1、南昌大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系姜红英l提出临床问题（PICO模式）l找出最恰当的研究文章l评价研究文章的科学性l将临床研究结果应用于自己的病人判断系统综述结果正确性的指导原则：判断系统综述结果正确性的指导原则：1、是随机化试验的系统综述吗？2、该系统综述是否说明了：检索了所有相关文献 每一篇文献有真实性的评价3、每一项研究结果之间是否有内在联系？4、分析时是否包括了所有患者的数据（或者说是利用了所有资料）？l对治疗性研究如何评价 真实性重要性可用性随机对照试验随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)(Randomized Controlled T
2、rial,RCT)随机临床试验随机临床试验(Randomized Clinical Trial,RCT)(Randomized Clinical Trial,RCT)常用于常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验对某种药物或治疗方法的效果进行检验。其设计模式为。其设计模式为药药物从研发到上市，物从研发到上市，大型结局试验大型结局试验临床前研究 临床试验药化学药化学IND*I期期 II期期III期期NDA*IV期期寻找毒理学国家健康 病人比较注册大型新的化 疗效研究福利部门的志愿者中研究研究评价结局（发合物临床前评价 的疗效-小规模-大型 生率/死亡FDA,EMEA 研究率）试验20-50 例5
3、0-100 例500-5000 例 *研究性新药=*新药申请=应用于人类新药上市场的一种新 申办 化合物 知识水平知识水平2-4 年年2-6 月月3-6 年年1-3 年年l随机化随机化l对比对比l盲法盲法l简单随机化l随机区组法l分层随机化l最小分配法必要性必要性 (1)(1)不能预知的结局不能预知的结局 (2)(2)向均数回归向均数回归 (3)(3)霍桑效应霍桑效应 (4)(4)安慰剂效应安慰剂效应 (5)(5)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响对照的种类对照的种类 (1)(1)空白对照空白对照 (2)(2)标准对照标准对照(有效对照有效对照)(3)(3)自身对照自身对照 (4)(4)
4、交叉对照交叉对照 (5)(5)安慰剂对照安慰剂对照 l不能预知的结局（不能预知的结局（unpredicableunpredicable outcome outcome）：若疾病）：若疾病的临床病程非常容易预测，那么另设对照组就不太重的临床病程非常容易预测，那么另设对照组就不太重要。但是，大部分治疗决策所面对的临床结局都不那要。但是，大部分治疗决策所面对的临床结局都不那么容易预测。么容易预测。l向均数回归（向均数回归（regression to the meanregression to the mean）：临床上经）：临床上经常见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征，常见到的一种现象，即一
5、些极端的临床症状或体征，有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的有向均数回归的现象。例如血压水平处于特别高的5%5%的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能的人，即使不治疗，过一段时间再测量血压时，可能会降低一些。会降低一些。l霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect）：在实验研究）：在实验研究(干预研干预研究究)中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的中，被研究者由于知道了自己成为了特殊被关注的对象后，所出现的改变自己行为或状态的现象。对象后，所出现的改变自己行为或状态的现象。l安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectsp
6、lacebo effects）：某些疾病）：某些疾病的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理的患者，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗效应，因此，当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其效评价指标时，其“效应效应”中可能包括有安慰中可能包括有安慰剂效应在内。剂效应在内。安慰剂安慰剂(placebo)(placebo)是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均是一种无论在外观、颜色、味觉、嗅觉上均与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗与积极治疗的药品无从辨别的物品，但没有特定已知的治疗成分。常用的安慰剂有甜药片或注射生理盐水等。成分。常用的安慰
