PCR遗传
19、性疾病筛查婚孕前遗传学指 导优生优育 指导致病基因 发现植入前遗传学检测产前诊断临床治疗高通量深度二代测序 精准Sanger测序母血循环DNA检测 细胞遗传学检测 高通量深度二代测序临床手段基因发现生育干预传染病与感染病精准医疗系统解决方案携带率筛查耐药菌频率病原和耐药机制 的确认个体化治疗 方案制定疾病人群的持续监控耐药监控易感人群确认溯源qPCR一代测序高通量深度二代测序定量PCR 精准Sanger测序 高通量深度二代测序高通量深度二代测序人群筛查持续护理诊断药物基因组学功效毒性（诱导药效动力学剂、抑制剂）靶点药代动力学疾病分型大约7%的FDA认证的药物受到可用的基因药理学的影响，大约18
20、%的美国门诊处方受到生殖系药物基因组学影响20多个基因，与超过80种药物相关建立生物医学医疗体系基因组/遗传/分子过程，通路，生物保存，统计分析与决策支持X射线成像，MRI，CT扫描，组织和器官可穿戴设备 家庭 诊所/门诊 个人健康数据 医院康复中心/养老院 收容所公共卫生 状态监测 应急准备和响应 全球监测生物信息 学影像学医学信息个体人群电子病历、远程医疗、保险数据，群体健康，以省市为 单位的存储库和监视工具生物医学研究和新的疾病分类的知识网络IOM Report 2011 Toward Precision Medicine:Building a Knowledge Network for
21、 Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease暴露组体征和症状基因组表观组微生物组其它类型的 病人数据病人个体结果整合Ginsburg,G.S.et al.(2011).Academic Medical Centers:Ripe for Rapid-Learning Personalized Health CareSci Transl Med 3:101cm27.精准医疗个体化医疗跨专业的团队、数据、支撑体系将会带来什么？精准医疗系统精准医疗系统适合临床使用的 遗传和基因组信 息采集系统适合临床使用的 遗传和基因组信 息采集系统实验技 术平
22、台 和相关 项目个人健 康记录个人健 康信息公众健康信息超百万 人的基 因组数 据生物信 息分析 流程和 标准一个自动化的，相互配合 的，和人类的互动习惯一 致的健康IT环境一个自动化的，相互配合 的，和人类的互动习惯一 致的健康IT环境电子病 历公众健康信息可 穿 戴 设 备 健 康数据可穿戴 设备健 康数据标准（数 据、技术、安全）以1T为 单位的 数据，加密，分析流 程相互配 合的健 康信息 交换方 式标准相互配（数合的健 据、技 康信息术、安交换方全）式以1T为 单位的 数据，加密，分析流 程健康信 息与医 疗和遗 传风险 等健康信 息与医 疗和遗 传风险 等实验技生物信超百万术平台息分析电子病个人健个人健人的基和相关 项目流程和 标准历康记录康信息因组数 据医院的现实北京*医院HIS系统中，可以下 单的DNA/RNA检测项目有30多个如果要同时检测EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1进行用药方案 确定需要下检测单数次专业实验技术人才匮乏知识系统欠缺支撑能力不足系统性不足与医院共建肿瘤精准医疗系统以肿瘤病程管理为主线多阶段销售模式精准医疗系统是一个系统，我们期待 携手共建！