7、剂有甜药片或注射生理盐水等。举例举例 止痒药的临床试验止痒药的临床试验安慰剂效应对研究者与医师有不同的意义安慰剂效应对研究者与医师有不同的意义。许多临床干预都有特异和非特异的效果。许多临床干预都有特异和非特异的效果。对医师和病人而言，对医师和病人而言，排除了不经治疗而出现的效果之后的总的干预效果才是最重排除了不经治疗而出现的效果之后的总的干预效果才是最重要的。要的。然而，当只有很少一部分的效果归因于特异作用时，然而，当只有很少一部分的效果归因于特异作用时，如果能知道整体效果中哪些是特异的，哪些是不特异的，就如果能知道整体效果中哪些是特异的，哪些是不特异的，就可避免采用危险的、不适的或昂贵的干预
8、。可避免采用危险的、不适的或昂贵的干预。l潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响(X(X因子因子)：我们的知识：我们的知识总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效总是有局限性的，很可能还有一些影响干预效应的因素，但目前尚未被我们所认识。应的因素，但目前尚未被我们所认识。单盲单盲(Single blind)(Single blind)双盲双盲(double blind)(double blind)三盲三盲(triple blind)(triple blind)开放试验开放试验(open trial)(open trial)在临床试验中，盲法至少分为四个层次。在临床试验中，盲法至少分为四个层次。
9、lA A负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治负责分配病人到治疗组的人不知道病人接受什么治疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试疗，才不会依照自己的意愿而是按顺序将病人选入试验；验；lB B病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会病人本身也不应该知道自己接受什么治疗，才不会改变自己的依从性或对症状的报告；改变自己的依从性或对症状的报告；lC C在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什在研究中照顾病人的医师也不知道每个病人接受什么治疗，才不会对他们（可能是潜意识地）作不同的么治疗，才不会对他们（可能是潜意识地）作不同的处理；处理；lD D最后，研究者在评价结果时无法区别谁是
10、治疗组，最后，研究者在评价结果时无法区别谁是治疗组，这样才不会影响测量。这样才不会影响测量。l有许多重要的临床问题（如手术、放疗、饮食）几乎有许多重要的临床问题（如手术、放疗、饮食）几乎不可能对病人和进行处理的医师用盲法。不可能对病人和进行处理的医师用盲法。l有些治疗可以用盲法，但由于药物的生理效应（如使有些治疗可以用盲法，但由于药物的生理效应（如使用用受体阻断剂会使心率减慢、癌症的化疗会造成骨髓受体阻断剂会使心率减慢、癌症的化疗会造成骨髓抑制）是其经常出现的特征，导致解盲。抑制）是其经常出现的特征，导致解盲。l原则：原则：在可能的情况下，尽量使用盲法。在评估结果在可能的情况下，尽量使用盲法。
11、在评估结果是由主观判定时，盲法的采用尤其重要是由主观判定时，盲法的采用尤其重要。l排除排除(exclusions)(exclusions)：随机分组前研究对象被排除：随机分组前研究对象被排除 造成的问题：标准越严格，代表性越差。造成的问题：标准越严格，代表性越差。入选的病人类型会决定结论的外推程度。入选的病人类型会决定结论的外推程度。l退出退出(withdrawal)(withdrawal)：随机分组后研究对象离组随机分组后研究对象离组 (1)(1)不合格不合格(ineligibility)(ineligibility)：入选后剔除：入选后剔除(2)(2)不依从不依从(nonconplianc
12、e(nonconpliance)：自行退出：自行退出(3)(3)失访失访(loss to follow up)(loss to follow up)：搬迁、死亡：搬迁、死亡 造成的问题：偏倚造成的问题：偏倚不合格：保留在原组分析，ITT原则。不依从：不能剔除,应在原组采用ITT分析。应调查不依从的原因与程度并详细记录。不依从率的高低与不依从的原因是资料分析 的重要内容之一。失访：调查失访的原因，详细记录失访发生的时间。资料分析时须对失访者的特征进行分析。可采用生存分析的方法，充分利用资料。选择病例 随机分配 治疗A组 治疗B组 未能完成A或转向B组 完成治疗A 完成治疗B 未能完成B或转向A组
13、 比较 +和+ITT比较 和 依从者分析比较 +中转组者 和+中转组者 接受治疗分析l意向治疗分析（意向治疗分析（Intention to treat analysis，ITT)又叫项目效应分析，指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析，即比较+组和+组。l效力分析：即依从者分析，比较组和组，而忽略组和组。l接受治疗分析：比较（中转组者）+组和+（中转组者）组。在评价项目的真实性时，在评价项目的真实性时，ITT是最有效的方法是最有效的方法 在一项冠状动脉旁路手术的两年随访研究中，将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。表
14、1显示的是两年临床转归数据表1 RCT转归 分配至内科治疗 分配至手术治疗 接受手术治疗 接受内科治疗 接受手术治疗 接受内科治疗 随访2年人数 48 296 354 20 死亡人数 2 27 15 6 合计 50 323 369 26 分 析 方 法 分 配 组 2 P 内 科 治 疗 手 术 治 疗 意 向 治 疗 分 析 29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.9 0.17 依 从 者 分 析 27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.6 0.018 治 疗 分 析 33/349(9.5%)17/419(4.1%)9.1 0.003 lITT分析反映了两种治疗实际临
15、床应用后的效果；但在评价治疗方法的真正疗效方面，如果试验方法确实有效，应用ITT分析会低估该试验的治疗效果。l依从者分析未完全遵循最初的随机分组。手术转为内科治疗的26人中死亡6人，死亡率为23，而内科转向手术治疗者死亡率仅为4。这种不依从在两组间是不均衡的。因此在用依从者分析时，会高估手术治疗的效果。l用治疗者分析时也高估了手术治疗的效果。1.治疗效果考核治疗效果考核（临床常用观察指标是症状的改善、实验室结果等中间指标，循证医学常用终点指标，这些指标更客观可靠。）有效率=治疗有效例数/治疗总例数 100%治愈率=治愈人数/治疗人数 100 病死率=因某病死亡人数/患某病人数100 N年生存率
16、=n年存活病例数/随访满n年的病例数 100l率：有效率，率：有效率，治愈率，病死率，治愈率，病死率，N年生存率年生存率l效应指标：效应指标：相对效应评价：相对效应评价：相对危险度相对危险度(relative risk,RR)比值比（比值比（odds ratio,OR）相对危险度减少值相对危险度减少值(relative risk reduction，RRR)又叫保护率又叫保护率 绝对效应评价：绝对效应评价：绝对危险度减少值绝对危险度减少值(absolute risk reduction，ARR)l1988年年Laupacis等人提出了等人提出了NNT的概念，将其用于疗的概念，将其用于疗效评价。
17、效评价。lNNT被定义为绝对危险度减少值的倒数，其含义是，被定义为绝对危险度减少值的倒数，其含义是，为预防为预防1例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用例不良事件发生，临床医师在一段时间内应用某一疗法需治疗的病人数。某一疗法需治疗的病人数。NNH是是NNT为负数的情况，即与对照相比，为负数的情况，即与对照相比，用某方法治疗多少例可能会多产生用某方法治疗多少例可能会多产生1例被不良例被不良反应危害的病人。反应危害的病人。可以用来表示治疗导致的不良反应的大小。其可以用来表示治疗导致的不良反应的大小。其计算方法同计算方法同NNT。NNH值越小，说明治疗的副作用越大。值越小，说明治疗的副作用越大。设
18、治疗组事件发生率（设治疗组事件发生率（experimental event rate）为）为EER，对照组事件发生率（对照组事件发生率（control event rate）为）为CER 相对危险度相对危险度 RREER/CER 公式公式1 效果指数效果指数(index of effectiveness,IE)IE=CER/EER 公式公式2相对危险度减少值，相对危险度减少值，RRR=(CEREER)/CER 公式公式3绝对危险度减少值绝对危险度减少值 ARRCEREER 公式公式4NNT等于绝对危险度减少值的倒数，即等于绝对危险度减少值的倒数，即 NNT1/ARR 公式公式5计算RR、RRR
19、（即RBI）、ARR（即ABI）、NNT？答案：l等于ARR的95可信区间的倒数。例如，某药物的ARR及95可信区间为10（515），则NNT10，95可信区间为6.720。l但当治疗无效时，如ARR仍为10，而95可信区间较宽且包含0，为525，依此计算出来的NNT10（204）。l1998年Altman提出了解决上述矛盾的办法。当NNT为负数时，意指治疗措施产生有害效应，因此可以将NNT分解为NNT（H）：可用来表示副作用的大小NNT（B）上述可信区间可以描述为（NNTB4 NNTH20）。1996年shulzer和manicini提出完全成功1例的NNT（有效且无副作用）（NNT for
20、 unqualified success,NNTUS）完全失败1例的NNT（不仅无效且发生副作用）(NNH for unmitigated failure,NNHUF)综合评价治疗效果和治疗导致的不良反应，这使得NNT对治疗的评价更全面 l是点值估计l不同疾病间比较NNT是不恰当的。lNNT与治疗、基线危险度有关，文献中的NNT必须根据自己病人的基线危险度加以调整。lNNT是特定时间的研究结果，只有当治疗结果相同、在同一时间内，才能比较lRRR的可信区间下限大于0，说明治疗组明显优于对照组；上限小于0，说明治疗组的措施是有害的l样本越大，可信区间越窄，结果越精确（复习结束）（一）随机分组1、随
21、机化：3层含义2、隐匿随机分组（concealed random allocation)3、随机化方法 简单随机化 随机区组法（可避免两组间人数的差异过大）分层随机化（减少重要因素在两组分布不均匀）4、注意问题：基线可比性 随机化方法的详细报道 盲法 安慰剂及双盲双模拟技术l干扰（co-intervention)：治疗组额外接受了有利的治疗，夸大了此治疗措施的疗效。l沾染（contamination)：对照组额外接受了有利的治疗，夸大了对照组疗法的疗效。l失访的原因：不良反应、好转、搬迁、拒绝创伤性检查l解决方法：阳性结果时，将治疗组失访算作无效，对照组阳性结果算作有效，重新计算疗效指标 或者
22、20%不发表l随访的时间长度足够l失访越少，PP与ITT分析结果越接近。l亚组分析是否恰当？重要但不可靠，不能过分强调l症状改善指标、实验室中间指标l终点指标：重要事件临床发生率、病死率、致死率、生存质量等，如不孕中的终点指标l以病人为中心（当今世界潮流）、解决病人的问题l采用与病人密切相关的指标 lCONSORT包括4阶段23个项目（参考附件）RAM模式：lR（randomization)-分组是否随机、是否随机分配隐匿、有无代表性、干预外其它治疗是否相等lA（ascertainment)-确定已追踪病人的依从性，是否ITT分析、是否包括全部病人lM（measurement)-是否盲法、测量
23、方法是否标准化、指标是否客观（一）、疗效有多大？l真实的证据中首选RR、RRR、ARR高和NNT小的证据l须要考虑经济因素l注意不良反应大小l点值估计有误差，可计算95%CIl不同疾病间比较NNT是不妥的，NNT是频数，不是效应指标lNNT不仅依赖于治疗本身，还与病人基线危险度有关，必须根据每个病人的基线危险度加以调整。lNNT是特定时间的研究结果，只有当治疗结果相同，并在同一段时间内进行的检测，这样比较NNT才是有效的。lABI的95%CIlNNT的95%CIl（一）与病人病况一致？入选标准与病人相同吗、慎重采用亚组分析的结果（尤其当亚组较多个时）l（二）可行性？（技术上、经济上、病人接受程
24、度上）l（三）权衡利弊l必须考虑所有重要的临床结果。如：氟卡尼、英卡尼、莫雷丙嗪可减少心梗后室性心律失常，但病死率高于安慰剂组，不宜采用。l同一种病、同一种结果的不同干预措施，可比较NNT l但在具体病人时要考虑费用、安全性、使用方便性、不用的可能严重后果。如：乙肝疫苗NNT为几百，但接种方便、不良反应小、便宜、不接种后果严重，故值得。但对肝硬化病人进行硬化剂注射根除食管曲张的静脉以预防第一次出血不宜，注射次数多、贵、不良反应大。除非NNT2，否则医生和病人都难接受。l病人价值取向(问卷法标尺法)l三个正确：使用证据时应该在正确的时间、正确的地点、正确的方法。如：心梗病人溶栓法的使用必须在心梗的短时间内找到医生、且医生能诊断出是心梗、并给予及时处理。l研究与实际情况的差异：三级甲等医院、实际情况不同服药时间、并发症、合并用药、不同人种、不同医疗保健制度、不同依从性等l病人本身临床情况全凭医生的经验判断l病人的愿望l病人的依从性THANK YOU！
